• -Traitement palliatif du cancer colorectal avancé lorsque le traitement par 5-FU/leucovorine n’est pas indiqué. Les études cliniques ne fournissent pas d’expériences avec les patients présentant un indice de performance OMS de grades 3 et 4.
• +Traitement palliatif du cancer colorectal avancé lorsque le traitement par 5-FU/leucovorine n'est pas indiqué. Les études cliniques ne fournissent pas d'expériences avec les patients présentant un indice de performance OMS de grades 3 et 4.
• -En l’absence d’effets indésirables sévères, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.
• -On déconseille d’augmenter la dose au-delà de 3 mg/m², étant donné que des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité pouvant menacer le pronostic vital ou conduire à une issue fatale.
• -Préalablement à l’instauration du traitement et avant chaque cycle ultérieur, on doit faire une numération-formule sanguine, y compris formule leucocytaire et numération plaquettaire, et déterminer les transaminases hépatiques, la bilirubine sérique et la créatinine sérique.
• -Les valeurs suivantes devraient être acquises: leucocytes >4’000/mm³, granulocytes neutrophiles >2’000/mm³ et plaquettes >100’000/mm³.
• +En l'absence d'effets indésirables sévères, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.
• +On déconseille d'augmenter la dose au-delà de 3 mg/m², étant donné que des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité pouvant menacer le pronostic vital ou conduire à une issue fatale.
• +Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cycle ultérieur, on doit faire une numération-formule sanguine, y compris formule leucocytaire et numération plaquettaire, et déterminer les transaminases hépatiques, la bilirubine sérique et la créatinine sérique.
• +Les valeurs suivantes devraient être acquises: leucocytes >4'000/mm³, granulocytes neutrophiles >2'000/mm³ et plaquettes >100'000/mm³.
• -La posologie du traitement suivant s’oriente à la gravité de la toxicité gastro-intestinale (diarrhée sévère, mucite) et de la toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie). Le traitement suivant ne sera instauré que lorsque les effets toxiques ont complètement disparu. Les patients présentant des signes de toxicité gastro-intestinale seront soumis à un contrôle au moins hebdomadaire de la formule sanguine.
• +La posologie du traitement suivant s'oriente à la gravité de la toxicité gastro-intestinale (diarrhée sévère, mucite) et de la toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie). Le traitement suivant ne sera instauré que lorsque les effets toxiques ont complètement disparu. Les patients présentant des signes de toxicité gastro-intestinale seront soumis à un contrôle au moins hebdomadaire de la formule sanguine.
• -·Réduction de la dose de 25% : chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 3 de l’OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 2 de l’OMS (diarrhée ou mucite)
• -·Réduction de la dose de 50% : chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 4 de l’OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 3 de l’OMS (diarrhée ou mucite).
• +•Réduction de la dose de 25%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 3 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 2 de l'OMS (diarrhée ou mucite)
• +•Réduction de la dose de 50%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 4 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 3 de l'OMS (diarrhée ou mucite).
• -Lors de toute survenue de toxicité gastro-intestinale de grade 4 de l’OMS (diarrhée ou mucite) ou de toxicité gastro-intestinale de grade 3 de l’OMS en relation avec une toxicité hématologique de grade 4 de l’OMS, le traitement par Tomudex doit être arrêté. Chez ces patients, des mesures de soutien appropriées (y compris l’hydratation par voie intraveineuse et le support de la moelle osseuse) seront prises immédiatement. En raison des données précliniques, on pourra également envisager l’administration de leucovorine (acide folinique) (voir «Surdosage»). Le traitement par Tomudex ne sera pas repris chez ces patients.
• +Lors de toute survenue de toxicité gastro-intestinale de grade 4 de l'OMS (diarrhée ou mucite) ou de toxicité gastro-intestinale de grade 3 de l'OMS en relation avec une toxicité hématologique de grade 4 de l'OMS, le traitement par Tomudex doit être arrêté. Chez ces patients, des mesures de soutien appropriées (y compris l'hydratation par voie intraveineuse et le support de la moelle osseuse) seront prises immédiatement. En raison des données précliniques, on pourra également envisager l'administration de leucovorine (acide folinique) (voir «Surdosage»). Le traitement par Tomudex ne sera pas repris chez ces patients.
• -Chez les patients âgés, un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire. Comme pour tout cytostatique, on usera toutefois de prudence en administrant Tomudex à des patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients âgés, un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire. Comme pour tout cytostatique, on usera toutefois de prudence en administrant Tomudex à des patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En l’absence de données relatives à la sécurité et à l’efficacité de Tomudex chez les enfants et les adolescents, son utilisation est déconseillée dans cette classe d’âge (voir «Contre-indications»).
• +En l'absence de données relatives à la sécurité et à l'efficacité de Tomudex chez les enfants et les adolescents, son utilisation est déconseillée dans cette classe d'âge (voir «Contre-indications»).
• -Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine anormal, il faut mesurer ou calculer la clairance de la créatinine avant le début du traitement et avant chaque cycle. Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine normal chez lesquels il n’existe pas de corrélation entre la clairance de la créatinine et la créatininémie (par exemple à cause de l’âge ou une perte de poids du patient), la clairance de la créatinine doit être également mesurée ou calculée.
• -En cas de clairance de la créatinine £65 ml/min, on appliquera le schéma posologique suivant:
• +Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine anormal, il faut mesurer ou calculer la clairance de la créatinine avant le début du traitement et avant chaque cycle. Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine normal chez lesquels il n'existe pas de corrélation entre la clairance de la créatinine et la créatininémie (par exemple à cause de l'âge ou une perte de poids du patient), la clairance de la créatinine doit être également mesurée ou calculée.
• +En cas de clairance de la créatinine ≤65 ml/min, on appliquera le schéma posologique suivant:
• -Tomudex est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
• +Tomudex est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent aucun ajustement de la posologie. Étant donné qu’une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique») et que le pronostic est la plupart du temps mauvais chez ces patients, le traitement sera effectué avec une prudence particulière (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On s’abstiendra d’utiliser Tomudex chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, d’ictère ou d’affection hépatique décompensée (voir «Contre-indications»), vu l’absence de données disponibles relatives à l’utilisation de Tomudex chez ces patients.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent aucun ajustement de la posologie. Étant donné qu'une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique») et que le pronostic est la plupart du temps mauvais chez ces patients, le traitement sera effectué avec une prudence particulière (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On s'abstiendra d'utiliser Tomudex chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'ictère ou d'affection hépatique décompensée (voir «Contre-indications»), vu l'absence de données disponibles relatives à l'utilisation de Tomudex chez ces patients.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• -·Chez les patients présentant un indice de performance fortement réduit.
• -·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min).
• -·Insuffisance hépatique sévère, ictère ou affection hépatique décompensée.
• -·Chez les enfants et les adolescents.
• -·Grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -·Administration concomitante de leucovorine (acide folinique), d’acide folique ou de préparations vitaminiques qui contiennent ces principes actifs (voir «Interactions»).
• +•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +•Chez les patients présentant un indice de performance fortement réduit.
• +•Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min).
• +•Insuffisance hépatique sévère, ictère ou affection hépatique décompensée.
• +•Chez les enfants et les adolescents.
• +•Grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +•Administration concomitante de leucovorine (acide folinique), d'acide folique ou de préparations vitaminiques qui contiennent ces principes actifs (voir «Interactions»).
• -Tomudex sera administré uniquement sous la surveillance d’un oncologue expérimenté qui saura identifier et traiter sans délai tout problème toxique ou effet indésirable (en particulier la diarrhée) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Tomudex sera administré uniquement sous la surveillance d'un oncologue expérimenté qui saura identifier et traiter sans délai tout problème toxique ou effet indésirable (en particulier la diarrhée) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients âgés réagissent de manière plus sensible aux effets toxiques de Tomudex. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge et que la clairance plasmatique du raltitrexed est réduite en cas de troubles de la fonction rénale, on peut observer une accumulation de raltitrexed chez les patients âgés. Une surveillance très étroite s’impose afin de rechercher des effets indésirables, en particulier de toxicité gastro-intestinale (diarrhée et mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infections) et, le cas échéant, la dose sera réduite et/ou postposée.
• -Étant donné qu’une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique»), il convient de traiter les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction hépatique avec une prudence particulière et de procéder à des contrôles réguliers des transaminases. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, d’ictère et d’une affection hépatique décompensée, le traitement par Tomudex est déconseillé (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
• -Les nausées et les vomissements sont normalement légers (grades 1 et 2 de l’OMS), ils surviennent la plupart du temps au cours de la première semaine après l’administration de Tomudex et sont contrôlables part l’administration d’antiémétiques.
• -La diarrhée est normalement légère à modérée (grades 1 et 2 de l’OMS) et peut survenir à tout moment après l’administration de Tomudex. Une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l’OMS) a cependant également été observée. Celle-ci peut être accompagnée de suppression hématologique, en particulier de leucopénie (surtout neutropénie). En fonction du grade de la toxicité, un arrêt du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La diarrhée et les vomissements peuvent être sévères et entraîner une déshydratation, une hypovolémie et des troubles de la fonction rénale lorsqu’ils ne sont pas traités.
• +Les patients âgés réagissent de manière plus sensible aux effets toxiques de Tomudex. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l'âge et que la clairance plasmatique du raltitrexed est réduite en cas de troubles de la fonction rénale, on peut observer une accumulation de raltitrexed chez les patients âgés. Une surveillance très étroite s'impose afin de rechercher des effets indésirables, en particulier de toxicité gastro-intestinale (diarrhée et mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infections) et, le cas échéant, la dose sera réduite et/ou postposée.
• +Étant donné qu'une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique»), il convient de traiter les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction hépatique avec une prudence particulière et de procéder à des contrôles réguliers des transaminases. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'ictère et d'une affection hépatique décompensée, le traitement par Tomudex est déconseillé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Les nausées et les vomissements sont normalement légers (grades 1 et 2 de l'OMS), ils surviennent la plupart du temps au cours de la première semaine après l'administration de Tomudex et sont contrôlables part l'administration d'antiémétiques.
• +La diarrhée est normalement légère à modérée (grades 1 et 2 de l'OMS) et peut survenir à tout moment après l'administration de Tomudex. Une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l'OMS) a cependant également été observée. Celle-ci peut être accompagnée de suppression hématologique, en particulier de leucopénie (surtout neutropénie). En fonction du grade de la toxicité, un arrêt du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La diarrhée et les vomissements peuvent être sévères et entraîner une déshydratation, une hypovolémie et des troubles de la fonction rénale lorsqu'ils ne sont pas traités.
• -Même chez les patients ne présentant pas d’ulcère dans leurs antécédents, des cas isolés d’ulcères gastriques et/ou duodénaux sévères ont été observés sous traitement par Tomudex. Par conséquent, les patients sous anticoagulants devraient être contrôlés étroitement.
• -Des études sur la fertilité menées chez le rat ont montré que Tomudex pouvait diminuer la fertilité des mâles. Cette anomalie s’est corrigée dans les trois mois suivant la dernière dose. Une grossesse doit être évitée durant le traitement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement lorsqu’un des partenaires est traité par Tomudex (voir également «Grossesse/Allaitement»).
• +Même chez les patients ne présentant pas d'ulcère dans leurs antécédents, des cas isolés d'ulcères gastriques et/ou duodénaux sévères ont été observés sous traitement par Tomudex. Par conséquent, les patients sous anticoagulants devraient être contrôlés étroitement.
• +Des études sur la fertilité menées chez le rat ont montré que Tomudex pouvait diminuer la fertilité des mâles. Cette anomalie s'est corrigée dans les trois mois suivant la dernière dose. Une grossesse doit être évitée durant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement lorsqu'un des partenaires est traité par Tomudex (voir également «Grossesse/Allaitement»).
• -On ne dispose pas d’études cliniques spécifiques sur les interactions chez l’humain.
• -La leucovorine (acide folinique), l’acide folique ou les préparations vitaminiques contenant ces principes actifs ne doivent pas être administrés immédiatement avant ou pendant une administration de Tomudex, étant donné qu’ils peuvent entraver l’effet.
• -Tomudex est lié à 93% aux protéines plasmatiques. Bien qu’il puisse interagir avec d’autres principes actifs fortement liés aux protéines, on n’a toutefois pas constaté d’interaction de déplacement de la warfarine in vitro. Des données disponibles font supposer qu’une sécrétion tubulaire active contribue à l’excrétion rénale du raltitrexed. On ne saurait donc exclure une interaction avec d’autres principes actifs sécrétées activement, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les données cliniques disponibles n’ont toutefois pas révélé d’interactions cliniquement significatives entre Tomudex et les AINS, la warfarine ou encore avec d’autres médicaments de prescription fréquente.
• -On ne dispose actuellement pas d’expériences quant à une association de Tomudex avec d’autres agents cytostatiques. Des études cliniques portant sur l’utilisation de Tomudex en association à d’autres chimiothérapies sont actuellement en cours.
• +On ne dispose pas d'études cliniques spécifiques sur les interactions chez l'humain.
• +La leucovorine (acide folinique), l'acide folique ou les préparations vitaminiques contenant ces principes actifs ne doivent pas être administrés immédiatement avant ou pendant une administration de Tomudex, étant donné qu'ils peuvent entraver l'effet.
• +Tomudex est lié à 93% aux protéines plasmatiques. Bien qu'il puisse interagir avec d'autres principes actifs fortement liés aux protéines, on n'a toutefois pas constaté d'interaction de déplacement de la warfarine in vitro. Des données disponibles font supposer qu'une sécrétion tubulaire active contribue à l'excrétion rénale du raltitrexed. On ne saurait donc exclure une interaction avec d'autres principes actifs sécrétées activement, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les données cliniques disponibles n'ont toutefois pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Tomudex et les AINS, la warfarine ou encore avec d'autres médicaments de prescription fréquente.
• +On ne dispose actuellement pas d'expériences quant à une association de Tomudex avec d'autres agents cytostatiques. Des études cliniques portant sur l'utilisation de Tomudex en association à d'autres chimiothérapies sont actuellement en cours.
• -Tomudex est contre-indiqué chez la femme enceinte ou pouvant l’être pendant la durée du traitement. Chez une femme en âge de procréer, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement. Tout au long du traitement et durant les six mois qui suivent son arrêt, ces femmes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées.
• -Durant le traitement par Tomudex et au moins six mois suivant son arrêt, les hommes devront s’abstenir de procréer un enfant.
• +Tomudex est contre-indiqué chez la femme enceinte ou pouvant l'être pendant la durée du traitement. Chez une femme en âge de procréer, la possibilité d'une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement. Tout au long du traitement et durant les six mois qui suivent son arrêt, ces femmes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées.
• +Durant le traitement par Tomudex et au moins six mois suivant son arrêt, les hommes devront s'abstenir de procréer un enfant.
• -Pendant et après le traitement par Tomudex, des malaises et de l’asthénie peuvent survenir. Par conséquent, la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine peut être altérée aussi longtemps que ces symptômes persistent.
• +Pendant et après le traitement par Tomudex, des malaises et de l'asthénie peuvent survenir. Par conséquent, la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine peut être altérée aussi longtemps que ces symptômes persistent.
• -La fréquence est définie comme suit: très fréquents (³1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -La leucopénie (surtout neutropénie), l’anémie et la thrombopénie, isolément ou en association, sont généralement légères à modérées, surviennent dans la première ou deuxième semaine suivant le traitement et régressent à partir de la troisième semaine.
• -Des leucopénies sévères (surtout neutropénie) de grade 3-4 de l’OMS et des thrombopénies sévères de grade 4 selon l’OMS peuvent se manifester. Elles peuvent menacer le pronostic vital ou conduire au décès, surtout si elles s’accompagnent d’une toxicité gastro-intestinale.
• +La leucopénie (surtout neutropénie), l'anémie et la thrombopénie, isolément ou en association, sont généralement légères à modérées, surviennent dans la première ou deuxième semaine suivant le traitement et régressent à partir de la troisième semaine.
• +Des leucopénies sévères (surtout neutropénie) de grade 3-4 de l'OMS et des thrombopénies sévères de grade 4 selon l'OMS peuvent se manifester. Elles peuvent menacer le pronostic vital ou conduire au décès, surtout si elles s'accompagnent d'une toxicité gastrointestinale.
• -Très fréquents: élévation des taux d’ASAT (14%) et d’ALAT (14%).
• +Très fréquents: élévation des taux d'ASAT (14%) et d'ALAT (14%).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -L’asthénie et la fièvre sont normalement légères à modérées, elles surviennent durant la première semaine suivant l’administration de Tomudex et sont réversibles. Une asthénie sévère peut survenir et peut être accompagnée de malaise et de symptômes pseudo-grippaux.
• +L'asthénie et la fièvre sont normalement légères à modérées, elles surviennent durant la première semaine suivant l'administration de Tomudex et sont réversibles. Une asthénie sévère peut survenir et peut être accompagnée de malaise et de symptômes pseudo-grippaux.
• -Il n’existe pas d’antidote cliniquement testé. En cas de surdosage accidentel, on peut, sur la base des données précliniques, envisager l’administration de leucovorine (acide folinique). L’expérience clinique acquise avec d’autres analogues de l’acide folique indique que la leucovorine peut être administrée par voie intraveineuse à raison de 25 mg/m² toutes les 6 heures jusqu’à régression des symptômes. Plus le délai entre la perfusion de Tomudex et l’administration de leucovorine est important, et plus cette dernière risque de perdre de son efficacité d’antidote.
• -Un surdosage va probablement rendre les effets indésirables prévisibles encore plus graves. On surveillera donc de près les patients pour être assuré de déceler tout signe de toxicité gastro-intestinale et hématologique et d’instaurer les mesures de soutien habituelles et le traitement symptomatique requis.
• +Il n'existe pas d'antidote cliniquement testé. En cas de surdosage accidentel, on peut, sur la base des données précliniques, envisager l'administration de leucovorine (acide folinique). L'expérience clinique acquise avec d'autres analogues de l'acide folique indique que la leucovorine peut être administrée par voie intraveineuse à raison de 25 mg/m² toutes les 6 heures jusqu'à régression des symptômes. Plus le délai entre la perfusion de Tomudex et l'administration de leucovorine est important, et plus cette dernière risque de perdre de son efficacité d'antidote.
• +Un surdosage va probablement rendre les effets indésirables prévisibles encore plus graves. On surveillera donc de près les patients pour être assuré de déceler tout signe de toxicité gastro-intestinale et hématologique et d'instaurer les mesures de soutien habituelles et le traitement symptomatique requis.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• -Le raltitrexed est un analogue de l’acide folique. Contrairement à d’autres antimétabolites (tels que le 5-fluorouracil ou le méthotrexate), sa puissance d’action repose sur une inhibition directe et spécifique de la thymidylate-synthétase (TS). Cette dernière est une enzyme-clé pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate, nucléotide exclusivement voué à la synthèse de l’ADN. L’inhibition de la TS entraîne une fragmentation de l’ADN conduisant à la mort cellulaire. Le raltitrexed est introduit dans la cellule par un transporteur de l’acide folique (reduced folate carrier) et y est transformé par voie enzymatique en dérivés polyglutaminés. Le raltitrexed polyglutaminé reste dans la cellule et y déploie une inhibition plus puissante et prolongée de la TS, renforçant encore l’activité antitumorale intracellulaire du produit. Les dérivés polyglutaminés pourraient contribuer à accroître la toxicité du produit par leur rétention prolongée dans les tissus sains.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique. Contrairement à d'autres antimétabolites (tels que le 5-fluorouracil ou le méthotrexate), sa puissance d'action repose sur une inhibition directe et spécifique de la thymidylate-synthétase (TS). Cette dernière est une enzyme-clé pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate, nucléotide exclusivement voué à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de la TS entraîne une fragmentation de l'ADN conduisant à la mort cellulaire. Le raltitrexed est introduit dans la cellule par un transporteur de l'acide folique (reduced folate carrier) et y est transformé par voie enzymatique en dérivés polyglutaminés. Le raltitrexed polyglutaminé reste dans la cellule et y déploie une inhibition plus puissante et prolongée de la TS, renforçant encore l'activité antitumorale intracellulaire du produit. Les dérivés polyglutaminés pourraient contribuer à accroître la toxicité du produit par leur rétention prolongée dans les tissus sains.
• -Dans deux études sur trois menées sur le traitement du cancer colorectal à un stade avancé, la survie sous Tomudex a été comparable à celle procurée par l’association 5-FU/leucovorine; dans la troisième étude, elle s’est révélée significativement plus courte que celle avec l’association 5-FU/leucovorine.
• +Dans deux études sur trois menées sur le traitement du cancer colorectal à un stade avancé, la survie sous Tomudex a été comparable à celle procurée par l'association 5-FU/leucovorine; dans la troisième étude, elle s'est révélée significativement plus courte que celle avec l'association 5-FU/leucovorine.
• -Après administration IV d’une dose de 3 mg/m² de Tomudex, les paramètres suivants ont été déterminés: Cmax = 656 ng/ml, AUCo-¥ = 1856 ng∙h/ml, Vss = 548 l. Il existe une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration maximale; chez des patients présentant une fonction rénale normale, aucune accumulation du principe actif dans le plasma ayant des effets cliniques manifestes n’a été démontrée après administration de doses multiples (une dose toutes les 3 semaines). La liaison aux protéines est de l’ordre de 93%.
• +Après administration IV d'une dose de 3 mg/m² de Tomudex, les paramètres suivants ont été déterminés: Cmax = 656 ng/ml, AUCo-¥ = 1856 ng∙h/ml, Vss = 548 l. Il existe une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration maximale; chez des patients présentant une fonction rénale normale, aucune accumulation du principe actif dans le plasma ayant des effets cliniques manifestes n'a été démontrée après administration de doses multiples (une dose toutes les 3 semaines). La liaison aux protéines est de l'ordre de 93%.
• -Le raltitrexed est transformé à l’intérieur des cellules en dérivés polyglutaminés et éliminé sous forme inchangée. Il n’est pas métabolisé. L’élimination se fait principalement dans les urines et, pour une faible fraction, dans les selles. Près de 15% de la dose radiomarquée sont éliminés en l’espace de 10 jours, et près de la moitié en l’espace de 29 jours, ce qui laisse supposer qu’une partie de la dose reste dans le tissu durant une période prolongée, probablement sous forme de dérivés polyglutaminés. Des traces de substance radiomarquée ont été détectées dans les érythrocytes au 29e jour. L’évolution du taux plasmatique est triphasique. Une élimination initiale rapide (t ½ b= 1,79 h) est suivie d’une phase terminale lente (t ½ g= 198 h). La clairance totale s’élève à 51,6 ml/min, la clairance rénale s’élève à 25,1 ml/min.
• +Le raltitrexed est transformé à l'intérieur des cellules en dérivés polyglutaminés et éliminé sous forme inchangée. Il n'est pas métabolisé. L'élimination se fait principalement dans les urines et, pour une faible fraction, dans les selles. Près de 15% de la dose radiomarquée sont éliminés en l'espace de 10 jours, et près de la moitié en l'espace de 29 jours, ce qui laisse supposer qu'une partie de la dose reste dans le tissu durant une période prolongée, probablement sous forme de dérivés polyglutaminés. Des traces de substance radiomarquée ont été détectées dans les érythrocytes au 29e jour. L'évolution du taux plasmatique est triphasique. Une élimination initiale rapide (t ½ β= 1,79 h) est suivie d'une phase terminale lente (t ½ γ= 198 h). La clairance totale s'élève à 51,6 ml/min, la clairance rénale s'élève à 25,1 ml/min.
• -Les paramètres pharmacocinétiques relevés sont indépendants de l’âge et du sexe. Aucun paramètre n’a été déterminé chez l’enfant. Une insuffisance hépatique légère à modérée diminue légèrement (<25%) la clairance plasmatique. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 25-65 ml/min) entraîne une réduction significative de la clairance plasmatique de l’ordre de 50% (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Les paramètres pharmacocinétiques relevés sont indépendants de l'âge et du sexe. Aucun paramètre n'a été déterminé chez l'enfant. Une insuffisance hépatique légère à modérée diminue légèrement (<25%) la clairance plasmatique. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 25-65 ml/min) entraîne une réduction significative de la clairance plasmatique de l'ordre de 50% (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Les études de la tolérance périvasculaire menées chez l’animal n’ont pas montré de réactions d’irritation notables.
• +Les études de la tolérance périvasculaire menées chez l'animal n'ont pas montré de réactions d'irritation notables.
• -La DL50 est >500 mg/kg pour la souris, de 875-1249 mg/kg pour le rat. Chez la souris, des doses ³750 mg/kg ont provoqué la mort par intoxication générale.
• +La DL50 est >500 mg/kg pour la souris, de 875-1249 mg/kg pour le rat. Chez la souris, des doses ≥750 mg/kg ont provoqué la mort par intoxication générale.
• -Chez le rat, les toxicités observées en perfusion continue sur un mois ou intermittente sur six mois étaient dues exclusivement à l’action cytotoxique de Tomudex. Les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d’essais comparables menés sur le chien, des doses cumulatives d’importance clinique n’ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à la seule activité pharmacologique; les organes cibles du chien étaient ainsi comparables à ceux du rat.
• +Chez le rat, les toxicités observées en perfusion continue sur un mois ou intermittente sur six mois étaient dues exclusivement à l'action cytotoxique de Tomudex. Les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d'essais comparables menés sur le chien, des doses cumulatives d'importance clinique n'ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à la seule activité pharmacologique; les organes cibles du chien étaient ainsi comparables à ceux du rat.
• -Tomudex ne s’est avéré mutagène ni dans le test d’Ames ni dans des essais additionnels portant sur E. coli et des cellules ovariennes de l’hamster. Des lymphocytes humains ont révélé un nombre accru d’anomalies chromosomiques. L’amélioration de cet effet par l’adjonction de thymidine démontre qu’il a été provoqué par la fonction antimétabolite du raltitrexed. Le test du micronoyau in vivo chez le rat a montré que Tomudex à dose cytotoxique entraîne des lésions chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.
• +Tomudex ne s'est avéré mutagène ni dans le test d'Ames ni dans des essais additionnels portant sur E. coli et des cellules ovariennes de l'hamster. Des lymphocytes humains ont révélé un nombre accru d'anomalies chromosomiques. L'amélioration de cet effet par l'adjonction de thymidine démontre qu'il a été provoqué par la fonction antimétabolite du raltitrexed. Le test du micronoyau in vivo chez le rat a montré que Tomudex à dose cytotoxique entraîne des lésions chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.
• -Des études de fertilité conduites sur le rat ont montré que Tomudex réduit la fertilité masculine, le retour à la normale s’effectuant dans les trois mois suivant l’arrêt du traitement.
• +Des études de fertilité conduites sur le rat ont montré que Tomudex réduit la fertilité masculine, le retour à la normale s'effectuant dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement.
• -Le potentiel carcinogène de Tomudex n’a pas été exploré.
• +Le potentiel carcinogène de Tomudex n'a pas été exploré.
• -Ce médicament ne doit être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne doit être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -La solution reconstituée peut être conservée pendant une durée allant jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (2-8° C).
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +La solution reconstituée peut être conservée pendant une durée allant jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2-8° C).
• -Pour les solutions reconstituées et diluées, une protection contre la lumière n’est pas nécessaire.
• +Pour les solutions reconstituées et diluées, une protection contre la lumière n'est pas nécessaire.
• -Ne pas conserver audessus de 25° C.
• -Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25° C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
• -Lors de la manipulation de Tomudex, de la reconstitution et de la préparation des solutions de perfusion, ainsi que lors de l’élimination, les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées.
• +Lors de la manipulation de Tomudex, de la reconstitution et de la préparation des solutions de perfusion, ainsi que lors de l'élimination, les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées.
• -Dissoudre Tomudex dans des conditions aseptiques dans 4 ml d’eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, la solution contient 0,5 mg de raltitrexed par ml.
• -Après la reconstitution, la dose calculée est diluée dans 50 à 250 ml d’une solution à 0,9% de chlorure de sodium ou de glucose à 5% et administrée en perfusion courte de 15 minutes.
• -Tomudex ne contient aucun conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution et la dilution (voir «Stabilité»).
• +Dissoudre Tomudex dans des conditions aseptiques dans 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, la solution contient 0,5 mg de raltitrexed par ml.
• +Après la reconstitution, la dose calculée est diluée dans 50 à 250 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium ou de glucose à 5% et administrée en perfusion courte de 15 minutes.
• +Tomudex ne contient aucun conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution et la dilution (voir «Stabilité»).
• -Ospedalia AG, 6331 Hünenberg.
• +Pfizer AG, Zürich.