• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Noyau du comprimé: lactose monohydraté (29,31 mg de lactose par comprimé pelliculé de 25 mg; 58,62 mg de lactose par comprimé pelliculé de 50 mg; 117,23 mg de lactose par comprimé pelliculé de 100 mg; 41,33 mg de lactose par comprimé pelliculé de 200 mg), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique de type A (0,30 mg de sodium par comprimé pelliculé de 25 mg; 0,59 mg de sodium par comprimé pelliculé de 50 mg; 1,186 mg de sodium par comprimé pelliculé de 100 mg; 2,71 mg de sodium par comprimé pelliculé de 200 mg), amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
• +Noyau du comprimé:
• +lactose monohydraté (29,31 mg de lactose par comprimé pelliculé de 25 mg; 58,62 mg de lactose par comprimé pelliculé de 50 mg; 117,23 mg de lactose par comprimé pelliculé de 100 mg; 41,33 mg de lactose par comprimé pelliculé de 200 mg), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique de type A (0,30 mg de sodium par comprimé pelliculé de 25 mg; 0,59 mg de sodium par comprimé pelliculé de 50 mg; 1,186 mg de sodium par comprimé pelliculé de 100 mg; 2,71 mg de sodium par comprimé pelliculé de 200 mg), amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Sphères de sucreamidon (saccharose (41,18 mg par capsule de 15 mg; 137,25 mg par capsule de 50 mg) et amidon), povidone K 30, acétate de cellulose, dioxyde de titane (E171), gélatine.
• +Sphères de sucre-amidon (saccharose (41,18 mg par capsule de 15 mg; 137,25 mg par capsule de 50 mg) et amidon), povidone K 30, acétate de cellulose, dioxyde de titane (E171), gélatine.
• -Ajustement de la posologie / titration
• +Les antiépileptiques, Topamax compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50-100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25-50 mg chez les adultes traités par le Topamax pour la prophylaxie des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, Topamax a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.
• +Ajustement de la posologie/titration
• -Le traitement devrait débuter par 25-50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25-50 mg (jusqu'à 100 mg) à intervalles d'une semaine et être répartie sur deux prises. La titration devrait s'effectuer suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l'effet souhaité.
• +Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 25-50 mg (jusqu'à 100 mg) à intervalles d'une semaine et être répartie sur deux prises. La titration sera effectuée suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l'effet souhaité.
• -La titration devrait commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d'une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus grands devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• +La titration doit commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d'une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus grands peut être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• -La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCR <70 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le plan de titration sera dicté par les résultats cliniques (soit fréquence des crises, éviter les effets indésirables) pour tous les patients avec ou sans troubles de fonction rénale, tout en tenant compte du fait que les patients avec insuffisance rénale connue nécessitent plus de temps après chaque dose pour atteindre l'état d'équilibre.
• +La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCR < 70 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le plan de titration sera dicté par les résultats cliniques (soit fréquence des crises, éviter les effets indésirables) pour tous les patients avec ou sans troubles de la fonction rénale, tout en tenant compte du fait que les patients avec insuffisance rénale connue nécessitent plus de temps après chaque dose pour atteindre l'état d'équilibre.
• -Parce que Topamax est éliminé du sang lors de l'hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de Topamax le jour de l'hémodialyse, équivalente à environ une demi-dose journalière, répartie sur deux prises, l'une au début de la dialyse et l'autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l'appareil de dialyse utilisé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Topamax étant éliminé du sang lors de l'hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de Topamax le jour de l'hémodialyse, équivalente à environ une demi-dose journalière, répartie sur deux prises, l'une au début de la dialyse et l'autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l'appareil de dialyse utilisé (voir «Pharmacocinétique»).
• -En tant que traitement d'appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• -La titration devrait commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
• +En tant que traitement d'appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5-9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• +La titration doit commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1-3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 1-3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
• -Le traitement d'enfants âgés de 7 ans et plus devait être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose devrait ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises uniques) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• +Le traitement d'enfants âgés de 7 ans et plus doit être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose doit ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises uniques) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs peut être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• -Les comprimés pelliculés ne doivent pas être fractionnés.
• +Les comprimés pelliculés ne doivent pas être divisés.
• -Les concentrations plasmatiques du topiramate ne doivent pas être surveillées pour optimaliser le traitement par Topamax.
• +Il n'est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques du topiramate pour optimaliser le traitement par Topamax.
• -Femmes en âge de procréer n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -Les antiépileptiques, Topamax compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50–100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25–50 mg chez les adultes traités par le Topamax pour la prophylaxie des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, Topamax a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.
• +Hydratation
• -Les facteurs de risques de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique et conséquences»).
• -Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase (voir «Interactions – Autres interactions»).
• +Les facteurs de risques de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique et conséquences»). Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase (voir «Acidose métabolique et conséquences» et «Interactions – Autres interactions»).
• -L'acidose métabolique aiguë ou chronique peut se manifester par une hyperventilation, une symptomatologie non spécifique telle que fatigue ou anorexie, ainsi que par des symptômes aux conséquences sérieuses tels que troubles du rythme cardiaque ou stupeur. L'acidose métabolique chronique non traitée peut augmenter le risque de néphrolithiase et de néphrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions – Néphrolithiase»); elle peut également entraîner une ostéomalacie ou une ostéoporose avec risque de fracture accru.
• -L'acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance chez les patients pédiatriques. Une étude ouverte d'une durée d'un an a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans (voir «Effets indésirables»). Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n'ont pas fait l'objet d'études systématiques chez l'adulte.
• -La prise concomitante de Topamax avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme acétazolamide et sultiame peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux, et doit donc être évitée.
• +L'acidose métabolique aiguë ou chronique peut se manifester par une hyperventilation, une symptomatologie non spécifique telle que fatigue ou anorexie, ainsi que par des symptômes aux conséquences sérieuses tels que troubles du rythme cardiaque ou stupeur. Une acidose métabolique chronique non traitée peut augmenter le risque de néphrolithiase et de néphrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions – Néphrolithiase»); elle peut également entraîner une ostéomalacie ou une ostéoporose avec risque de fracture accru.
• +Une acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance chez les patients pédiatriques. Une étude ouverte d'une durée d'un an a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans (voir «Effets indésirables»). Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n'ont pas fait l'objet d'études systématiques chez l'adulte.
• +La prise concomitante de Topamax avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme l'acétazolamide et le sultiame peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux, et doit donc être évitée.
• -Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations soudaines du niveau de conscience et/ou des facultés cognitives s'accompagnant de léthargie. Dans la plupart des cas, l'encéphalopathie hyperammoniémique a disparu après l'arrêt du traitement. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des modifications de l'état mental sous topiramate en monothérapie ou en traitement d'appoint, une encéphalopathie hyperammoniémique devrait être envisagée et on devrait déterminer l'ammoniémie.
• +Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations soudaines du niveau de conscience et/ou des facultés cognitives s'accompagnant de léthargie. Dans la plupart des cas, l'encéphalopathie hyperammoniémique a disparu après l'arrêt du traitement. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des modifications de l'état mental sous topiramate en monothérapie ou en traitement d'appoint, il est recommandé d'envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer l'ammoniémie.
• -Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par Topamax. Des symptômes tels qu'aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou douleurs oculaires ont été observés. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure tout ou partie des symptômes suivants: myopie, mydriase, aplatissement de la chambre antérieure, hyperémie oculaire (rougeur), décollement choroïdien, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, atrophie maculaire et élévation de la pression intraoculaire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par Topamax. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé à Topamax a été observé chez des enfants et des adultes. En cas de début rapide du traitement, un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topamax, aussi rapidement que l'appréciation du médecin le permet, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
• +Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par Topamax. Des symptômes tels qu'une aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires ont été observés. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure tout ou partie des symptômes suivants: myopie, mydriase, aplatissement de la chambre antérieure, hyperémie oculaire (rougeur), décollement choroïdien, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, atrophie maculaire et élévation de la pression intraoculaire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par Topamax. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé à Topamax a été observé chez des enfants et des adultes. En cas de début rapide du traitement, un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topamax, aussi rapidement que possible selon l'appréciation du médecin, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
• -Oligohydrose (diminution de la transpiration) et hyperthermie
• -Une oligohydrose et une anhidrose ont été rapportées en rapport avec l'utilisation de topiramate. Une diminution de la sudation et une hyperthermie peuvent survenir notamment chez les enfants en bas âge exposés à des températures ambiantes élevées.
• -La prudence est recommandée lorsque le topiramate est associé à des médicaments pouvant influencer la régulation de la température corporelle par le biais de la transpiration comme par ex. les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les anticholinergiques.
• +Hypohidrose/anhidrose et hyperthermie
• +Une hypohidrose et une anhidrose ont été rapportées en rapport avec l'utilisation de topiramate. Une diminution de la sudation et une hyperthermie peuvent survenir notamment chez les enfants en bas âge exposés à des températures ambiantes élevées.
• +La prudence est recommandée lorsque le topiramate est associé à des médicaments pouvant influencer la régulation de la température corporelle par le biais de la transpiration, comme les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les anticholinergiques.
• -Il convient de contrôler le poids des patients pendant le traitement; en cas de perte de poids, il faut envisager des mesures diététiques ou augmenter la prise alimentaire.
• +Il convient de contrôler le poids des patients pendant le traitement; en cas de perte de poids, envisager des mesures diététiques ou augmenter la prise alimentaire.
• -Dans des études contrôlées par placebo, l'incidence des troubles de l'humeur et des dépressions était plus élevée sous Topamax avec 11% (793/7161) que sous placebo avec 6% (170/2661). En conséquence, une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de Topamax chez les patients ayant une humeur dépressive préexistante.
• +Dans des études contrôlées par placebo, l'incidence des troubles de l'humeur et des dépressions était plus élevée sous Topamax avec 11% (793/7161) que sous placebo avec 6% (170/2661). En conséquence, une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de Topamax chez les patients souffrant déjà d'humeur dépressive.
• -Les antiépileptiques y compris le Topamax, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant ces médicaments pour différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo portant sur les antiépileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous antiépileptiques contre 0,24% sous placebo. Le mécanisme à l'origine de ces effets indésirables n'est pas connu.
• -Au cours des études cliniques menées en double aveugle, des événements associées au suicide (pensées suicidaires, tentatives de suicide, suicides) sont survenus avec une fréquence de 0,5% (46 patients sur 8652 patients traités) chez les patients traités par Topamax, contre 0,2% chez les patients recevant le placebo (8 patients sur 4045) Un cas de patient sous topiramate décédé après suicide a été rapporté dans une étude menée en double aveugle sur les troubles bipolaires.
• +Les antiépileptiques, y compris le Topamax, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant ces médicaments pour différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo portant sur les antiépileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous antiépileptiques contre 0,24% sous placebo). Le mécanisme à l'origine de ces effets indésirables n'est pas connu.
• +Au cours des études cliniques menées en double aveugle, des événements associés au suicide (pensées suicidaires, tentatives de suicide, suicides) sont survenus avec une fréquence de 0,5% (46 patients sur 8652 patients traités) chez les patients traités par Topamax, contre 0,2% chez les patients recevant le placebo (8 patients sur 4045). Un cas de patient sous topiramate décédé après suicide a été rapporté dans une étude menée en double aveugle sur les troubles bipolaires.
• -·Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace.
• +·Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes n'utilisant pas une méthode contraceptive efficace.
• -·Avant l'introduction d'un traitement de topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales (p.ex. anomalies crânio-faciales, hypospadias, anomalies affectant différents systèmes du corps) et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement.
• -·Une analyse risque-bénéfice approfondie doit être effectuée par le médecin avant toute prescription de topiramate et les alternatives thérapeutiques envisagées et discutées.
• -·Si un traitement de topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l'efficacité contraceptive lors de l'utilisation de préparations combinées contenant des œstrogènes (par induction du cytochrome CYP3A4).
• -·Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement de topiramate devraient immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne devrait pas être interrompu sans l'avis du médecin.
• -Pour d'autres détails voir «Grossesse, Allaitement».
• +·Avant l'instauration d'un traitement par topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales (p.ex. anomalies cranio-faciales, hypospadias, anomalies affectant différents systèmes du corps) et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement (voir «Grossesse, Allaitement».
• +·Une analyse risque-bénéfice approfondie doit être effectuée par le médecin avant toute prescription de topiramate et les alternatives thérapeutiques doivent être envisagées et discutées.
• +·Si un traitement par topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l'efficacité contraceptive lors de l'utilisation de préparations contenant des œstrogènes ou uniquement des gestagènes (par induction du cytochrome CYP3A4).
• +·Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement par topiramate doivent immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne doit pas être interrompu sans l'avis du médecin.
• +Pour plus de détails, voir «Grossesse, Allaitement».
• -Chez les patients traités par Topamax, des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson [SJS] et nécrolyse épidermique toxique [TEN]) ont été rapportées. La plupart des cas sont apparus chez des patients qui prenaient d'autres médicaments de manière concomitante, que l'on sait être en lien avec le SJS ou la TEN. De plus, plusieurs cas sont apparus chez des patients sous monothérapie. Il est recommandé d'informer les patients des signes des réactions cutanées sévères. En cas de suspicion de SJS ou de TEN, il faut arrêter d'utiliser Topamax.
• +Chez les patients traités par Topamax, des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson [SJS] et nécrolyse épidermique toxique [TEN]) ont été rapportées. La plupart des cas sont apparus chez des patients qui prenaient d'autres médicaments de manière concomitante connus pour être en lien avec le SJS ou la TEN. De plus, plusieurs cas sont apparus chez des patients sous monothérapie. Il est recommandé d'informer les patients des signes des réactions cutanées sévères. En cas de suspicion de SJS ou de TEN, il faut arrêter d'utiliser Topamax.
• +Excipients
• +
• -Les comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: Augmentation de la Cmax de 9% resp. de 16% et de l'AUC de 9% resp. de 17%). La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
• -Sumatriptan (en sous-cutanée et oralement): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (en sous-cutanée et oralement) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.
• +Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 9% resp. de 16% et de l'AUC de 9% resp. de 17%). La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
• +Sumatriptan (en sous-cutanée et par voie orale): dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (en sous-cutanée et oralement) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.
• -Contraceptifs oraux: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez des volontaires saines, l'administration de Topamax en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour a conduit à des modifications minimes, statiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) pour les deux composantes. Dans une autre étude réalisée chez des patientes ayant reçu Topamax à des doses de 200, 400 et 800 mg/jour en complément à l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% a été constatée. Dans les deux études, aucune modification significative de l'exposition à la NET n'a été constatée sous Topamax (50–800 mg par jour). Une réduction dose-dépendante de l'exposition à l'EE est certes survenue chez les patientes épileptiques traitées par des doses comprises entre 200 mg et 800 mg par jour, mais aucune modification dose-dépendante significative de l'exposition à l'EE n'a été constatée à des doses comprises entre 50 et 200 mg par jour (chez des volontaires sains). La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu'un traitement par Topamax doivent s'attendre à une baisse possible de l'efficacité contraceptive ainsi qu'à l'apparition accrue de saignements intermenstruels. Les patientes prenant un contraceptif à base d'estrogène doivent communiquer toute modification de leur rythme de saignements. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée.
• -Lithium: Chez les volontaires sains on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. À des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium devraient donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.
• +Contraceptifs: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez 55 volontaires saines, l'administration de Topiramate en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour en comparaison de groupe a conduit à des modifications statiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) à l'EE et à la NET.
• +Dans une autre étude visant à évaluer les interactions avec un contraceptif oral combinée (1 mg de NET/35 µg d'EE/jour), réalisée chez 12 patientes souffrant d'épilepsie ayant reçu toutes les 12 heures Topamax à des doses de 100, 200 et 400 mg/jour en plus de l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% par rapport à une monothérapie avec l'acide valproïque a été constatée. L'exposition moyenne à la NET (AUC) a diminué de 15% en moyenne. Cette diminution observée de l'exposition à la NET après l'administration de topiramate (50-800 mg par jour) n'était pas significative compte tenu du nombre globalement faible de patientes examinées. Les variations individuelles des paramètres pharmacocinétiques ont été remarquablement grandes.
• +La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu'un traitement par Topamax doivent s'attendre à une baisse possible de l'efficacité contraceptive ainsi qu'à l'apparition accrue et plus fréquente de saignements intermenstruels. Il faut inciter les patientes prenant un contraceptif à base d'estrogène ou uniquement à base de gestagènes à communiquer toute modification de leurs saignements menstruels à leur médecin traitant. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée.
• +Lithium: Chez les volontaires sains, on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. À des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium doivent donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.
• -Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques dont léthargie, confusion, coma, et modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.
• +Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques, dont une léthargie, une confusion, un coma, et des modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.
• -Effets de Topamax sur d'autres médicaments
• -L'administration de Topamax en association à d'autres antiépileptiques comme carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de Topamax peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres toutefois, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C19. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
• -Une étude d'interactions pharmacocinétique a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100–400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.
• +Effet de Topamax sur d'autres médicaments
• +L'administration de Topamax en association à d'autres antiépileptiques comme la carbamazépine, l'acide valproïque, le phénobarbital, la primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de Topamax peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres cependant, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C19. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
• +Une étude d'interactions pharmacocinétique a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100 et 400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.
• -Effets d'autres médicaments sur Topamax
• +Effet d'autres médicaments sur Topamax
• -Les données issues de registres de grossesse suggèrent que le topiramate, utilisé aussi bien en monothérapie que comme composant d'une polythérapie, augmente le risque de malformations congénitales (p.ex. malformations crânio-faciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né. Ce risque a été observé à toutes les doses et est décrit comme étant dose-dépendant. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont eu un enfant avec une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors des grossesses suivantes soit accru en cas d'exposition au topiramate.
• +Les données issues de registres de grossesse suggèrent que le topiramate, utilisé aussi bien en monothérapie que comme composant d'une polythérapie, augmente le risque de malformations congénitales (p.ex. malformations cranio-faciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né. Ce risque a été observé à toutes les doses et est décrit comme étant dose-dépendant. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont eu un enfant avec une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors des grossesses suivantes soit accru en cas d'exposition au topiramate.
• -Par rapport au groupe de référence n'ayant pas pris d'antiépileptiques, les données enregistrées pour la monothérapie par Topamax ont montré une prévalence accrue de faible poids de naissance (<2500 grammes). Dans un registre des grossesses, une fréquence accrue d'enfants petits pour leur âge gestationnel (SGA; Small for Gestational Age; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile après correction en fonction de l'âge gestationnel et stratification en fonction du sexe) a été rapportée dans un groupe de nourrissons exposés in utero à une monothérapie par le topiramate. Un SGA a été observé à toutes les doses et est dose-dépendant. La prévalence d'un SGA est plus importante chez les femmes ayant reçu des doses plus élevées de topiramate pendant la grossesse. Par ailleurs, la prévalence du SGA est plus élevée chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse que chez celles ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Les effets à long terme des observations de SGA n'ont pas pu être déterminés. Un lien de causalité entre un faible poids de naissance et un SGA n'a pas pu être établi.
• +Par rapport au groupe de référence n'ayant pas pris d'antiépileptiques, les données enregistrées pour la monothérapie par Topamax ont montré une prévalence accrue de faible poids de naissance (< 2500 grammes). Dans un registre des grossesses, une fréquence accrue d'enfants petits pour leur âge gestationnel (SGA; Small for Gestational Age; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile après correction en fonction de l'âge gestationnel et stratification en fonction du sexe) a été rapportée dans un groupe de nourrissons exposés in utero à une monothérapie par le topiramate. Un SGA a été observé à toutes les doses et est dose-dépendant. La prévalence d'un SGA est plus importante chez les femmes ayant reçu des doses plus élevées de topiramate pendant la grossesse. Par ailleurs, la prévalence du SGA est plus élevée chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse que chez celles ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Les effets à long terme des observations de SGA n'ont pas pu être déterminés. Un lien de causalité entre un faible poids de naissance et un SGA n'a pas pu être établi.
• -Il est recommandé de pratiquer un suivi de la grossesse par ultrasonographie approfondie dans un centre spécialisé. Une supplémentation en acide folique est toujours indiquée en début de grossesse mais plus particulièrement avec un médicament inducteur enzymatique comme le topiramate.
• +Il est recommandé de pratiquer un suivi de la grossesse par ultrasonographie approfondie dans un centre spécialisé. Une supplémentation en acide folique est toujours indiquée en début de grossesse, mais plus particulièrement avec un médicament inducteur enzymatique comme le topiramate.
• -Données provenant des études cliniques
• -La sécurité d'emploi du Topamax a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 4111 patients (3182 sous Topamax et 929 sous placebo) provenant de 20 études en double-aveugle et 2847 patients venant de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données regroupées.
• -La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait du dosage.
• -Les effets indésirables dose-dépendants apparaissaient habituellement pendant la phase de titration et persistaient souvent pendant la phase d'entretien. Une titration rapide et des doses initiales élevées étaient associées à une incidence d'effets indésirables plus élevée conduisant aussi à l'arrêt du traitement.
• -Au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants en relation avec le Topamax ont été observés:
• -Etant donné que le Topamax est le plus souvent administré concomitamment avec d'autres antiépileptiques, il n'existe pas nécessairement de relation causale entre les effets indésirables et l'administration de Topamax.
• -Traitement d'appoint de l'épilepsie
• -Données des études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les adultes
• -Le tableau 2 présente les effets indésirables qui ont été indiqués par ≥1% des patients adultes traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables signalés par >5% des patients adultes dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo pour le traitement d'appoint de l'épilepsie à la posologie recommandée (200–400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): somnolence, obnubilation, abattement/fatigue, irritabilité, perte de poids, ralentissement des fonctions intellectuelles, paresthésies, diplopie, troubles de la coordination, nausée, nystagmus, léthargie, anorexie, troubles de l'élocution, vision trouble, diminution de l'appétit, troubles de la mémoire et diarrhée.
• -Tableau 2: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie
• - Topamax 200–400 mg/jour Topamax 600–1000 mg/jour Placebo
• -Système/Classe d'organes (n= 354) (n= 437) (n= 382)
• -Effet indésirable % % %
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Anorexie 5,4 6,2 1,8
• -Diminution de l'appétit 5,1 8,7 3,7
• -Troubles psychiatriques
• -Ralentissement des fonctions intellectuelles 8,2 19,5 3,1
• -Trouble de la capacité à s'exprimer oralement 4,5 9,4 1,6
• -Confusion 3,1 5,0 0,8
• -Dépression 3,1 11,7 3,4
• -Troubles du sommeil 3,1 6,4 4,5
• -Agressivité 2,8 3,2 1,8
• -Agitation 1,7 2,3 1,3
• -Colère 1,7 2,1 0,5
• -Anxiété 1,7 6,6 2,9
• -Désorientation 1,7 3,2 1,0
• -Humeur changée 1,7 4,6 1,0
• -Troubles du système nerveux
• -Somnolence 17,8 17,4 8,4
• -Obnubilation 16,4 34,1 13,6
• -Paresthésies 8,2 17,2 3,7
• -Troubles de la coordination 7,1 11,4 4,2
• -Nystagmus 6,2 11,7 6,8
• -Léthargie 5,6 8,0 2,1
• -Troubles de l'élocution 5,4 6,2 1,0
• -Troubles de la mémoire 5,1 10,8 1,8
• -Troubles de l'attention 4,5 11,9 1,8
• -Tremblements 4,0 9,4 5,0
• -Amnésie 3,4 5,3 1,0
• -Troubles de l'équilibre 3,4 3,9 2,4
• -Hypoesthésie 3,1 5,9 1,0
• -Tremblement intentionnel 3,1 4,8 2,9
• -Troubles du goût 1,4 4,3 0,8
• -Perturbation intellectuelle 1,4 5,0 1,3
• -Troubles du langage 1,1 2,7 0,5
• -Troubles oculaires
• -Diplopie 7,3 12,1 5,0
• -Vision trouble 5,4 8,9 2,4
• -Troubles de la vision 2,0 1,4 0,3
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Nausée 6,8 15,1 8,4
• -Diarrhée 5,1 14,0 5,2
• -Douleurs abdominales 3,7 3,9 2,1
• -Constipation 3,7 3,2 1,8
• -Troubles gastriques 3,1 3,2 1,3
• -Dyspepsie 2,3 3,0 2,1
• -Sécheresse de la bouche 1,7 3,7 0,3
• -Douleurs ventrales 1,1 2,7 0,8
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Myalgie 2,0 2,5 1,3
• -Crampes musculaires 1,7 2,1 0,8
• -Douleurs thoraciques musculosquelettiques 1,1 1,8 0,3
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Abattement/Fatigue 13,0 30,7 11,8
• -Irritabilité 9,3 14,6 3,7
• -Asthénie 3,4 3,0 1,8
• -Trouble de la marche 1,4 2,5 1,3
• -Investigations
• -Perte de poids 9,0 11,9 4,2
• -
• -Données des études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• -Le tableau 3 présente les effets indésirables indiqués par >2% des patients pédiatriques (2 à 16 ans) traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables ayant une incidence >5% dans le domaine posologique recommandé (5–9 mg/kg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): diminution de l'appétit, abattement/fatigue, somnolence, léthargie, irritabilité, troubles de l'attention, perte de poids, agressivité, exanthème, troubles du comportement, anorexie, troubles de l'équilibre et constipation.
• -Tableau 3: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie
• - Topamax Placebo
• -Système/classe d'organes (n= 104) (n= 102)
• -Effets indésirable % %
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Diminution de l'appétit 19,2 12,7
• -Anorexie 5,8 1,0
• -Troubles psychiatriques
• -Agressivité 8,7 6,9
• -Troubles du comportement 5,8 3,9
• -Confusion 2,9 2,0
• -Altération de l'humeur 2,9 2,0
• -Troubles du système nerveux
• -Somnolence 15,4 6,9
• -Léthargie 13,5 8,8
• -Troubles de l'attention 10,6 2,0
• -Troubles de l'équilibre 5,8 2,0
• -Obnubilation 4,8 2,9
• -Troubles de la mémoire 3,8 1,0
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Saignements de nez 4,8 1,0
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Constipation 5,8 4,9
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Exanthème 6,7 5,9
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Abattement/Fatigue 16,3 4,9
• -Irritabilité 11,5 8,8
• -Trouble de la marche 4,8 2,0
• -Investigations
• -Perte de poids 9,6 1,0
• -
• -Épilepsie – Monothérapie
• -D'un point de vue qualitatif, les effets indésirables observés sous monothérapie ou sous traitement d'appoint étaient comparables. A l'exception des paresthésies et de l'abattement/fatigue, l'incidence de ces effets indésirables était identique ou inférieure au cours des études sur la monothérapie.
• -Adultes
• -Au cours des études cliniques en double aveugle, les effets indésirables cliniquement pertinents suivants ont été observés
• -La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10).
• -Troubles du métabolisme
• -Très fréquents: perte de poids.
• -Troubles du système nerveux central
• -Très fréquents: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: nausées (25%).
• -Données provenant des études en double-aveugle contrôlées pour la monothérapie de l'épilepsie chez les adultes
• -Le tableau 4 présente les effets indésirables indiqués par ≥1% des patients adultes traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées pour la monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, perte de poids, abattement/fatigue, anorexie, dépression, troubles de la mémoire, anxiété, diarrhées, asthénie, troubles du goût et hypoesthésie.
• -Tableau 4: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par Topamax au cours des études en double-aveugle contrôlées sur le traitement de l'épilepsie par monothérapie
• - Topamax 50 mg/jour Topamax 400 mg/jour
• -Système/classe d'organes (n= 257) (n= 153)
• -Evénement indésirable % %
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Anémie 0,8 2,0
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Anorexie 3,5 12,4
• -Diminution de l'appétit 2,3 2,6
• -Troubles psychiatriques
• -Dépression 4,3 8,5
• -Anxiété 3,9 6,5
• -Ralentissement des fonctions intellectuelles 2,3 4,6
• -Trouble de la capacité à s'exprimer verbalement 3,5 4,6
• -Humeur dépressive 0,8 2,6
• -Altération de l'humeur 0,4 2,0
• -Fluctuations d'humeur 1,6 2,0
• -Troubles du système nerveux
• -Paresthésies 18,7 40,5
• -Troubles de la mémoire 1,2 7,2
• -Troubles du goût 2,3 5,9
• -Hypoesthésie 4,3 5,2
• -Troubles de l'équilibre 1,6 3,3
• -Troubles de l'élocution 1,6 2,6
• -Troubles cognitifs 0,4 2,0
• -Léthargie 1,2 2,0
• -Perturbation intellectuelle 0,8 2,0
• -Ralentissement psychomoteur 0 2,0
• -Sédation 0 1,3
• -Pertes dans le champ visuel 0,4 1,3
• -Troubles oculaires
• -Œil sec 0 1,3
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Douleurs auriculaires 0 1,3
• -Tinnitus 1,6 1,3
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Dyspnée 1,2 2,0
• -Rhume 0 1,3
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Diarrhée 5,4 6,5
• -Paresthésies orales 1,2 3,3
• -Sécheresse de la bouche 0,4 2,6
• -Gastrite 0,8 2,6
• -Douleurs ventrales 1,2 2,0
• -Reflux gastro-œsophagien 0,4 2,0
• -Saignement des gencives 0 1,3
• -Troubles cutanés et du tissus sous-cutané
• -Exanthème 0,4 3,9
• -Chute de cheveux 1,6 3,3
• -Prurit 0,4 3,3
• -Hypoesthésie dans le visage 0,4 2,0
• -Prurit généralisé 0 1,3
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Crampes musculaires 2,7 3,3
• -Douleurs articulaires 1,9 2,0
• -Myoclonies 0,4 1,3
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Néphrolithiase 0 2,6
• -Dysurie 0,8 2,0
• -Pollakiurie 0,8 2,0
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Dysfonctionnement érectile 0,8 1,3
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Abattement/Fatigue 15,2 14,4
• -Asthénie 3,5 5,9
• -Irritabilité 3,1 3,3
• -Investigation
• -Perte de poids 7,0 17,0
• -
• -Enfants
• -Lors d'études cliniques menées en double-aveugle, les effets secondaires d'une importance clinique suivante ont été observés chez les enfants traités par topiramate d'une incidence de ≥10%: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.
• -Données provenant des études en double-aveugle contrôlées pour la monothérapie de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• -Le tableau 5 présente les effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques (10–16 ans) traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour) figuraient (par ordre de fréquence décroissante): perte de poids, paresthésies, diarrhée, troubles de l'attention, pyrexie et alopécie.
• -Tableau 5: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie
• - Topamax 50 mg/jour Topamax 400 mg/jour
• -Système/classe d'organes (n= 77) (n= 63)
• -Événement indésirable % %
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Diminution de l'appétit 1,3 4,8
• -Troubles psychiatriques
• -Ralentissement des fonctions intellectuelles 0 4,8
• -Altération de l'humeur 1,3 4,8
• -Dépression 0 3,2
• -Troubles du système nerveux
• -Paresthésies 3,9 15,9
• -Troubles de l'attention 3,9 7,9
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Vertiges 0 3,2
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Saignements de nez 0 3,2
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Diarrhée 3,9 9,5
• -Vomissements 3,9 4,8
• -Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
• -Chute de cheveux 0 6,3
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Pyrexie 0 6,3
• -Asthénie 0 4,8
• -Investigations
• -Perte de poids 7,8 20,6
• -Troubles sociaux
• -Troubles de l'apprentissage 0 3,2
• -
• -Migraine
• -Données provenant des études en double-aveugle contrôlées par un placebo dans la prophylaxie de la migraine chez l'adulte
• -Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée, figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, abattement/fatigue, nausée, diarrhée, perte de poids, troubles du goût, anorexie, diminution de l'appétit, troubles du sommeil, hypoesthésie, troubles de l'attention, anxiété, somnolence et trouble de la capacité à s'exprimer verbalement.
• -Les patients sous topiramate ont présenté des modifications du poids corporel dont les valeurs moyennes en pourcent étaient doses-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, de telles variations du poids corporel n'ont pas été constatées. En moyenne, les variations du poids dans le groupe placebo étaient de 0,0% et dans les groupes avec 50, 100 et 200 mg de topiramate respectivement de 2,3%, de 3,2% et de 3,8%.
• -Le tableau 6 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo pour la prophylaxie de la migraine.
• -Tableau 6: Effets secondaires signalés par ≥1% des patients adultes traités par Topamax dans les études en double-aveugle contrôlées par un placebo pour la prophylaxie de la migraine
• - Topamax 50 mg/jour Topamax 100 mg/jour Topamax 200 mg/jour Placebo
• -Système/classe d'organes (n= 227) (n= 374) (n= 501) (n= 436)
• -Événement indésirable % % % %
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Anorexie 3,5 7,5 7,2 3,0
• -Diminution de l'appétit 5,7 7,0 6,8 3,0
• -Troubles psychiatriques
• -Troubles du sommeil 4,8 7,0 5,6 3,9
• -Anxiété 4,0 5,3 5,0 1,8
• -Troubles de la capacité à s'exprimer verbalement 6,6 5,1 5,2 1,4
• -Dépression 3,5 4,8 7,4 4,1
• -Humeur dépressive 0,4 2,9 2,0 0,9
• -Confusion 0,4 1,6 2,0 1,1
• -Fluctuations d'humeur 1,8 1,3 1,0 0,2
• -Labilité affective 0,4 1,1 0,2 0,2
• -Ralentissement des fonctions intellectuelles 1,8 1,1 3,4 1,4
• -Troubles du système nerveux
• -Paresthésies 35,7 50,0 48,5 5,0
• -Troubles du goût 15,4 8,0 12,6 0,9
• -Hypoesthésie 5,3 6,7 7,4 1,4
• -Troubles de l'attention 2,6 6,4 9,2 2,3
• -Somnolence 6,2 5,1 6,8 3,0
• -Troubles de la mémoire 4,0 4,5 6,2 1,6
• -Amnésie 3,5 2,9 5,2 0,5
• -Tremblement 1,3 1,9 2,4 1,4
• -Troubles de l'équilibre 0,4 1,3 0,4 0
• -Perturbation intellectuelle 0,4 1,1 1,8 0,9
• -Troubles oculaires
• -Vision trouble 4,0 2,4 4,4 2,5
• -Troubles de l'oreille et du labyrinthe
• -Tinnitus 0,4 1,3 1,6 0,7
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Dyspnée 1,3 2,7 1,6 1,4
• -Saignements de nez 0,4 1,1 0,6 0,5
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Nausée 9,3 13,6 14,6 8,3
• -Diarrhée 9,3 11,2 10,0 4,4
• -Sécheresse de la bouche 1,8 3,2 5,0 2,5
• -Paresthésies orales 1,3 2,9 1,6 0,5
• -Constipation 1,8 2,1 1,8 1,4
• -Ballonnements 0 1,3 0,2 0,2
• -Troubles gastriques 2,2 1,3 1,0 0,2
• -Reflux gastro-œsophagien 0,4 1,1 1,2 0,5
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Myoclonies 1,8 1,3 1,8 0,7
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Abattement/Fatigue 15,0 15,2 19,2 11,2
• -Asthénie 0,9 2,1 2,6 0,5
• -Irritabilité 3,1 1,9 2,4 0,9
• -Soif 1,3 1,6 1,0 0,5
• -Investigations
• -Perte de poids 5,3 9,1 10,8 1,4
• -
• -Données provenant d'autres études cliniques
• -Dans le tableau 7 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par Topamax dans les études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients adultes traités par Topamax dans les études cliniques en ouvert.
• -Tableau 7: Effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par Topamax au cours d'études cliniques en double aveugle contrôlées par un placebo, ou rapportés par des patients adultes traités par Topamax au cours d'études cliniques en ouvert, quelle que soit la fréquence de ces effets indésirables
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Hypersensibilité.
• +La sécurité d'emploi du Topamax a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 3182 patients (408 enfants < 16 ans et 2774 adultes) issus de 20 études en double aveugle et 2847 patients (278 enfants < 16 ans et 2569 adultes) issus de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données compilées.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (dont l'incidence était > 5% et en plus grand nombre que ceux observés sous placebo, pour au moins une indication dans les études contrôlées, en double aveugle sur le topiramate) comprenaient: poids diminué (10,4%), anorexie (6,7%), appétit diminué (6,1%), bradyphrénie (6,0%), dépression (6,3%), trouble de la parole (5,0%), insomnie (6,2%), troubles de la coordination (3,5%), troubles de l'attention (7,3%), sensation vertigineuse (15,0%), dysarthrie (2,3%), dysgueusie (6,0%), hypoesthésie (5,1%), léthargie (4,0%), mémoire réduite (5,6%), nystagmus (2,6%), paresthésie (28,9%), somnolence (10,5%), tremblement (3,4%), diplopie (2,9%), vision floue (3,9%), diarrhée (9,2%), nausées (11,3%), fatigue (18,2%) et irritabilité (6,0%).
• +La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à modérée.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont mentionnés par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence.
• +Infections et infestations
• +Fréquence inconnue: rhinopharyngite*.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, éosinophilie.
• +Fréquence inconnue: neutropénie*.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité, dermatite allergique.
• +Fréquence inconnue: œdème allergique*.
• -Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit, acidose métabolique, polydipsie.
• -Troubles psychiatriques
• -Troubles du comportement, anorgasmie, apathie, pleurs, distraction, trouble de l'excitation sexuelle, bégaiement, réveil matinal précoce, humeur exaltée, euphorie, émoussement affectif, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, hypomanie, troubles de l'endormissement, manque d'expressions verbales spontanées, diminution de la libido, indifférence, perte de la libido, manie, troubles de la continuité du sommeil, diminution de la sensation d'orgasme, attaques de panique, troubles paniques, réaction de panique, paranoïa, persévération, troubles de la lecture, agitation, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide, tristesse, pensée anormale.
• -Troubles du système nerveux
• -Perte du sens du goût, akinésie, anosmie, aphasie, apraxie, aura, sensation de brûlure, syndrome cérébelleux, troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, crise partielle complexe, convulsion, limitation de la conscience, vertige orthostatique, salivation, dysesthésie, trouble de l'écriture, dyskinésie, dysphasie, dystonie, tremblement essentiel, crise de grand mal, fourmillements, hyperesthésie, hypersomnie, diminution de la sensation de goût, hypokinésie, hypo-osmie, neuropathie périphérique, trouble de la perception olfactive, mauvaise qualité de sommeil, présyncope, langage répétitif, troubles sensoriels, perte de la perception sensorielle, stupeur, syncope, insensibilité aux stimuli.
• -Troubles oculaires
• -Troubles de l'accommodation, trouble de la perception de la profondeur, amblyopie, blépharospasme, cécité transitoire, cécité unilatérale, glaucome, augmentation du flux lacrymal, mydriase, héméralopie, photopsie, presbytie, scotome scintillant, scotome, réduction de l'acuité visuelle.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Surdité, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale, troubles de l'oreille, troubles auditifs.
• -Troubles cardiaques
• -Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations.
• -Troubles vasculaires
• -Rougeur cutanée (flush), bouffées de chaleur, hypotension orthostatique, syndrome de Raynaud.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Dysphonie, dyspnée d'effort, nez bouché, hypersécrétion paranasale des sinus.
• -Troubles gastrointestinaux
• -Troubles abdominaux, douleurs hypogastriques, sensibilité abdominale, mauvaise haleine, troubles épigastriques, flatulences, glossodynie, hypoesthésie orale, douleurs buccales, pancréatite, salivation excessive.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Anhidrose, dermatite allergique, érythème, exanthème maculeux, changement de coloration de la peau, odeur cutanée anormale, gonflement du visage, urticaire, urticaire localisée.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Douleurs latérales, épuisement musculaire, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Calcul urétéral, calculs dans les voies urinaires, hématurie, incontinence, incontinence d'urgence, colique néphrétique, douleurs rénales, incontinence urinaire.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Troubles sexuels fonctionnels.
• +Très fréquents: poids diminué (10,4%).
• +Fréquents: anorexie, appétit diminué.
• +Occasionnels: acidose métabolique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit, polydipsie, retard de développement du poids corporel, de la taille, du taux de croissance et de la densité osseuse.
• +Rares: acidose hyperchlorémique.
• +Fréquence inconnue: hyperammoniémie* (voir «Mises en garde et précautions»), encéphalopathie hyperammoniémique* (voir «Mises en garde et précautions»), poids accru*.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, bradyphrénie, insomnie, trouble de la parole, anxiété, état de confusion, trouble de l'orientation, agressivité, changement d'humeur, agitation, sautes d'humeur, humeur dépressive, colère, comportement anormal, irritabilité, incapacité d'apprentissage.
• +Occasionnels: pensées suicidaires, tentative de suicide, hallucinations, hallucinations acoustiques, hallucinations optiques, apathie, manque de spontanéité dans la parole, troubles du sommeil, instabilité affective, libido réduite, instabilité psychomotrice, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévérance, crises de paniques, état larmoyant, troubles de la lecture, troubles de l'endormissement, affect aplati, pensées anormales, perte de libido, amorphe, troubles du sommeil, distractibilité, réveil anticipé, réaction de panique, exaltation de l'humeur, anorgasmie, sensation orgastique diminuée.
• +Rares: manie, troubles paniques, trouble de l'excitation sexuelle, hypomanie.
• +Fréquence inconnue: sentiment de désespoir*.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: paresthésie (28,9%), somnolence (10,5%), sensation vertigineuse (15,0%).
• +Fréquents: trouble de l'attention, mémoire réduite, amnésie, troubles cognitifs, déficience intellectuelle, capacités psychomotrices réduites, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, troubles de l'équilibre, dysarthrie, tremblement intentionnel, sédation, trouble de la démarche.
• +Occasionnels: diminution du niveau de conscience, crise de grand mal, diminution du champ visuel, crises partielles complexes, troubles de l'élocution, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensation, bave, hypersomnie, aphasie, répétitions de mots, hypokinésie, dyskinésie, vertige orthostatique, mauvaise qualité de sommeil, brûlure, déficit sensoriel, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, mouvements lourds, aura, agueusie, dysgraphie, neuropathie périphérique, pré-syncope, dystonie, fourmillements.
• +Rares: apraxie, trouble du rythme veille-sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision floue, diplopie, troubles visuels.
• +Occasionnels: acuité visuelle réduite, scotome, sécheresse oculaire, blépharospasme, sécrétion lacrymale accrue, photopsie, mydriase, presbytie.
• +Rares: cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, troubles de l'accommodation, modification de la profondeur de champ, scotome scintillant, cécité nocturne, amblyopie.
• +Fréquence inconnue: myopie* (voir «Mises en garde et précautions»), sensation anormale dans l'œil*, œdème palpébral*, glaucome à angle fermé* (voir «Mises en garde et précautions»), maculopathie* (voir «Mises en garde et précautions»), trouble du mouvement des yeux*, œdème conjonctival*.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: vertige, acouphène, mal d'oreille.
• +Occasionnels: surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne de l'oreille, malentendant.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, bouffée congestive, bouffées de chaleur.
• +Rares: syndrome de Raynaud.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée.
• +Occasionnels: dyspnée d'effort, hypersécrétion des sinus paranasaux, dysphonie.
• +Fréquence inconnue: toux*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (11,3%).
• +Fréquents: diarrhée, vomissement, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, douleurs abdominales, bouche sèche, gêne de l'estomac, paresthésies orales, gastrite, gêne abdominale.
• +Occasionnels: pancréatite, flatulence, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie orale, saignement gingival, distension abdominale, gêne épigastrique, abdomen sensible, hypersalivation, douleur buccale, odeur de l'haleine, glossodynie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: alopécie, rash, prurit.
• +Occasionnels: anhidrose (y compris hypohidrose*), hypoesthésie faciale, urticaire, érythème, prurit généralisé, rash maculeux, coloration cutanée, gonflement du visage.
• +Rares: odeur anormale de la peau, urticaire localisée, œdème facial.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson* (voir «Mises en garde et précautions»), nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe*, œdème périorbitaire*.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, soubresauts musculaires, faiblesse musculaire, douleurs thoraciques musculosquelettiques.
• +Occasionnels: raideur musculosquelettique, douleurs du flanc, fatigue musculaire.
• +Fréquence inconnue: tuméfaction articulaire*, gêne dans un membre*.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: néphrolithiase, dysurie, pollakiurie.
• +Occasionnels: calculs urinaires, incontinence urinaire, hématurie, incontinence, impériosité mictionnelle, colique néphrétique, douleurs rénales.
• +Rares: calculs urétéraux.
• +Fréquence inconnue: acidose tubulaire rénale* (voir «Mises en garde et précautions»), néphrocalcinose* (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: dysérection, dysfonctionnement sexuel.
• -Œdème facial, sensation d'anormalité, impression d'ébriété, sentiment de ne pas pouvoir rester en place, sensation d'être malade, sensation de froid périphérique, lourdeur.
• +Très fréquents: fatigue (18,2%).
• +Fréquents: fièvre, asthénie, sensation anormale, malaise.
• +Occasionnels: hyperthermie, soif, indolence, froideur des extrémités, sensation d'ébriété, sensation de nervosité.
• +Fréquence inconnue: maladie grippale*, œdème généralisé*.
• -Diminution de la concentration de bicarbonate, présence de cristaux urinaires, test de la marche en tandem anormal, diminution de la numération leucocytaire.
• -
• -Dans le tableau 8 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par Topamax dans les études cliniques en double-aveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par Topamax dans les études cliniques en ouvert.
• -Tableau 8: Effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par Topamax dans les études cliniques en double-aveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par Topamax dans les études cliniques en ouvert
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Eosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Hypersensibilité.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Acidose hyperchlorémique, retard de développement du poids corporel, de la stature, de la vitesse de croissance et de la densité osseuse**, hypokaliémie, augmentation de l'appétit.
• -Troubles psychiatriques
• -Colère, apathie, pleurs, distraction, trouble de la capacité à s'exprimer verbalement, difficultés d'endormissement, insomnie, troubles de la continuité du sommeil, fluctuations d'humeur, persévération, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide.
• -Troubles du système nerveux
• -Troubles du rythme circadien du sommeil, convulsion, troubles de l'élocution, troubles du goût, crise de grand mal, hypoesthésie, perturbation mentale, nystagmus, troubles de l'odorat, mauvaise qualité du sommeil, hyperactivité psychomotrice, ralentissement psychomoteur, syncope, tremblements.
• -Troubles oculaires
• -Diplopie, augmentation du flux lacrymal, vision trouble.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Douleurs auriculaires.
• -Troubles cardiaques
• -Palpitations, bradycardie sinusale.
• -Troubles vasculaires
• -Hypotension orthostatique.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Nez bouché, hypersécrétion des sinus, rhume.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastro-œsophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, pancréatite, troubles gastriques.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Douleurs articulaires, raideur musculosquelettique, myalgie.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Incontinence, incontinence d'urgence, pollakiurie.
• -Troubles généraux
• -Sentiment d'anormalité, hyperthermie, sensation d'être malade, lourdeur.
• -
• -** Dans le cadre d'une étude ouverte d'une durée d'un an menée sur 63 patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans présentant une épilepsie de novo ou récemment apparue, les effets d'une monothérapie par le topiramate (28 participants) sur la croissance, le développement et la minéralisation osseuse ont été étudiés en comparaison avec le lévétiracétam en monothérapie (35 participants). Une analyse MMRM (Mixed Model Repeated Measures) a été utilisée pour comparer l'évolution annuelle moyenne du score Z des paramètres étudiés. Une croissance continue a été observée dans les deux groupes de traitement, mais le groupe sous topiramate présentait des réductions statistiquement significatives de l'évolution annuelle moyenne par rapport à la valeur initiale du poids corporel et de la densité minérale osseuse, en comparaison avec le groupe sous lévétiracétam. La proportion d'enfants présentant une réduction de la densité osseuse cliniquement notable était plus élevée dans le groupe sous topiramate que dans le groupe sous lévétiracétam. Une tendance similaire a été observée pour la stature et la vitesse de croissance, sans être cependant statistiquement significative. Par rapport au début de l'étude, les taux de parathormone et de vitamine D ont baissé dans le groupe sous topiramate, sans franchir la limite où une substitution aurait été nécessaire sur la période d'observation de 12 mois. Les changements affectant la croissance sous topiramate n'ont pas nécessité de limitation du traitement. D'autres facteurs d'influence ne sont pas à exclure.
• +Occasionnels: présence de cristaux urinaires, test de la démarche en tandem anormal, nombre de leucocytes diminué.
• +Rares: bicarbonate sanguin diminué (voir «Mises en garde et précautions»).
• +* Rapports spontanés après la mise sur le marché.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Au cours des études cliniques, une diminution de la concentration sérique en bicarbonates de 4 mmol/l en moyenne a été observée en relation avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours d'études en double aveugle, une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de potassium à moins de 3,5 mmol/l, a été observée chez 0,4% des patients traités par du topiramate et chez 0,1% de ceux ayant reçu un placebo.
• -Effets indésirables après commercialisation
• -Outre les effets indésirables apparus au cours des études cliniques sur le Topamax, les effets indésirables suivants ont été rapportés par des patients du monde entier ayant reçu du Topamax après son autorisation de mise sur le marché.
• -Dans le tableau 9 sont listés les effets indésirables qui sont apparus pour la première fois après l'introduction de Topamax sur le marché. La fréquence indiquée correspond à la convention suivante: «fréquence inconnue» (basée principalement sur les rapports spontanés de pharmacovigilance, la fréquence précise ne peut être déterminée).
• -Tableau 9: Effets indésirables apparus après l'introduction de Topamax sur le marché
• -Infections et infestations
• -Fréquence inconnue Rhinopharyngite
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquence inconnue Neutropénie
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquence inconnue Œdème allergique
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquence inconnue Hyperammoniémie (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Encéphalopathie hyperammoniémique (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquence inconnue Désespoir
• -Troubles oculaires
• -Fréquence inconnue Perceptions oculaires anormales
• -Glaucome à angle fermé (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Trouble du mouvement oculaire
• -Œdème de la paupière
• -Myopie (voir «Mises en garde et précautions»), maculopathie (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Œdème conjonctival
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquence inconnue Toux
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquence inconnue Erythème multiforme
• -Œdème périorbital
• -Syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Fréquence inconnue Gonflement articulaire
• -Troubles dans les extrémités
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquence inconnue Acidose tubulaire rénale (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Néphrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquence inconnue Œdème généralisé
• -Symptômes grippaux
• -Investigations
• -Fréquence inconnue Prise de poids
• -
• +Au cours des études cliniques, une diminution de la concentration sérique en bicarbonate de 4 mmol/l en moyenne a été observée en relation avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours d'études en double aveugle, une hypokaliémie (définie comme une diminution du taux sérique de potassium à moins de 3,5 mmol/l) a été observée chez 0,4% des patients traités par du topiramate et chez 0,1% de ceux ayant reçu un placebo.
• +Population pédiatrique
• +Les effets indésirables rapportés seulement chez les enfants (*) ou rapportés plus fréquemment (≥2 fois) chez les enfants que chez les adultes dans les études contrôlées en double aveugle comprenaient:
• +Fréquents: fièvre*, appétit diminué, vomissement*, trouble de l'attention, léthargie, agressivité, comportement anormal, hyperactivité psychomotrice*, trouble de la démarche, incapacité d'apprentissage*, mauvaise qualité de sommeil.
• +Occasionnels: vertige*, hyperthermie*, apathie, sensation anormale, trouble du rythme éveil-sommeil, augmentation de l'appétit, trouble de l'endormissement, sécrétion lacrymale accrue, bradycardie sinusale, acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, éosinophilie*.
• +Dans les études en ouvert, les effets indésirables suivants ont été rapportés uniquement chez les enfants (*) ou plus fréquemment (≥2 fois) chez les enfants que chez les adultes:
• +Très fréquents: fièvre (22,3%), vomissement (22,3%), appétit diminué (17,3%), léthargie (12,9%), agressivité (11,2%).
• +Fréquents: comportement anormal, trouble de la démarche, hyperactivité psychomotrice, sensation anormale, augmentation de l'appétit, apathie.
• +Occasionnels: trouble de l'apprentissage*, mauvaise qualité de sommeil, éosinophilie, retard de développement du poids corporel, de la taille, du taux de croissance et de la densité osseuse*.
• +Autres données pédiatriques
• +Dans le cadre d'une étude ouverte d'une durée d'un an menée sur 63 patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans présentant une épilepsie de novo ou récemment apparue, les effets d'une monothérapie par le topiramate (28 participants) sur la croissance, le développement et la minéralisation osseuse ont été étudiés en comparaison avec le lévétiracétam en monothérapie (35 participants). Une analyse MMRM (Mixed Model Repeated Measures) a été utilisée pour comparer l'évolution annuelle moyenne du score Z des paramètres étudiés. Une croissance continue a été observée dans les deux groupes de traitement, mais le groupe sous topiramate présentait des réductions statistiquement significatives de l'évolution annuelle moyenne par rapport à la valeur initiale du poids corporel et de la densité minérale osseuse, en comparaison avec le groupe sous lévétiracétam. La proportion d'enfants présentant une réduction de la densité osseuse cliniquement notable était plus élevée dans le groupe sous topiramate que dans le groupe sous lévétiracétam. Une tendance similaire a été observée pour la stature et la vitesse de croissance, sans être cependant statistiquement significative. Par rapport au début de l'étude, les taux de parathormone et de vitamine D ont baissé dans le groupe sous topiramate, sans franchir la limite où une substitution aurait été nécessaire sur la période d'observation de 12 mois. Les changements affectant la croissance sous topiramate n'ont pas nécessité de limitation du traitement. D'autres facteurs d'influence ne sont pas à exclure.
• -Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n'a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma ayant persisté de 20 à 24 heures suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.
• +Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, dysarthrie, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n'a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma d'une durée de 20 à 24 heures suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double-aveugle et contrôlées par un placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
• -En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
• -La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d'une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu'une augmentation était impossible pour cause d'intolérance. Après la phase d'ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d'ajustement sont représentés dans le tableau 10.
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double aveugle et contrôlées par un placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
• +En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études, les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
• +La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d'une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu'une augmentation était impossible pour cause d'intolérance. Après la phase d'ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d'ajustement sont représentés dans le tableau 2.
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double-aveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
• -En plus du Topamax ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou le Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
• -La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de Topamax était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
• -Etudes contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double-aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
• -En plus du Topamax ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
• -La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
• -Etudes contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double-aveugle et contrôlée par un placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.
• -En plus du Topamax ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo soit Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques. On a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
• -Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double-aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pourcents de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 10.
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude ont été inclus des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
• +En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
• +La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de Topamax était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu'à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
• +Études contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
• +En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques.
• +La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu'à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
• +Études contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par un placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.
• +En plus du Topamax ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois, ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo soit Topamax en plus de leurs autres antiépileptiques. Le traitement a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
• +Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 2.
• -Tableau 10: Données sur l'efficacité issues des études menées en double-aveugle et contrôlées par un placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint
• +Tableau 2: Données sur l'efficacité issues des études menées en double aveugle et contrôlées par un placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint
• -Etudes chez les adultes
• +Études chez les adultes
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 11,6 27,2a 47,5b 44,7c – – –
• -% répondeurs 18 24 44d 46d – – –
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises 11,6 27,2a 47,5b 44,7c – – –
• + % répondeurs 18 24 44d 46d – – –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 1,7 – – 40,8c 41,0c 36,0c –
• -% répondeurs 9 – – 40c 41c 36d –
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises 1,7 – – 40,8c 41,0c 36,0c –
• + % répondeurs 9 – – 40c 41c 36d –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 1,1 – 40,7e – – – –
• -% répondeurs 8 – 35d – – – –
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises 1,1 – 40,7e – – – –
• + % répondeurs 8 – 35d – – – –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises -12,2 – – 46,4f – – –
• -% répondeurs 10 – – 47c – – –
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises -12,2 – – 46,4f – – –
• + % répondeurs 10 – – 47c – – –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises -20,6 – – – 24,3c – –
• -% répondeurs 0 – – – 43c – –
• -Etudes chez les enfants
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises -20,6 – – – 24,3c – –
• + % répondeurs 0 – – – 43c – –
• +Études chez les enfants
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 10,5 – – – – – 33,1d
• -% répondeurs 20 – – – – – 39
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises 10,5 – – – – – 33,1d
• + % répondeurs 20 – – – – – 39
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 9,0 – – – – – 56,7d
• -% répondeurs 20 – – – – – 56c
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises 9,0 – – – – – 56,7d
• + % répondeurs 20 – – – – – 56c
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 33,2 – – – – – 57,1d
• -% répondeurs 35 – – – – – 54c
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises 33,2 – – – – – 57,1d
• + % répondeurs 35 – – – – – 54c
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises -5,1 – – – – – 14,8d
• -% répondeurs 14 – – – – – 28g
• -Amélioration de la gravité des crisesj 28 – – – – – 52d
• + % réduction moyenne de la fréquence des crises -5,1 – – – – – 14,8d
• + % répondeurs 14 – – – – – 28g
• + Amélioration de la gravité des crisesj 28 – – – – – 52d
• -Comparaisons avec le placebo: a p= 0,080; b p ≤0,010; c p ≤0,001; d p ≤0,050; e p= 0,065; f p ≤0,005; g p= 0,071.
• +Comparaisons avec le placebo: a p = 0,080; b p ≤0,010; c p ≤0,001; d p ≤0,050; e p = 0,065; f p ≤0,005; g p = 0,071.
• -* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (<9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s'approcher d'une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.
• +* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (< 9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s'approcher d'une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.
• -Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Topamax en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double-aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par Topamax a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
• -Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par Topamax 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteinte chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0,002) pour le groupe à forte dose.
• -Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0,015).
• -Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de Topamax, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Topamax a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
• +Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Topamax en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par Topamax a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
• +Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n = 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par Topamax 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteint chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p = 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p = 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0,002) pour le groupe à forte dose.
• +Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n = 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p = 0,022) pendant la phase en double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p = 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p = 0,015).
• +Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n = 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de Topamax, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Topamax a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
• -Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés par un placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité de Topamax dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en double-aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison au placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
• -Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double-aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour Topamax 50, 100 et 200 mg/jour.
• -La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double-aveugle était de 1,3 dans le groupe de dose cible pour Topamax 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour Topamax 100 mg/jour et de 2,2 dans celui de dose cible pour Topamax 200 mg/jour, comparés à 0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes Topamax 100 et Topamax 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p <0,001 pour les deux comparaisons).
• -Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double-aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour Topamax 50, 100 et 200 mg/jour.
• -La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double-aveugle était de 1,4 dans le groupe de dose cible pour Topamax 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour Topamax 100 mg/jour et de 2,4 dans celui de dose cible pour Topamax 200 mg/jour, comparés à 1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes Topamax 100 et Topamax 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p= 0,008 et <0,001).
• +Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés par un placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité de Topamax dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en double aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison au placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
• +Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour Topamax 50, 100 et 200 mg/jour.
• +La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1,3 dans le groupe de dose cible pour Topamax 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour Topamax 100 mg/jour et de 2,2 dans celui de dose cible pour Topamax 200 mg/jour, comparés à 0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes Topamax 100 et Topamax 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p < 0,001 pour les deux comparaisons).
• +Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour Topamax 50, 100 et 200 mg/jour.
• +La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1,4 dans le groupe de dose cible pour Topamax 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour Topamax 100 mg/jour et de 2,4 dans celui de dose cible pour Topamax 200 mg/jour, comparés à 1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes Topamax 100 et Topamax 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p = 0,008 et < 0,001).
• -Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (0,8 périodes/mois), la réduction était de 1,6 périodes/mois sous Topamax 100 mg/jour et de 1,1 périodes/mois sous Topamax 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, Topamax 100 mg/jour et Topamax 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 périodes/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• +Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (0,8 période/mois), la réduction était de 1,6 période/mois sous Topamax 100 mg/jour et de 1,1 période/mois sous Topamax 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, Topamax 100 mg/jour et Topamax 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 période/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR <70 ml/min), la clairance plasmatique et la clairance rénale du topiramate sont diminuées. C'est pourquoi, à une dose donnée, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de topiramate plus élevées sont attendues chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Par ailleurs, à toutes les doses, les patients insuffisants rénaux nécessitent un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre. La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR < 70 ml/min), la clairance plasmatique et la clairance rénale du topiramate sont diminuées. C'est pourquoi, à une dose donnée, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de topiramate plus élevées sont attendues chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Par ailleurs, à toutes les doses, les patients insuffisants rénaux nécessitent un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre. La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère.
• -Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constatée lors des études non cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
• -Chez les jeunes rats, l'administration orale de topiramate à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l'enfance et à l'adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l'absorption de nourriture accompagnée d'une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). On n'a décelé aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur); de même les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d'investigations portant sur la mémoire et l'apprentissage), l'accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.
• +Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté lors des études non cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
• +Chez les jeunes rats, l'administration orale de topiramate à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l'enfance et à l'adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l'absorption de nourriture accompagnée d'une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). Aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur) n'a été décelé; de même les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d'investigations portant sur la mémoire et l'apprentissage), l'accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Les capsules de Topamax peuvent être avalées entières ou avec un aliment. Les capsules doivent être ouvertes avec précaution et leur contenu doit être saupoudré sur une petite quantité d'aliment mou, comme par exemple petit lait, yaourt ou compote de pommes. Le mélange d'aliment et de granulé doit être avalé immédiatement et sans être mâché (voir «Posologie/Mode d'emploi, Mode d''administration»).
• +Les capsules de Topamax peuvent être avalées entières ou avec un aliment. Les capsules doivent être ouvertes avec précaution et leur contenu doit être saupoudré sur une petite quantité d'aliments mous, comme petit lait, yaourt ou compote de pommes. Le mélange d'aliments et de granulés doit être avalé immédiatement et sans être mâché (voir «Posologie/Mode d'emploi, Mode d''administration»).
• -Octobre 2022.
• +Mars 2023.