• -Principe actif: Lamivudine.
• +Principes actifs
• +Lamivudine.
• -Comprimés filmés: Excip. pro compresso obducto.
• -Solution buvable: saccharose (3 g correspondant à 0,3 équivalents pain), arômes (contiennent de la vanilline), conserv.: parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), excip. ad solutionem pro 15 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés filmés: 150 mg (sécables), 300 mg.
• -Solution buvable: 10 mg/ml.
• +Comprimés filmés à 150 mg (avec rainure de sécabilité, sécables):
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.
• +Teneur totale en sodium: 0,38 mg/comprimé filmé.
• +Comprimés filmés à 300 mg:
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80, oxyde de fer noir (E172).
• +Teneur totale en sodium: 0,76 mg/comprimé filmé.
• +Solution buvable:
• +0,20 mg/ml de saccharose, 1,5 mg/ml de p-hydroxybenzoate de méthyle (E 218) , 0,18 mg/ml de p-hydroxybenzoate de propyle (E 216), 20 mg/ml de propylène glycol, acide citrique anhydre, citrate de sodium, arôme artificiel de fraise, arôme artificiel de banane, eau purifiée.
• +Teneur totale en sodium: 2,94 mg/ml.
• +
• +
• -Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients porteurs d'une infection à VIH.
• -3TC peut être pris à jeun, avec ou après les repas.
• +Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +3TC peut être pris indépendamment des repas (à jeun ou pendant/après le repas).
• -La solution doit être utilisée dans un délai d'un mois après l'ouverture du flacon.
• +Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée dans un délai d'un mois.
• -La dose recommandée de 3TC est de 300 mg (30 ml) par jour. Celle-ci peut être administrée en deux prises de 150 mg (15 ml) ou en une prise de 300 mg (30 ml).
• -Cf. «Mises en garde et précautions».
• +La dose recommandée de 3TC est de 300 mg (30 ml) par jour. Celle-ci peut être administrée en deux prises de 150 mg (15 ml) ou en une prise de 300 mg (30 ml). Cf. «Mises en garde et précautions».
• -Enfants à partir de 3 mois, pesant <25 kg 0,5 ml/kg (5 mg/kg) deux fois par jour ou 1 ml/kg (10 mg/kg) une fois par jour Cf. «Mises en garde et précautions».
• +Enfants à partir de 3 mois jusqu'à <25 kg 0,5 ml/kg (5 mg/kg) deux fois par jour ou 1 ml/kg (10 mg/kg) une fois par jour Cf. «Mises en garde et précautions».
• -14 à <20 1 comprimé (150 mg) ½ comprimé (75 mg) ½ comprimé(75 mg) 150 mg
• -≥20 à <25 1½ comprimé (225 mg) ½ comprimé(75 mg) 1 comprimé(150 mg) 225 mg
• -≥25 2 comprimés (300 mg) 1 comprimé(150 mg) 1 comprimé(150 mg) 300 mg
• +14 à <20 1 comprimé (150 mg) ½ comprimé (75 mg) ½ comprimé (75 mg) 150 mg
• +≥20 à <25 1½ comprimé (225 mg) ½ comprimé (75 mg) 1 comprimé (150 mg) 225 mg
• +≥25 2 comprimés (300 mg) 1 comprimé (150 mg) 1 comprimé (150 mg) 300 mg
• -Posologie chez l'insuffisant rénal
• -En raison de la diminution de l'élimination, les taux plasmatiques de lamivudine sont augmentés chez les patients atteints d'insuffisance rénale moyenne ou sévère. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min, la posologie doit donc être adaptée de manière appropriée (cf. tableaux).
• -Posologie recommandée - adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg:
• -1. Comprimés:
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les taux plasmatiques de lamivudine sont augmentés chez les patients atteints d'insuffisance rénale moyenne ou sévère en raison de la diminution de l'élimination (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min, la posologie doit donc être adaptée en conséquence (cf. tableaux). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, la posologie doit être adaptée en cas d'apparition ou d'aggravation d'effets indésirables (notamment une toxicité hématologique) (voir «Mises en garde et précaution» et voir les tableaux).
• +Adultes, adolescents et enfants à partir de 25 kg de poids corporel:
• +1.) Comprimés:
• -Clairance 30-49 150 mg 150 mg une fois par jour
• +Clairance 30-49 150 mg 150 mg deux fois par jour ou* 150 mg une fois par jour*
• -Clcr <30: Comme des doses inférieures à 150 mg sont requises, le recours à la solution buvable est recommandé (voir tableau 2.).
• -2. Solution buvable:
• +* En cas d'apparition ou d'aggravation d'effets indésirables (surtout une toxicité hématologique)
• +Comme des doses inférieures à 150 mg sont requises en cas de ClCr < 30 ml/min, il est recommandé d'utiliser la solution buvable.
• +2.) Solution buvable:
• -Clairance 30-49 150 mg 150 mg une fois par jour
• +Clairance 30-49 150 mg 150 mg deux fois par jour ou* 150 mg une fois par jour
• -Posologie recommandée - enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant moins de 25 kg:
• +* En cas d'apparition ou d'aggravation d'effets indésirables (surtout toxicités hématologiques)
• +Enfants à partir de 3 mois jusqu'à un poids corporel inférieur à 25 kg:
• -Chez les enfants âgés d'au moins trois mois et pesant moins de 25 kg, il convient d'envisager une réduction de la dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses.
• -Pour les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la dose dans les mêmes proportions que chez les adultes.
• -
• +Chez les enfants âgés d'au moins trois mois, pesant moins de 25 kg et présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, il convient d'envisager une réduction de la dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses.
• -Posologie chez les insuffisants hépatiques
• -En l'absence d'insuffisance rénale simultanée, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques modérés ou sévères (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +En l'absence d'insuffisance rénale concomitante, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients dont la fonction hépatique est moyennement ou gravement altérée (cf. «Pharmacocinétique»).
• -A ce sujet, on ne dispose pas de données spécifiques. Étant donné certaines altérations dues à l'âge, dont l'insuffisance rénale ou les anomalies au niveau des paramètres hématologiques, une extrême prudence est de rigueur chez ces patients.
• +A ce sujet, on ne dispose pas de données spécifiques. En raison des changement liés à l'âge, comme la diminution de la fonction rénale ou les modifications des paramètres hématologiques, une prudence particulière est de mise chez ces patients.
• -Les données actuelles sont trop limitées pour permettre de recommander une posologie spéciale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les données limitées disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander une posologie spéciale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Ne pas administrer 3TC en association avec de fortes doses de co-trimoxazole, telles qu'elles sont employées dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci.
• +3TC ne doit pas être administré en même temps que de fortes doses de co-trimoxazole, comme celles utilisées pour traiter les infections à Pneumocystis jiroveci.
• -Avant de commencer le traitement par 3TC et par d'autres antirétroviraux, il convient de lire également l'information destinée aux représentants des professions médicales de ces produits. D'éventuels effets secondaires pourraient en effet être provoqués par les principes actifs de ces médicaments.
• -Pancréatite: Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez l'adulte, plus fréquemment chez l'enfant. On ignore cependant s'ils sont à rapporter au traitement ou à la maladie à VIH elle-même. En cas de suspicion de pancréatite (signes cliniques, symptômes ou anomalies des constantes biologiques), il faut interrompre immédiatement le traitement par 3TC. Il faut toujours penser à l'éventualité d'une pancréatite lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements ou présente une élévation des marqueurs biochimiques.
• -Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, généralement associés à une hépatomégalie et à une hépatostéatose, ont été rapportés au cours du traitement par les analogues des nucléosides, y compris le 3TC. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, un manque d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris la faiblesse motrice). L'acidose lactique a un haut taux de mortalité et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique, une défaillance rénale ou une paralysie motrice. Le traitement par les analogues des nucléosides sera interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/d'acidose lactique (avec ou sans hépatite), d'hépatomégalie progressive ou lors d'une augmentation rapide des taux de transaminases. La prudence est de rigueur lorsque les analogues des nucléosides sont administrés à des patients (en particulier les femmes présentant un excès de poids) atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou présentant des facteurs de risque connus d'une affection hépatique et d'une hépatostéatose (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients atteints d'une hépatite C concomitante et qui sont traités par l'interféron α et la ribavirine peuvent présenter un risque particulier. Les patients présentant un risque accru doivent être étroitement surveillés. En général, l'acidose lactique s'est manifestée au bout de quelques mois de traitement.
• -Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies apparaissent en association avec une faiblesse musculaire doivent être étroitement surveillés, pendant au moins un mois après l'arrêt du 3TC, pour dépister une réapparition éventuelle de ces symptômes.
• -Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, y compris le 3TC. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris une paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister lorsque la thérapie est terminée, ou continuer à s'aggraver (cf. également «Effets indésirables»).
• -Infections opportunistes: Les patients prenant 3TC ou un autre traitement antiviral peuvent encore développer des infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection à VIH. C'est pourquoi, ils devront toujours être surveillés étroitement sur le plan clinique par des médecins expérimentés dans le traitement des patients porteurs d'une infection à VIH.
• -Association avec le triméthoprime ou le co-trimoxazole: Il a été démontré que l'administration de 160 mg une fois par jour de triméthoprime (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n'existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire. L'effet de fortes doses de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié.
• -Insuffisance rénale: Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, la demi-vie plasmatique terminale de la lamivudine est augmentée en raison de la baisse de la clairance. Un ajustement posologique est nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Avant de commencer le traitement par 3TC et par d'autres antirétroviraux, il convient de lire également les informations professionnelles de ces produits. Des effets secondaires éventuels pourraient en effet être provoqués par les principes actifs de ces médicaments.
• +Pancréatite: Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez l'adulte, plus fréquemment chez l'enfant. Il n'a toutefois pas été possible de déterminer si cela était dû au traitement ou à la maladie du VIH elle-même. En cas de suspicion de pancréatite (signes cliniques, symptômes ou anomalies des constantes biologiques), il faut interrompre immédiatement le traitement par 3TC. La pancréatite doit être envisagée chaque fois qu'un patient présente des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou une élévation des marqueurs biochimiques.
• +Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, généralement associés à une hépatomégalie et à une hépatostéatose, ont été rapportés au cours du traitement par les analogues des nucléosides, y compris 3TC. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, un manque d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris la faiblesse motrice). L'acidose lactique a un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. Le traitement par les analogues des nucléosides sera interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/d'acidose lactique (avec ou sans hépatite), d'hépatomégalie progressive ou lors d'une augmentation rapide des taux de transaminases. La prudence est de mise lorsque les analogues des nucléosides sont administrés à des patients (en particulier les femmes en surpoids) atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou présentant des facteurs de risque connus d'une affection hépatique et d'une hépatostéatose (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients atteints d'une hépatite C concomitante et qui sont traités par l'interféron α et la ribavirine peuvent présenter un risque particulier. Les patients présentant un risque accru doivent être étroitement surveillés. En général, l'acidose lactique est généralement apparue après quelques mois ou plus de traitement.
• +Les patients chez lesquels des symptômes de type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies apparaissent en association avec une faiblesse musculaire doivent être étroitement surveillés, pendant au moins un mois après l'arrêt du 3TC, pour dépister une réapparition éventuelle de ces symptômes.
• +Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, y compris 3TC. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris une paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister ou continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement (cf. également «Effets indésirables»).
• +Infections opportunistes: Les patients prenant 3TC ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection à VIH. C'est pourquoi, ils devront toujours être surveillés étroitement sur le plan clinique par des médecins expérimentés dans le traitement des patients porteurs d'une infection à VIH.
• +Transmission du VIH: bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives officielles doivent être prises pour prévenir une telle transmission.
• +Association avec le triméthoprime ou le cotrimoxazole: Il a été démontré que l'administration de 160 mg une fois par jour de triméthoprime (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Tant qu'il n'y a pas d'insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire. L'effet de doses plus élevées de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié.
• +Insuffisance rénale: Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min l'exposition à la lamivudine (ASC) peut être 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (cf. «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données de sécurité issues d'études randomisées et contrôlées, comparant la posologie usuelle de 300 mg de 3TC par jour avec la dose de lamivudine ajustée chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min.
• +Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir. Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables (en particulier une toxicité hématologique). En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, un ajustement posologique de la lamivudine est indiqué (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB): Les études cliniques et l'expérience acquise avec 3TC sur le marché ont montré qu'après l'arrêt du traitement par 3TC, certains patients souffrant d'une hépatite B chronique présentent des signes cliniques et des résultats de laboratoire évoquant une rechute de l'hépatite pouvant avoir des conséquences plus graves pour les patients porteurs d'une affection hépatique décompensée.
• -Lors de l'arrêt de l'administration de 3TC chez un patient présentant une infection à VIH et une hépatite B à la fois, il convient de procéder à un contrôle périodique de la fonction hépatique et de la réplication du VHB.
• -Lipides sériques et glycémie : un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• -Ostéonécrose: Bien qu'une étiologie multifactorielle soit supposée (avec entre autres utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunodépression sévère, indice de masse corporel élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, notamment chez des patients atteints d'une infection à VIH à un stade avancé et/ou ayant suivi un traitement au long cours par association d'antirétroviraux. Il convient d'indiquer aux patients qu'ils doivent se rendre chez leur médecin en cas de troubles, douleurs et raideurs articulaires ou de difficultés motrices.
• -Autres remarques: Les patients doivent être informés que les antirétroviraux actuels, y compris 3TC, ne permettent pas de réduire le risque d'une transmission du VIH à d'autres personnes lors de rapports sexuels non protégés ou de contact sanguin. Il faut donc continuer à appliquer des mesures de précaution appropriées.
• -Il faut informer les diabétiques qu'une dose unique de solution buvable (= 15 ml) contient 3 g de sucre (correspondant à 0,3 équivalents pain).
• -Populations particulières
• +Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB): Les études cliniques et l'expérience acquise avec 3TC sur le marché ont montré qu'après l'arrêt du traitement par 3TC, certains patients souffrant d'une hépatite B chronique présentent des signes cliniques et des résultats de laboratoire évoquant une rechute de l'hépatite pouvant avoir des conséquences plus graves pour les patients souffrant d'une affection hépatique décompensée.
• +Lors de l'arrêt de l'administration de 3TC chez un patient présentant une infection à VIH et une hépatite B à la fois, il convient de procéder à un contrôle régulier de la fonction hépatique et de la réplication du VHB.
• +Lipides sériques et glycémie: Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction de la nécessité clinique.
• +Ostéonécrose: Bien qu'une étiologie multifactorielle soit supposée (avec entre autres utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunodépression sévère, indice de masse corporel élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, notamment chez des patients atteints d'une infection à VIH à un stade avancé et/ou ayant suivi un traitement au long cours par association d'antirétroviraux. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de douleurs et raideurs articulaires ou de difficultés motrices.
• +Populations particulières de patients
• -Si possible, le traitement antirétroviral doit se composer uniquement de comprimés. La solution buvable de lamivudine en association avec d'autres solutions buvables antirétrovirales ne doit être utilisée dans le traitement des infections à VIH que si un traitement à base de comprimés ne peut pas être administré et si le bénéfice du traitement est supérieur aux risques, y compris celui d'une suppression virale plus faible.
• +Si possible, le traitement antirétroviral composé uniquement de comprimés devrait être utilisé. La solution buvable de lamivudine associée avec d'autres solutions buvables antirétrovirales ne doivent être utilisées pour le traitement de l'infection par le VIH que si un régime à base de comprimés ne peut pas être utilisé et si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques éventuels, y compris une plus faible suppression virale.
• +Excipients
• +Comprimés filmés:
• +Sodium: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé filmé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Solution buvable:
• +Sodium: ce médicament contient 44,10 mg de sodium par dose unitaire de 15 ml (composant principal du sel de cuisine/table). Cela correspond à 2,21% de l'apport journalier maximal de sodium alimentaire de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
• +Saccharose: les patients diabétiques doivent être informés qu'une dose unitaire de solution buvable (= 15 ml) contient 3 g de sucre (équivalant à 0,3 équivalent pain).
• +Les patients présentant une intolérance rare au fructose-galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Le saccharose peut être nocif pour les dents.
• +Conservateurs: la solution buvable contient du p-hydroxybenzoate de méthyle et du p-hydroxybenzoate de propyle. Ces composants peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité, éventuellement retardées.
• +Propylène glycol: ce médicament contient environ 300 mg de propylène glycol par dose unitaire de 15 ml de solution. Même si le propylène glycol n'a pas montré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fÅ“tus et a été retrouvé dans le lait. En conséquence, l'administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas.
• +Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu'un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
• +L'administration concomitante avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut entraîner des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.
• -Possibilités d'interaction avec des anions, des cations, des substances excrétées par voie hépatobiliaire ou des substances métabolisées par des voies différentes: La lamivudine est essentiellement éliminée par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments, administrés en même temps, devrait en principe être envisagée, notamment si ces derniers sont éliminés essentiellement par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations, comme le triméthoprime, par exemple. D'autres principes actifs, tels que la ranitidine ou la cimétidine, ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et ne présentent donc pas d'interaction avec la lamivudine. Pour les principes actifs, qui sont éliminés en majeure partie par le biais du système de transport actif d'anions organiques ou par une filtration glomérulaire, le risque d'apparition d'interactions avec la lamivudine, significatives en clinique, est minime.
• -Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs
• +Possibilités d'interaction avec des anions, des cations éliminés par voie rénale, des substances excrétées par voie hépatobiliaire ou des substances métabolisées par des voies métaboliques différentes:
• +La lamivudine est essentiellement éliminée par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments, administrés en même temps, devrait en principe être envisagée, notamment si ces derniers sont éliminés essentiellement par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations, comme le triméthoprime, par exemple. D'autres principes actifs, tels que la ranitidine ou la cimétidine, ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine. Pour les principes actifs, qui sont éliminés en majeure partie par le biais du système de transport actif d'anions organiques ou par une filtration glomérulaire, la probabilité d'apparition d'interactions avec la lamivudine, significatives sur le plan clinique, est minime.
• +Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -Influence d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la lamivudine
• -La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• +La lamivudine est un substrat du transporteur d'influx hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• -La coadministration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.
• +La coadministration de lamivudine et de ganciclovir ou de foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.
• -Triméthoprime: L'administration du triméthoprime/sulfaméthoxazole à 160 mg/800 mg entraîne, en raison de la fraction triméthoprime, une élévation du taux plasmatique de lamivudine (ASC) de 40%; son composant sulfaméthoxazole ne présente aucune interaction avec la lamivudine.
• -Dans la mesure où il n'y a pas d'insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.
• -Si une administration concomitante de triméthoprime ou triméthoprime/sulfaméthoxazole et de lamivudine est considérée comme nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de 3TC et de co-trimoxazole fortement dosé, telle qu'elle est pratiquée dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et dans la toxoplasmose, devrait être évitée (cf. «Contre-indications»).
• -Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse:
• -La lamivudine a été étudiée chez plus de 11'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (cf «Expérience clinique»). Il n'existe toutefois pas d'étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes.
• +Triméthoprime: L'administration du triméthoprime/sulfaméthoxazole à 160 mg/800 mg entraîne, en raison de la teneur en triméthoprime, une élévation du taux plasmatique de lamivudine (ASC) de 40%; son composant sulfaméthoxazole ne présente aucune interaction avec la lamivudine.
• +Tant qu'il n'y a pas d'insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.
• +Si une administration concomitante de triméthoprime ou triméthoprime/sulfaméthoxazole et de lamivudine est considérée comme nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de 3TC et de co-trimoxazole fortement dosé, comme dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et dans la toxoplasmose, devrait être évitée (cf. «Contre-indications»).
• +Emtricitabine: La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +La lamivudine a été étudiée chez plus de 11 000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (cf. «Expérience clinique»). Il n'existe toutefois pas d'étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes.
• -La lamivudine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Chez les nouveau-nés et les enfants, qui ont été – in utero ou pendant la naissance – exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), des concentrations de lactate plasmatique légèrement ou passagèrement élevées ont été relevées. Elles pourraient être dues à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de l'hyperlactatémie transitoire n'est pas connue. En outre, il existe des cas très rares de retards de développement, de convulsions et autres troubles neurologiques. Le lien de cause à effet entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'est cependant pas démontré. Ces constatations n'ont cependant aucune incidence sur les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofoetale du VIH.
• -Allaitement:
• -Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH. Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
• +La lamivudine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, à moins que cela ne soit clairement nécessaire.
• +Chez les nouveau-nés et les enfants, qui ont été – in utero ou pendant la naissance – exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), des concentrations de lactate sérique légèrement ou passagèrement élevées ont été relevées. Elles pourraient être dues à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de l'hyperlactatémie transitoire n'est pas connue. En outre, il existe des cas très rares de retards de développement, de convulsions et d'autres troubles neurologiques. Le lien de cause à effet entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'est cependant pas démontré. Ces constatations n'ont cependant aucune influence sur les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofÅ“tale du VIH.
• +Allaitement
• +Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• +Différentes études menées chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
• -Il n'existe encore aucune étude concernant les effets de 3TC sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. La pharmacologie du médicament ne permet pas de redouter un éventuel risque. L'état clinique du patient et le profil éventuel des effets secondaires de 3TC devront toujours être pris en compte, lorsqu'il faudra juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
• +Il n'existe encore aucune étude concernant les effets de 3TC sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Le risque potentiel de telles activités ne peut pas être prédit sur la base de la pharmacologie du médicament. L'état clinique du patient et le profil d'effets secondaires possibles de 3TC doivent toujours être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables observés sous 3TC sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue: Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés sous 3TC sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très rare: aplasie érythrocytaire.
• -Affections endocriniennes/métaboliques et nutritionnelles
• +Très rare: érythroblastopénie.
• +Affections endocriniennes ainsi que troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Rare: acidose lactique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Rare: acidose lactique (cf. «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles psychiatriques/Affections du système nerveux
• +Affections psychiatriques ainsi qu'affections du système nerveux
• -Très rare: neuropathie périphérique (paresthésie). Des cas de neuropathies périphériques ont été mentionnés, mais il n'est pas clair s'il existe un lien de cause à effet avec le traitement.
• -Très rarement: Une faiblesse motrice généralisée a été observée qui sur le plan clinique, peut imiter un syndrome de Guillain-Barré. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans acidose lactique, y compris une paralysie respiratoire (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
• -Voies aériennes
• +Très rare: neuropathie périphérique (paresthésie). Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés, mais il n'est pas clair s'il existe un lien de cause à effet avec le traitement.
• +Très rarement: une faiblesse motrice généralisée a été observée qui sur le plan clinique, peut imiter un syndrome de Guillain-Barré. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans acidose lactique, y compris une insuffisance respiratoire (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée.
• -Rares: élévation de l'amylasémie, pancréatite (un rapport de cause à effet avec le traitement n'a pas été établi).
• +Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhées.
• +Rares: élévation de l'amylase sérique, pancréatite (un rapport de cause à effet avec le traitement n'a pas été établi).
• -Affections de la peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou d'angéite nécrosante sont apparus au cours de traitements médicamenteux du VIH lors de la co-prescription de la lamivudine. Toutefois, un rapport de cause à effet entre ces effets indésirables et l'administration de la lamivudine n'a pas été établi.
• -Affections musculosquelettiques
• +Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de vascularite nécrosante sont apparus au cours de traitements médicamenteux du VIH lors de la co-prescription de la lamivudine. Toutefois, un rapport de cause à effet entre ces effets indésirables et l'administration de la lamivudine n'a pas été établi.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Les effets indésirables survenant lors de l'association de 3TC à d'autres substances antirétrovirales pouvant également être provoqués par ces principes actifs, il convient de lire attentivement l'information destinée aux représentants des professions médicales de ces médicaments, avant d'instaurer le traitement.
• -Population pédiatrique:
• -La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration de la lamivudine 1× par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine 1× par jour ou 2× par jour (voir «Études cliniques»). En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.
• +Les effets indésirables survenant lors de l'association de 3TC à d'autres substances antirétrovirales pouvant également être provoqués par ces principes actifs, il convient de lire attentivement l'information professionnelle de ces médicaments avant d'instaurer le traitement.
• +Population pédiatrique
• +La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration de la lamivudine une fois par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine une fois par jour ou deux fois par jour (voir «Études cliniques»). En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les conséquences d'une intoxication aiguë chez l'homme ne sont que peu documentées. Aucun cas mortel n'a été rapporté. Aucun signe ou symptôme spécifiques secondaires à un tel surdosage n'a été constaté.
• -En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et, le cas échéant, un traitement symptomatique approprié devra être mis en route.
• -La lamivudine étant dialysable, le traitement du surdosage peut faire appel à une hémodialyse continue; cependant, on ne dispose pas encore d'études en la matière.
• +Aucun signe ou symptôme spécifique consécutif à un surdosage aigu n'a été constaté en dehors des effets indésirables mentionnés sous «Effets indésirables».
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et les mesures de soutien générales habituelles doivent être prises si nécessaire.
• +Comme la lamivudine est dialysable, le traitement du surdosage peut faire appel à une hémodialyse continue; on ne dispose cependant pas encore d'études en la matière.
• -Code ATC: J05AF05
• +Code ATC
• +J05AF05
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +
• -La lamivudine possède in vitro une cytotoxicité minime sur les lymphocytes sanguins périphériques, ainsi que sur les lignées cellulaires des lymphocytes et des macrophages et sur une multitude de cellules souches médullaires. La lamivudine possède donc in vitro un fort index thérapeutique.
• -La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro.
• -Des études in vitro ont aussi révélé que certains isolats de virus résistants à la zidovudine y redeviennent sensibles lorsqu'ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. Toutefois, l'importance clinique de ces résultats n'est pas encore bien élucidée.
• +La lamivudine possède in vitro une cytotoxicité minime sur les lymphocytes sanguins périphériques, ainsi que sur les lignées cellulaires des lymphocytes et des monocytes-macrophages et sur une multitude de cellules souches médullaires. La lamivudine possède donc in vitro un fort index thérapeutique.
• +La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les virus portant la mutation M184V sont beaucoup moins sensible à la lamivudine et possèdent une moindre capacité de réplication virale dans des conditions in vitro.
• +Des études in vitro ont aussi révélé que certains isolats de virus résistants à la zidovudine redeviennent sensibles à la zidovudine lorsqu'ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. Toutefois, l'importance clinique de ces résultats n'est pas encore bien élucidée.
• -Des études cliniques ont révélé que l'association de la lamivudine à la zidovudine permet de réduire la charge virale par le VIH et d'augmenter le nombre de cellules CD4. Des paramètres cliniques montrent que la lamivudine, administrée en association avec la zidovudine et d'autres traitements combinés contenant de la lamivudine/zidovudine, entraînent une réduction significative du risque de progression de la maladie et de la mortalité.
• +Des études cliniques ont révélé que l'association de la lamivudine à la zidovudine permet de réduire la charge virale par le VIH-1 et d'augmenter le nombre de cellules CD4. Des données cliniques sur les critères d'évaluation montrent que la lamivudine associée à la zidovudine et d'autres traitements combinés contenant de la lamivudine/zidovudine, réduit significativement le risque de progression de la maladie et de la mortalité.
• -Il existe en outre des expériences cliniques selon lesquelles un traitement associant la lamivudine à la zidovudine in vivo retarde l'apparition d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant reçu aucun traitement antirétroviral. On ignore cependant quel est le type de résistance que développent les isolats de patients traités au long cours par la zidovudine et la lamivudine; il est possible qu'une résistance aux deux substances apparaisse.
• -La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).
• +Il existe en outre des expériences cliniques selon lesquelles un traitement associant la lamivudine à la zidovudine retarde l'apparition d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant reçu aucun traitement antirétroviral. On ignore cependant quel est le type de résistance que développent les isolats de patients traités au long cours par la zidovudine et la lamivudine; il est possible qu'une résistance aux deux substances apparaisse.
• +La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI) ou d'autres classes (inhibiteurs de protéase, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).
• -Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.
• -La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement est encore à l'étude.
• -Études cliniques:
• -Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas d'administration avec une prise ou deux prises quotidiennes d'abacavir et de lamivudine ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus à l'étude ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous:
• +Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviraux ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.
• +La relation entre la sensibilité du VIH à la lamivudine in vitro et la réponse thérapeutique clinique au traitement reste encore à clarifier.
• +Efficacité clinique
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas posologiques avec une prise ou deux prises quotidiennes d'abacavir et de lamivudine ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus à l'étude ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique d'abacavir et de lamivudine et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• - deux fois par jour N (%) une fois par jour N (%)
• + Deux fois par jour N (%) Une fois par jour N (%)
• -Différence de risque (une fois par jour vs 2 fois par jour) -4,8% (IC à 95%: -11,5%, 1,9%), p = 0,16
• +Différence de risque (une fois par jour vs 2 fois par jour) -4,8% (IC à 95%: -11,5%, +1,9%), p = 0,16
• -Différence de risque (une fois par jour vs 2 fois par jour) -1,6% (IC à 95%: -8,4%, 5,2%), p = 0,65
• +Différence de risque (une fois par jour vs 2 fois par jour) -1,6% (IC à 95%: -8,4%, +5,2%), p = 0,65
• -La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale <80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
• +La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
• -Proportions de participants présentant une charge plasmatique d'ARN du VIH-1<80 copies/ml dans les groupes randomisés à l'administration une fois par jour vs deux fois par jour d'abacavir + lamivudine dans l'étude ARROW: analyse par sous groupes en fonction de la forme galénique
• - deux fois par jour Charge plasmatique d'ARN du VIH-1 <80 copies/ml: n/N (%) une fois par jour Charge plasmatique d'ARN du VIH-1 <80 copies/ml: n/N (%)
• +Proportions de participants présentant une charge plasmatique d'ARN du VIH-1<80 copies/ml dans les groupes randomisés à l'administration une fois par jour vs deux fois par jour d'abacavir + lamivudine dans l'étude ARROW: analyse par sous-groupes en fonction de la forme galénique
• + Deux fois par jour Charge plasmatique d'ARN du VIH-1 <80 copies/ml: n/N (%) Une fois par jour Charge plasmatique d'ARN du VIH-1 <80 copies/ml: n/N (%)
• +a Test d'hétérogénéité pour la comparaison de l'administration une fois par jour vs deux fois par jour
• +
• -a Test d'hétérogénéité pour la comparaison de l'administration une fois par jour vs deux fois par jour
• -Des rapports prospectifs sur plus de 11'000 grossesses exposées à la lamivudine et ayant mené à des naissances vivantes ont été transmis au registre des traitements antirétroviraux dans la grossesse. Ces rapports ont compris plus de 4200 expositions dans le 1er trimestre, dont 135 associées à des anomalies congénitales, et plus de 6900 expositions dans les 2e et 3e trimestres, dont 198 associés à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) de malformations était de 3,2% (2,6 à 3,7%) pour le premier trimestre et de 2,8% (2,4 à 3,2%) pour les 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes est de 2,7%. Le registre des traitements antirétroviraux dans la grossesse ne révèle pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base.
• +Des rapports prospectifs sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine et ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre des grossesses sous traitement antirétroviral. Ces rapports ont compris plus de 4 200 expositions durant le 1er trimestre, dont 135 associées à des anomalies congénitales, et plus de 6 900 expositions dans les 2e et 3e trimestres, dont 198 associés à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) de malformations était de 3,2% (2,6 à 3,7%) pour le premier trimestre et de 2,8% (2,4 à 3,2%) pour les 2e et 3e trimestres. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales est de 2,7%. Le registre des grossesses sous traitement antirétroviral ne montre pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base.
• -Après administration orale, la lamivudine est bien résorbée au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue est comprise normalement entre 80 et 85%, chez l'adulte. Après une prise orale, le temps moyen (tmax) écoulé jusqu'à l'obtention du pic de concentration sérique (Cmax) est d'environ 1 heure. A dose thérapeutique (4 mg/kg/jour), avec une prise unique toutes les 12 heures, la Cmax est comprise entre 1 et 1,9 µg/ml.
• +Après administration orale, la lamivudine est bien résorbée au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue est comprise normalement entre 80 et 85% chez l'adulte. Après une prise orale, le temps moyen (tmax) écoulé jusqu'à l'obtention du pic de concentration sérique (Cmax) est d'environ 1 heure. À dose thérapeutique (4 mg/kg de poids corporel/jour), avec une prise unique toutes les 12 heures, la Cmax est comprise entre 1 et 1,9 µg/ml.
• -La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la zone thérapeutique, sa liaison à l'albumine est limitée (16-36%).
• +La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la zone thérapeutique, sa liaison à l'albumine, principale protéine plasmatique, est limitée (16-36%).
• -La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 7 heures.
• -La substance active qu'est le triphosphate de lamivudine intracellulaire possède, par rapport à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h), une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 h). Une étude réalisée chez 60 adultes sains a révélé que les effets de 300 mg de lamivudine, administrés une fois par jour, sont pharmacologiquement équivalents en état d'équilibre à ceux de 150 mg 2 fois par jour ce qui concerne l'ASC24 h et la Cmax.
• +Après administration orale, la demi-vie plasmatique de la lamivudine est de 18 à 19 heures et la part active, le triphosphate de lamivudine intracellulaire, a une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (de 16 à 19 heures). Une étude réalisée chez 60 adultes sains a révélé que les effets de 300 mg de lamivudine, administrés une fois par jour, sont pharmacologiquement équivalents en état d'équilibre à ceux de 150 mg 2 fois par jour ce qui concerne l'ASC24 h et la Cmax.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale:
• -Chez l'insuffisant rénal, la concentration plasmatique de lamivudine (ASC) se trouve augmentée en raison d'une élimination ralentie. La posologie devrait donc être réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients présentant une insuffisance hépatique:
• +Troubles de la fonction rénale:
• +Chez l'insuffisant rénal, la concentration plasmatique de lamivudine (ASC) se trouve augmentée en raison d'une élimination ralentie. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique:
• -Chez les enfants, l'administration sous forme de comprimés en association avec d'autres comprimés antirétroviraux a conduit à une AUC∞ et une Cmax plasmatiques supérieures d'environ 58% et 55% à celles observées avec la solution buvable en association avec d'autres solutions buvables antirétrovirales, même après l'administration de doses identiques. Les enfants traités par les comprimés de lamivudine conformément au schéma posologique recommandé atteignent aussi des expositions plasmatiques plus élevées à la lamivudine que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg et que la galénique des comprimés est associée à une plus grande biodisponibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les enfants, l'administration sous forme de comprimés en association avec d'autres comprimés antirétroviraux a conduit à une ASC∞ et une Cmax plasmatiques supérieures d'environ 58% et 55% à celles observées avec la solution buvable en association avec d'autres solutions buvables antirétrovirales, même après l'administration de doses identiques. Les enfants traités par les comprimés de lamivudine conformément au schéma posologique recommandé atteignent aussi des expositions plasmatiques plus élevées à la lamivudine que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg et que la galénique des comprimés est associée à une plus grande biodisponibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La pharmacocinétique de la lamivudine au cours de la grossesse est comparable à celle observée chez la femme adulte non enceinte. Le taux sérique de la lamivudine, établi chez le nouveauné venant de naître, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et celles du cordon ombilical, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.
• +La pharmacocinétique de la lamivudine au cours de la grossesse est comparable à celle observée chez la femme adulte non enceinte. Le taux sérique de la lamivudine, établi chez le nouveau-né venant de naître, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et celles du cordon ombilical, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.
• -L'administration de lamivudine à très fortes doses ne s'est pas accompagnée de toxicité organique grave, dans des études de toxicité chez l'animal. Les seuls paramètres importants en clinique ayant été modifiés sont une diminution du nombre des érythrocytes et une neutropénie.
• -Mutagénicité
• -La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir mutagène lors des tests bactériologiques, mais a montré in vitro, comme beaucoup d'autres analogues des nucléosides, une activité lors de l'essai cytogénétique et de l'essai sur les cellules lymphomateuses chez la souris. La lamivudine n'a pas présenté in vivo de pouvoir génotoxique, lors de l'administration de doses responsables de concentrations plasmatiques 40-50 fois supérieures à celles obtenues avec la posologie utilisée en clinique. L'activité mutagène de la lamivudine retrouvée in vitro n'ayant pu être confirmée dans les tests in vivo, on peut en déduire qu'un traitement par 3TC ne devrait pas présenter de risque génotoxique pour les patients.
• -Carcinogenèse
• -Dans les études à long terme portant sur la carcinogenèse chez le rat et la souris, la lamivudine, administrée par voie orale, n'a présenté aucun potentiel carcinogène.
• -Toxicité reproductive
• +L'administration de lamivudine à très fortes doses ne s'est pas accompagnée de toxicité organique grave, dans des études de toxicité chez l'animal. Les seuls paramètres importants d'un point de vue clinique ayant été modifiés sont une diminution du nombre des érythrocytes et une neutropénie.
• +Génotoxicité
• +La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir mutagène lors des tests effectués sur les bactéries, mais a montré in vitro, comme beaucoup d'autres analogues des nucléosides, une activité lors de l'essai cytogénétique et de l'essai sur les cellules lymphomateuses chez la souris. La lamivudine n'a pas présenté in vivo de pouvoir génotoxique, lors de l'administration de doses responsables de concentrations plasmatiques 40-50 fois supérieures à celles obtenues avec la posologie utilisée en clinique. L'activité mutagène de la lamivudine retrouvée in vitro n'ayant pu être confirmée dans les tests in vivo, on peut en déduire qu'un traitement par 3TC ne devrait pas présenter de risque génotoxique pour les patients.
• +Carcinogénicité
• +Dans les études à long terme portant sur la carcinogénicité chez le rat et la souris, la lamivudine, administrée par voie orale, n'a présenté aucun potentiel carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Influence sur les méthodes diagnostiques
• -L'influence qu'exerce la lamivudine sur les méthodes diagnostiques n'a pas été étudiée.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +L'influence qu'exerce la lamivudine sur les méthodes de diagnostic n'a pas été étudiée.
• -Conservation
• -Comprimés et solution buvable: Ne pas utiliser après la date de péremption; ne pas stocker les comprimés à plus de 30 °C; conserver la solution bien fermée à une température ne dépassant pas 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• -Solution buvable: L'emballage de la solution buvable contient une seringue-doseuse graduée. La solution doit être utilisée dans le mois suivant l'ouverture du flacon.
• +Stabilité
• +Comprimés et solution buvable: Ne pas utiliser après la date de péremption.
• +Stabilité après ouverture
• +Solution buvable: La solution doit être utilisée dans le mois suivant l'ouverture du flacon.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Comprimés et solution buvable: Ne pas conserver les comprimés au-dessus de 30 °C; conserver la solution bien fermée à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +L'emballage de la solution buvable contient une seringue-doseuse graduée.
• -Comprimés sécables à 150 mg: 60, A
• +Comprimés (avec rainure de sécabilité, sécables) à 150 mg: 60, A
• -Mars 2019.
• +Juillet 2022