• -Les comprimés pelliculés M-retard Helvepharm doivent être pris avec un peu d’eau et ne doivent pas être fractionnés, mâchés ou écrasés.
• -En règle générale, M-retard Helvepharm est à prendre à intervalles de 12 heures. La posologie doit être adaptée à l’intensité des douleurs et à la sensibilité, l’âge et le poids du patient. Les recommandations générales de posologie sont les suivantes:
• -Douleurs prolongées
• +Mode d'administration
• +M-retard Helvepharm est destiné à une administration par voie orale. Les comprimés pelliculés M-retard Helvepharm doivent être pris toutes les 12 heures à des horaires fixes.
• +Les comprimés pelliculés retard peuvent être pris pendant ou entre les repas, avec un volume suffisant de liquide.
• +Ils doivent être avalés entiers, sans être fractionnés, machés ou réduits en petits morceaux.
• +Les différents dosages peuvent être combinés afin d'obtenir la dose nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Posologie
• +La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur, ainsi qu'à la sensibilité, à l'âge et au poids du patient.
• +La posologie adaptée au patient est celle qui permet de contrôler la douleur de manière continue pendant 12 heures sans effet indésirable ou avec seulement des effets indésirables supportables.
• +Les recommandations générales de posologie sont les suivantes:
• +Douleurs prolongées et postopératoires
• -Les patients traités pour la première fois par un analgésique opioïde reçoivent d’abord une dose journalière de 2× 1 M-retard Helvepharm 30 mg. En cas de très grande faiblesse de l’état général, on peut essayer de commencer le traitement quotidien avec une posologie plus faible.
• -En cas d’efficacité insuffisante ou d’exacerbation des douleurs, une augmentation de la dose s’impose jusqu’à atteindre une analgésie suffisante. Les différents dosages de M-retard Helvepharm peuvent être associés. Une augmentation journalière de l’ordre de 30–50% peut être considérée comme adéquate. La posologie adaptée au patient est celle qui permet de contrôler la douleur de manière continue pendant 12 heures sans ou avec des effets indésirables supportables.
• -Lors du passage d’un autre médicament à base de morphine par voie orale ou rectale au M-retard Helvepharm, les patients pourront recevoir dans les 24 heures la même dose de morphine, répartie en une administration matin et soir.
• -Lors du passage de l’administration parentérale à orale de morphine, le besoin en morphine s’accroit en général de deux à trois fois. Il est par conséquent important d’adapter la dose de manière individuelle. La règle suivante a fait ses preuves: dose journalière de morphine parentérale × 3 = nouvelle dose journalière de M-retard Helvepharm. Cette dose, divisée par 2, correspond à une dose unitaire (dosage toutes les 12 h).
• -Douleurs postopératoires
• -Les posologies recommandées en cas de douleurs postopératoires sont les suivantes:
• -Patients de moins de 70 kg: 20 mg de M-retard Helvepharm, toutes les 12 heures.
• -Patients de plus de 70 kg: 30 mg de M-retard Helvepharm, toutes les 12 heures.
• -Il est déconseillé d’utiliser M-retard Helvepharm dans les premières 24 heures qui suivent une intervention ou avant le rétablissement d’une fonction intestinale normale. Des administrations supplémentaires de morphine par voie parentérale peuvent être nécessaires, en tenant toutefois soigneusement compte de la dose totale de morphine et de l’effet prolongé de M-retard Helvepharm.
• -Similitude des doses
• -La bioéquivalence des médicaments à libération contrôlée de morphine de différents fabricants ne peut être considérée comme certaine. C’est la raison pour laquelle il importe de procéder à un nouvel ajustement posologique et à un examen clinique lorsque les patients, une fois équilibrés par une dose efficace de M-retard Helvepharm, passent à un autre médicament à libération retardée ou contrôlée de morphine (ou à un autre analgésique puissant).
• +Patients non habitués aux opioïdes
• +La posologie initiale habituelle de M-retard Helvepharm est indiquée ci-après.
• +Pour les patients de moins de 70 kg ainsi que les patients âgés ou affaiblis, deux comprimés pelliculés à 10 mg toutes les 12 heures.
• +Pour les personnes de plus de 70 kg, un comprimé pelliculé à 30 mg toutes les 12 heures.
• +Une augmentation journalière de la dose par paliers de 30-50% est considérée appropriée (voir également la rubrique «Analgésique complémentaire et titration de la dose»).
• +Patients déjà traités par la morphine
• +Lors du passage d'un autre médicament à base de morphine à action rapide administré par voie orale ou rectale à M-retard Helvepharm, les patients pourront recevoir la même dose journalière de morphine en tant que dose de M-retard Helvepharm, répartie en une administration matin et soir.
• +La bioéquivalence de M-retard Helvepharm avec d'autres médicaments à base de morphine à libération contrôlée n'est pas garantie. Un tel changement doit donc s'accompagner d'un nouvel ajustement et d'un examen clinique.
• +Lors du passage de la morphine administrée par voie parentérale à M-retard Helvepharm, la posologie suivante doit être appliquée: dose journalière de morphine parentérale × 3 = nouvelle dose journalière de M-retard Helvepharm. Un ajustement posologique individuel est nécessaire.
• +Patients déjà traités par un autre opioïde
• +Bien que l'on dispose de tableaux utiles afin de déterminer l'équivalence thérapeutique entre les opioïdes administrés par voie orale et parentérale, la puissance relative des différents principes actifs et formes galéniques est sujette à d'importantes variabilités interindividuelles. L'absence d'études cliniques systématiques sur le passage de tous les opioïdes possibles à M-retard Helvepharm empêche également toute recommandation posologique spécifique. Tout changement de principe actif ou de forme galénique nécessite une nouvelle augmentation progressive des doses sous contrôle clinique. D'une manière générale, il est plus sûr d'estimer une dose journalière de M-retard Helvepharm basse plutôt que de provoquer des effets indésirables dangereux avec une dose trop élevée. En règle générale, il convient de commencer par la moitié de la dose journalière estimée et de prévoir le sulfate de morphine à libération rapide en tant que médicament de réserve.
• +Analgésique complémentaire et titration de la dose
• +Une partie des patients prenant M-retard Helvepharm à des horaires fixes doivent recourir à de la morphine à libération rapide (médicament de réserve) pour le traitement des accès douloureux transitoires. M-retard Helvepharm n'est pas adapté pour le traitement des accès douloureux transitoires.
• +Une dose unique du médicament de réserve doit correspondre à environ un sixième de la dose journalière de M-retard Helvepharm. La nécessité d'administrer plus de deux doses par jour d'un médicament de réserve indique que la dose de M-retard Helvepharm doit être augmentée.
• +La nouvelle posologie de M-retard Helvepharm correspond à la dose jusqu'à présent administrée plus la dose quotidienne de morphine à libération rapide (médicament de réserve), répartie en une administration matin et soir.
• +L'objectif est de déterminer une posologie spécifique au patient avec deux prises par jour qui permettra de maintenir un niveau d'analgésie adéquat et d'utiliser le moins possible le médicament de réserve, aussi longtemps que le traitement analgésique est nécessaire.
• +Durée du traitement
• +M-retard Helvepharm ne doit pas être administré plus longtemps qu'absolument nécessaire. Si un traitement prolongé de la douleur est nécessaire, en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, une surveillance attentive et régulière doit être mise en place pour déterminer dans quelle mesure il faut poursuivre le traitement. Quand le recours aux opioïdes n'est plus indiqué, le traitement doit être arrêté de manière progressive (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des doses plus faibles peuvent être efficaces chez les patients présentant des lésions rénales ou hépatiques, les patients âgés et en cas d’hypothyroïdie ou d’hypertrophie prostatique.
• -Peu de publications existent à ce jour sur l’emploi de la morphine à libération retardée chez les enfants en bas âge de plus de un an ou les enfants plus âgés. Sur la base de l’expérience acquise à ce jour, une dose initiale de 0,2–0,8 mg/kg de poids corporel à intervalles de 12 heures est recommandée lors de fortes douleurs cancéreuses. Ensuite on procédera à un ajustement individuel de la dose comme chez l’adulte.
• -L’utilisation pour le traitement des douleurs post-opératoires chez l’enfant n’est pas recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de la morphine retard n'ont pas encore été suffisamment examinées chez les jeunes enfants de moins de 1 an. De plus, on ne dispose pas de dosages adaptés de M-retard Helvepharm pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 10 kg.
• +Peu de publications existent à ce jour sur l'emploi de la morphine à libération retardée chez les enfants en bas âge de plus d'un an ou les enfants plus âgés. Sur la base de l'expérience acquise à ce jour, une dose initiale de 0,2-0,8 mg/kg de poids corporel à intervalles de 12 heures est recommandée lors de fortes douleurs cancéreuses. Ensuite on procédera à un ajustement individuel de la dose comme chez l'adulte.
• +L'utilisation pour le traitement des douleurs postopératoires chez l'enfant n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +La posologie doit être adaptée en fonction de la situation individuelle de chaque patient et du ressenti subjectif (voir rubrique «Phamacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique et rénale
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale, la dose doit être réduite, puis augmentée avec une prudence particulière (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• -Traumatisme intracrânien et augmentation de la pression intracrânienne.
• -Dépression respiratoire avec hypoxie ou hypercapnie, maladies obstructives des voies respiratoires.
• -Syndrome abdominal aigu, iléus paralytique, maladies hépatiques aiguës, ralentissement de la vidange gastrique.
• -Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ne doivent pas être administrés simultanément au M-retard Helvepharm. M-retard Helvepharm est contre-indiqué durant les 2 semaines suivant l’arrêt d’un traitement par un IMAO.
• -Enfants de moins d’un an.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition,
• +·dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,
• +·broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,
• +·syndrome abdominal aigu,
• +·iléus paralytique.
• -Une prudence particulière s’impose lors de l’utilisation de M-retard Helvepharm dans les cas suivants:
• -dépendance aux opioïdes,
• -épilepsie et tendance accrue aux convulsions (la morphine abaisse le seuil épileptogène),
• -hypothyroïdie,
• -insuffisance surrénalienne,
• -difficulté respiratoire, en particulier en cas d’asthme bronchique sévère,
• -coeur pulmonaire sévère,
• -hypotension par hypovolémie et choc,
• -insuffisance rénale ou hépatique sévère,
• -affections des voies biliaires,
• -pancréatite,
• -affections intestinales inflammatoires,
• -hypertrophie de la prostate,
• -patients âgés.
• -Tenir compte de la possibilité de masquage des symptômes d’hypertension intracrânienne.
• -L’utilisation prolongée de M-retard Helvepharm peut conduire au développement d’une tolérance rendant nécessaire une augmentation des doses pour parvenir à l’effet analgésique souhaité. L’utilisation chronique de MST Continus peut conduire à une dépendance physique et l’apparition d’un syndrome de sevrage est possible à l’arrêt abrupt du traitement. Lorsque le traitement par la morphine n’est plus nécessaire, il est conseillé de réduire progressivement la dose journalière pour éviter l’apparition de symptômes d’un syndrome de sevrage.
• -La morphine possède un risque d’abus semblable aux autres opioïdes forts. Les personnes présentant des troubles addictifs latents ou manifestes sont susceptibles d’abuser consciemment des médicaments à base de morphine. Une dépendance psychique (toxicomanie médicamenteuse) peut apparaître suite à l’administration d’analgésiques opioïdes comme MST Continus. La prudence est donc de rigueur lors de la prescription de MST Continus chez les patients présentant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.
• -Une hyperalgésie, au cours de laquelle une augmentation supplémentaire de la dose de MST Continus n’apporte pas d’amélioration de la douleur, peut survenir très rarement, en particulier à dosage élevé. Une diminution de la dose de morphine ou le passage à un autre opioïde peut alors être nécessaire.
• -L’apparition confirmée ou soupçonnée d’un iléus paralytique en cours de traitement impose l’arrêt immédiat de M-retard Helvepharm. Les patients devant se soumettre à une cordotomie ou une autre intervention chirurgicale destinée à soulager la douleur ne doivent pas recevoir de M-retard Helvepharm pendant les 24 heures précédant l’intervention. S’il est indiqué de poursuivre par la suite le traitement avec M-retard Helvepharm, la posologie doit être réadaptée.
• -M-retard Helvepharm comprimés pelliculés sont destinés à l’administration orale. L’utilisation détournée par voie parentérale peut entraîner des effets indésirables graves pouvant être fatals.
• -Afin de ne pas altérer la libération retardée des M-retard Helvepharm comprimés pelliculés, ceux-ci ne doivent pas être fractionnés, mâchés ou écrasés. Fractionner, mâcher ou écraser les comprimés pelliculés conduit à la libération rapide et à l’absorption d’une dose potentiellement fatale de morphine (voir aussi «Surdosage»).
• +Tout comme pour d'autres médicaments opioïdes, la survenue d'une dépression respiratoire constitue le principal risque en cas de surdosage (voir rubrique «Surdosage»).
• +M-retard Helvepharm doit être administré avec précaution dans les cas suivants:
• +·personnes âgées ou affaiblies,
• +·cœur pulmonaire sévère, asthme bronchique sévère, dépression respiratoire,
• +·insuffisance hépatique sévère ou insuffisance rénale,
• +·hypothyroïdie,
• +·maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne),
• +·psychose toxique, alcoolisme, delirium tremens,
• +·lithiase biliaire ou autres maladies biliaires aiguës,
• +·pancréatite,
• +·maladie intestinale occlusive ou inflammatoire,
• +·hyperplasie de la prostate avec formation d'urine résiduelle,
• +·hypotension, hypertension, maladies cardiovasculaires préexistantes,
• +·traumatisme crânien (en raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne),
• +·épilepsie ou prédisposition aux convulsions,
• +·traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique «Interactions»),
• +·allaitement (voir section «Grossesse/Allaitement»).
• +L'utilisation prolongée de M-retard Helvepharm peut conduire au développement d'une tolérance rendant nécessaire une augmentation des doses pour parvenir à l'effet analgésique souhaité. L'utilisation chronique de M-retard Helvepharm peut conduire à une dépendance physique et l'apparition d'un syndrome de sevrage est possible à l'arrêt abrupt du traitement. Lorsque le traitement par la morphine n'est plus nécessaire, il est conseillé de réduire progressivement la dose journalière pour éviter l'apparition de symptômes d'un syndrome de sevrage.
• +Le principe actif morphine présente un potentiel d'abus semblable à celui d'autres puissants agonistes des récepteurs aux opioïdes. Une dépendance psychique (addiction aux médicaments) peut apparaître suite à l'administration d'analgésiques opioïdes comme M-retard Helvepharm. Une prudence particulière est de rigueur lors de la prescription de M-retard Helvepharm chez des patients qui présentent des antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues ou de médicaments.
• +Une hyperalgésie, au cours de laquelle une augmentation supplémentaire de la dose de M-retard Helvepharm n'apporte pas de soulagement supplémentaire de la douleur, peut survenir, en particulier à dosage élevé. Une diminution de la dose de morphine ou le passage à un autre opioïde peut alors être nécessaire.
• +L'apparition confirmée ou soupçonnée d'un iléus paralytique en cours de traitement impose l'arrêt immédiat de M-retard Helvepharm.
• +L'administration de M-retard Helvepharm n'est pas recommandée avant et pendant les 24 heures suivant une intervention chirurgicale. Après une intervention abdominale, M-retard Helvepharm ne doit être instauré qu'après normalisation de la motilité gastro-intestinale. Le moment de la première prise de M-retard Helvepharm après l'intervention chirurgicale est déterminé à partir d'une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l'étendue de l'intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l'état général du patient.
• +M-retard Helvepharm comprimés pelliculés sont destinés à l'administration orale. L'utilisation détournée par voie parentérale peut entraîner des effets indésirables graves pouvant être fatals.
• +Afin de ne pas altérer la libération retardée des comprimés pelliculés de M-retard Helvepharm, ceux-ci ne doivent pas être fractionnés, mâchés ou écrasés. Fractionner, mâcher ou écraser les comprimés pelliculés conduits à la libération rapide et à l'absorption d'une dose potentiellement fatale de morphine (voir aussi «Surdosage»).
• -M-retard Helvepharm 60 mg et 100 mg comprimés pelliculés contiennent le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Les comprimés pelliculés 200 mg contiennent le colorant azoïque ponceau 4R (E 124). M-retard Helvepharm 60, 100 et 200 mg comprimés pelliculés doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d’une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l’acide acétylsalicylique et à d’autres inhibiteurs des prostaglandines.
• -L’utilisation de M-retard Helvepharm peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.
• +M-retard Helvepharm 60 mg et 100 mg comprimés pelliculés contiennent le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Les comprimés pelliculés 200 mg contiennent le colorant azoïque ponceau 4R (E 124). M-retard Helvepharm 60, 100 et 200 mg comprimés pelliculés doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
• +L'utilisation de M-retard Helvepharm peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.
• -La prise concomitante de morphine et de substances ou médicaments actifs sur le système nerveux central tels que les anesthésiques, hypnotiques, sédatifs, tranquillisants, neuroleptiques, barbituriques, antidépresseurs, gabapentine, antihistaminiques/antiémétiques et autres opioïdes, peuvent potentialiser les effets indésirables de la morphine à dose usuelle, en particulier la possibilité de dépression respiratoire, sédation, hypotension voire coma.
• -La cimétidine et d’autres substances influençant le métabolisme hépatique inhibent le métabolisme de la morphine, pouvant accroître les concentrations plasmatiques de la morphine et ainsi augmenter son efficacité et prolonger sa durée d’action.
• +Les substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC) telles que benzodiazépines, barbituriques, opioïdes, alcool, neuroleptiques (phénothiazines), antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques H1 avec effet sédatif, antiémétiques avec action centrale, gabapentine, prégabaline, autres anesthésiques, sédatifs, hypnotiques ou anxiolytiques peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire, d'hypotension et/ou d'effet sédatif de M-retard Helvepharm et diminuer l'attention.
• +Si un traitement en association est envisagé, il convient de prendre en considération une réduction de la dose d'une des substances ou des deux et de surveiller régulièrement les patients pour repérer les signes de dépression respiratoire, de sédation et d'hypotension.
• +La consommation concomitante d'alcool est à proscrire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Après la prise concomitante de péthidine et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), des cas sévères d'interactions affectant le système nerveux central et les fonctions respiratoire et circulatoire ont été observés. On ne peut exclure un potentiel d'interaction semblable avec M-retard Helvepharm. M-retard Helvepharm n'est pas indiqué en association avec des IMAO ou dans un intervalle de 14 jours après l'arrêt d'un tel traitement (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des interactions au niveau du système nerveux central, du système respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été observées avec la péthidine et un traitement avec certains antidépresseurs (IMAO) au cours des 14 jours précédant la prise de l’opioïde. Ces effets ne peuvent être exclus en association avec la morphine.
• -Il existe des indices sûrs de risques pour le foetus humain et le nouveau-né. Suite au traitement de la mère, le nouveau-né peut présenter une dépression respiratoire ainsi que des symptômes de sevrage. M-retard Helvepharm ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +La morphine passe la barrière placentaire. Des signes d'atteinte de l'embryon et du fœtus dans l'utérus (voir rubrique «Données précliniques») ont été constatés lors d'essais réalisés chez l'animal avec de la morphine administrée à haute dose. On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain qui permettraient d'évaluer de manière concluante un risque tératogène possible. L'existence d'une relation possible avec une augmentation de la fréquence des hernies inguinales a toutefois été rapportée.
• +En cas de prise chronique pendant la grossesse, un syndrome de sevrage nécessitant un traitement adapté peut apparaître après la naissance chez le nouveau-né.
• +Administrée à hautes doses pendant l'accouchement, la morphine peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
• +Par conséquent, M-retard Helvepharm ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice pour la mère est clairement supérieur au risque pour l'enfant. En raison des effets toxiques potentiels de la morphine sur la reproduction chez l'être humain, cette dernière ne doit être administrée à des femmes et des hommes en âge de procréer que si une contraception efficace est garantie.
• -La morphine passe dans le lait maternel et atteint des concentrations supérieures à celles du plasma maternel. Des concentrations cliniquement significatives pouvant survenir chez le nouveau-né, l’allaitement est strictement déconseillée.
• +La morphine passe dans le lait maternel dans des concentrations supérieures à celles pouvant être atteintes dans le plasma de la mère.
• +Des concentrations plasmatiques efficaces de morphine pouvant être atteintes chez le nourrisson, il convient d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice-risque du traitement par M-retard Helvepharm pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Une aménorrhée, une baisse de la libido et des troubles de l'érection ont été décrits comme des effets indésirables possibles de la morphine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient d'expliquer au patient qu'un risque de grossesse existe même en cas d'aménorrhée et qu'une contraception efficace est par conséquent nécessaire.
• -M-retard Helvepharm peut influencer l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines, particulièrement en début de traitement, après augmentation du dosage ou changement de médicament, ou en cas d’association avec l’alcool ou des substances à effet dépresseur sur le SNC. Les patients doivent discuter avec leur médecin s’ils ont le droit de conduire ou d’utiliser des machines.
• +M-retard Helvepharm peut influencer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, particulièrement en début de traitement, après augmentation du dosage ou passage à M-retard Helvepharm, ou en cas d'association avec l'alcool ou des substances à effet dépresseur sur le SNC. La mise en place de restrictions n'est pas obligatoire avec un traitement stable. Les patients doivent discuter avec leur médecin pour savoir s'ils ont le droit de conduire ou d'utiliser des machines.
• -Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1’000, <1/100), «rare» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rare» (<1/10’000), «fréquence indéterminée» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• -Système immunitaire
• -Occasionnel: réactions allergiques.
• -Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes.
• +Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Troubles du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes.
• -Fréquent: anorexie.
• +Fréquent: diminution ou perte de l'appétit.
• -Occasionnel: agitation, euphorie, hallucinations, changement d’humeur.
• -Fréquence indéterminée: troubles de la pensée, dépendance médicamenteuse, dysphorie.
• +Occasionnel: agitation, euphorie, hallucinations, changement d'humeur.
• +Fréquence inconnue: troubles de la pensée, dépendance médicamenteuse, dysphorie.
• -Occasionnel: convulsions, hypertonie musculaire, paresthésie, syncope.
• -Fréquence indéterminée: hyperalgésie.
• +Occasionnel: convulsions, hypertonie musculaire, paresthésie.
• +Fréquence inconnue: hyperalgésie.
• -Occasionnel: vision trouble.
• -Fréquence indéterminée: myosis.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• +Occasionnel: troubles de la vision.
• +Fréquence inconnue: myosis.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquence indéterminée: bradycardie.
• +Fréquence inconnue: bradycardie.
• -Occasionnel: rougeur du visage, hypotension (en particulier hypotension orthostatique).
• -Organes respiratoires
• -Occasionnel: oedème pulmonaire, dépression respiratoire, bronchospasme.
• -Fréquence indéterminée: diminution de la toux.
• +Occasionnel: rougeur du visage, hypotension (hypotension orthostatique en particulier), syncope.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Occasionnel: œdème pulmonaire, dépression respiratoire, bronchospasme.
• +Fréquence inconnue: diminution de la toux.
• -La survenue de nausées et vomissements est inhabituelle lors du traitement au long cours et peuvent, le cas échéant, être traités par un antiémétique.
• +La survenue de nausées et vomissements est inhabituelle lors du traitement au long cours et ces effets peuvent, le cas échéant, être traités par un antiémétique.
• -Fréquence indéterminée: troubles de l’odorat.
• +Fréquence inconnue: troubles de l'odorat.
• -Fréquence indéterminée: douleurs au niveau des voies biliaires (coliques hépatiques, spasmes des voies biliaires).
• +Fréquence inconnue: douleurs au niveau des voies biliaires (coliques hépatiques, spasmes des voies biliaires).
• -Organes de reproduction et sein
• -Fréquence indéterminée: aménorrhée, baisse de la libido, troubles de l’érection.
• +Troubles des organes de reproduction et du sein
• +Fréquence inconnue: aménorrhée, baisse de la libido, troubles de l'érection.
• -Fréquent: asthénie.
• -Occasionnel: oedèmes périphériques.
• -Fréquence indéterminée: développement d’une tolérance, symptômes de sevrage.
• +Fréquent: asthénie, fatigue, malaise.
• +Occasionnel: œdèmes périphériques.
• +Fréquence inconnue: développement d'une tolérance, syndrome de sevrage médicamenteux, syndrome de sevrage néonatal.
• -Symptômes: Les signes d’une intoxication ou d’un surdosage à la morphine comprennent myosis, paralysie respiratoire et hypotension artérielle. Un collapsus cardiovasculaire et un coma peuvent survenir dans les cas graves.
• -Traitement: Il est essentiel de dégager les voies respiratoires, d’assister et de contrôler la respiration.
• -En fonction de la gravité du surdosage: administration intraveineuse de 0,4–2 mg de chlorhydrate de naloxone (enfants: 0,01 mg/kg de poids corporel). Répéter si nécessaire l’administration 2–3× en respectant chaque fois un intervalle de 2–3 minutes (voir l’information professionnelle correspondante), ou bien administrer une perfusion de 2 mg de chlorhydrate de naloxone dans 500 ml de NaCl 0,9% ou de dextrose à 5% (0,004 mg/ml). La vitesse de perfusion doit être réglée en fonction de l’injection bolus et adaptée à la réaction du patient.
• -La durée d’action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 60–90 minutes, t½ de la morphine = 2–4 heures), tandis que celle de M-retard Helvepharm est retardée. Par conséquent, l’administration de la naloxone exige une surveillance plus prolongée du patient (respiration, entre autres), et des doses répétées de naloxone peuvent s’avérer nécessaires.
• -La naloxone ne devrait pas être administrée en l’absence d’une dépression respiratoire ou de troubles circulatoires cliniquement significatifs. La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes présentant une éventuelle dépendance physique à la morphine. La levée brutale ou complète des effets d’opioïdes peut conduire à un syndrome aigu de sevrage.
• -Le cas échéant, une vidange gastrique ou intestinale peut être indiquée pour évacuer la fraction de substance non résorbée.
• -Lors de la mise en oeuvre de toutes ces mesures, il faut tenir compte du fait que M-retard Helvepharm restant dans le tractus gastro-intestinal peut continuer à libérer de la morphine durant plusieurs heures.
• +Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque élevé d'intoxication et de surdosage chez les personnes non habituées aux opioïdes.
• +Symptômes
• +Les symptômes aigus sont notamment: myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma. D'autres symptômes possibles sont: nausées, vomissements, hypotension, bradycardie, diminution du tonus musculaire, atonie intestinale, rhabdomyolyse pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale et pneumonie par aspiration. Les cas de surdosage sévère peuvent entraîner un arrêt respiratoire, un œdème pulmonaire non cardiogénique, une insuffisance circulatoire, voire le décès.
• +Traitement
• +Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significative, pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.
• +Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).
• +La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1-1,5 heure, t½ de la morphine = 2-4 heures); en outre, M-retard Helvepharm présente une libération prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.
• +La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.
• +Dans des cas spécifiques, on peut envisager une désintoxication primaire avec du charbon actif.
• -Action périphérique
• -Par l’intermédiaire des récepteurs aux opioïdes périphériques, la morphine soutient l’action analgésique, entraîne une réduction de la motilité et une augmentation du tonus des muscles lisses du tractus gastro-intestinal (constipation spastique), une contraction des sphincters des voies biliaires, une augmentation du tonus de la musculature de la vessie et du sphincter vésical, un ralentissement de la vidange gastrique par constriction du pylore, une rougeur du visage, un urticaire et un prurit par libération d’histamine ainsi que des bronchospasmes chez les asthmatiques, une influence sur l’axe hypophyso-hypothalamique et ainsi sur l’activité des hormones corticoïdes, sexuelles, prolactine et antidiurétique. La survenue de symptômes cliniques en raison des changements hormonaux peut être possible.
• +Autres effets pharmacologiques
• +Par l'intermédiaire des récepteurs aux opioïdes périphériques, la morphine soutient l'action analgésique, entraîne une réduction de la motilité et une augmentation du tonus des muscles lisses du tractus gastro-intestinal (constipation spastique), une contraction des sphincters des voies biliaires, une augmentation du tonus de la musculature de la vessie et du sphincter vésical, un ralentissement de la vidange gastrique par constriction du pylore, une rougeur du visage, un urticaire et un prurit par libération d'histamine ainsi que des bronchospasmes chez les asthmatiques, une influence sur l'axe hypophyso-hypothalamique et ainsi sur l'activité des hormones corticoïdes, sexuelles, prolactine et antidiurétique. La survenue de symptômes cliniques en raison des changements hormonaux peut être possible.
• -Après administration orale, la morphine est rapidement absorbée, inactivée puis éliminée. Les systèmes retards permettent une libération contrôlée et retardée de la morphine, maintenant des taux plasmatiques efficaces sur une plus longue durée.
• -Après administration unique de M-retard Helvepharm 30 mg, des valeurs pour tmax et Cmax sont les suivantes:
• - tmax Cmax
• - Comprimé retard env. 3 h 11 ng/ml
• -
• -A l’équilibre, le tmax est d’environ 4 heures et le Cmax de 25 ng/ml pour les comprimés retard.
• -Après administration orale, la morphine absorbée est soumise à un métabolisme de premier passage hépatique. La biodisponibilité orale absolue de la morphine est de 20–40%.
• +Après administration orale, la morphine est rapidement absorbée et est soumise à un métabolisme de premier passage marqué. La biodisponibilité de la morphine après administration orale est d'environ 20 à 40%.
• +Par comparaison avec une solution à base de morphine, la biodisponibilité relative est quasiment de 100% pour morphine comprimés retard (30 mg).
• +L'absorption de la morphine après l'administration de M-retard Helvepharm comprimés retard n'est pas influencée significativement par la prise de nourriture.
• +Le système retard permet la libération contrôlée et retardée de la morphine. Ainsi, des taux plasmatiques efficaces sont maintenus plus longtemps et permettent une administration deux fois par jour.
• -Le volume de distribution de la morphine est de 3–4 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 35%.
• +Le volume de distribution de la morphine est de 3-4 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 35%.
• +La morphine traverse la barrière placentaire et peut être retrouvée dans le lait maternel.
• +
• -Lors de sa métabolisation dans le foie, la morphine est transformée principalement en morphine-3-glucuronide (non analgésique), et, dans une moindre mesure, en morphine-6-glucuronide (agissant plus fortement et plus longtemps que la morphine) et en normorphine.
• +La morphine est principalement métabolisée dans le foie par le gène UGT2B7 en morphine-3-glucuronide (M3G) (57%) et morphine-6-glucuronide (M6G) (10%).
• +Les métabolites atteignent des concentrations plasmatiques supérieures à celle de la morphine (M3G/morphine: 34; M6G/morphine: 3,9). La formation de protéines plasmatiques de M3G et M6G est faible, respectivement 10% et 15%.
• +M3G n'a pas d'action analgésique, M6G a une action deux fois plus puissante et deux fois plus longue que la morphine. M6G est principalement responsable de l'efficacité analgésique de la morphine.
• -La demi-vie plasmatique de la morphine est de 2–4 heures et la clairance plasmatique totale de 15–30 ml/min/kg. La morphine est excrétée par la bile, puis sécrétée dans le tractus intestinal, où les conjugués sont hydrolysés et la morphine libre réabsorbée (cycle entéro-hépatique). L’excrétion finale se fait par la bile (7–10% dans les fèces) et par les reins.
• +La demivie d'élimination de la morphine après une administration orale et intraveineuse est de 2-4 heures et la clairance plasmatique totale est de 15-30 ml/min/kg. La morphine est principalement éliminée par les reins sous forme de morphine-glucuronide. Environ 7 à 10% de la morphine administrée sont excrétés par la bile avec les fèces.
• +Pédiatrie
• +La clairance est fortement réduite chez les nouveau-nés et s'élève à environ 5 ml/kg/min. La clairance de la morphine atteint chez les jeunes enfants âgés de 6 à 30 mois des taux semblables à ceux observés chez les adultes. Le volume de distribution est indépendant de l'âge. En raison des fortes différences interindividuelles, une titration de la dose s'impose dans tous les cas.
• +Patients âgés
• -La clairance est fortement réduite chez les nouveau-nés et s’élève à environ 5 ml/kg/min. La clairance de la morphine atteint chez les enfants âgés de 6 à 30 mois des taux semblables à ceux observés chez les adultes. En raison des fortes différences interindividuelles, un ajustement posologique s’impose dans tous les cas.
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients atteints de cirrhose hépatique montrent des modifications au niveau de la pharmacocinétique de la morphine. De ce fait, la demi-vie plasmatique de la morphine est prolongée du fait d'une réduction de la glucurono-conjugaison et de la clairance. De même, le rapport M3G et M6G/morphine dans le plasma est abaissé, ce qui suggère une activité métabolique réduite.
• +Insuffisance rénale
• +Les patients atteints d'insuffisance rénale présentent des modifications au niveau de la pharmacocinétique de la morphine. L'AUC plasmatique est augmentée et la clairance est réduite. Par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère présentent également des concentrations plasmatiques significativement accrues de M3G et de M6G.
• -Les tests de mutagénicité montrent des résultats clairement positifs, indiquant que la morphine a une action clastogène, exerçant son effet également sur les cellules germinales. Sur la base des résultats de plusieurs tests de mutagénicité, la morphine est à considérer comme une substance mutagène; un tel effet doit aussi être supposé chez l’homme.
• -Il n’existe pas d’études animales à long terme concernant le potentiel cancérogène de la morphine.
• +Mutagénicité
• +Les résultats des tests de mutagénicité sont clairement positifs, indiquant que la morphine a une action clastogène et qu'elle exerce cet effet également sur les cellules germinales. Sur la base des résultats de plusieurs tests de mutagénicité, la morphine est à considérer comme une substance mutagène; un tel effet doit aussi être supposé chez l'être humain.
• +Carcinogénicité
• +Il n'existe pas d'études animales à long terme concernant le potentiel cancérogène de la morphine.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Une étude menée chez des rats femelles ayant reçu par voie intrapéritonéale des doses toxiques de morphine allant jusqu'à 15 mg/kg/jour avant l'accouplement, jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'accouplement et jusqu'à 40 mg/kg/jour après la gestation a mis en évidence une nette baisse de la fertilité des rats femelles, un taux accru de mortinatalité, de retards de croissance et de symptômes de sevrage à la morphine.
• +Une croissance moindre, une maturité motrice, comportementale et sexuelle réduite et des troubles de la fertilité (fonction testiculaire très fortement réduite et suppression de la spermatogenèse) ont par ailleurs été constatés chez des descendants mâles de rats ou hamsters traités par la morphine.
• +Des effets tératogènes (sur le squelette et les tissus mous) ont été observés chez des rongeurs lors de l'administration parentérale de doses élevées toxiques chez la mère.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur le récipient par «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver à l’abri de la lumière à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Conserver à l'abri de la lumière à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
• -Août 2011.
• +Avril 2017.