• -Capsules à 0,25 mg et 1 mg.
• +Capsules à 0.25 mg et 1 mg.
• -La posologie de Hycamtin recommandée est de 1,5 mg/m² i.v. de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins quatre cycles de traitement.
• +La posologie de Hycamtin recommandée est de 1.5 mg/m² i.v. de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins quatre cycles de traitement.
• -·réduction de la dose à 1,25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1,0 mg/m²/jour),
• +·réduction de la dose à 1.25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1,0 mg/m²/jour),
• -Dans le cadre des essais cliniques, l'administration de Hycamtin a été arrêtée lorsqu'une réduction de la dose à 1,0 mg/m² ne permettait pas d'obtenir un contrôle suffisant des effets indésirables.
• +Dans le cadre des essais cliniques, l'administration de Hycamtin a été arrêtée lorsqu'une réduction de la dose à 1.0 mg/m² ne permettait pas d'obtenir un contrôle suffisant des effets indésirables.
• -La dose recommandée de Hycamtin est de 0,75 mg/m² par jour aux jours 1, 2 et 3 plus cisplatine 50 mg/m² en perfusion intraveineuse au jour 1 après administration de Hycamtin. Ce schéma de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cycles ou jusqu'à progression de la maladie.
• +La dose recommandée de Hycamtin est de 0.75 mg/m² par jour aux jours 1, 2 et 3 plus cisplatine 50 mg/m² en perfusion intraveineuse au jour 1 après administration de Hycamtin. Ce schéma de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cycles ou jusqu'à progression de la maladie.
• -Chez les patientes présentant une neutropénie fébrile (nombre de neutrophiles <1'000/mm3 associée à une température corporelle de 38 °C ou supérieure), il est recommandé de réduire de 20% la dose de Hycamtin en passant à 0,60 mg/m². En variante d'une réduction de dose, l'administration de G-CSF à partir du jour 4 du cycle est recommandée (au moins 24 heures après la dernière administration de Hycamtin). Si malgré l'utilisation de G-CSF, une neutropénie fébrile se déclenche, il est recommandé de réduire encore de 20% la dose de Hycamtin lors de cycles ultérieurs en passant à 0,45 mg/m².
• -Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 10'000/mm3, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0,60 mg/m².
• +Chez les patientes présentant une neutropénie fébrile (nombre de neutrophiles <1'000/mm3 associée à une température corporelle de 38 °C ou supérieure), il est recommandé de réduire de 20% la dose de Hycamtin en passant à 0.60 mg/m². En variante d'une réduction de dose, l'administration de G-CSF à partir du jour 4 du cycle est recommandée (au moins 24 heures après la dernière administration de Hycamtin). Si malgré l'utilisation de G-CSF, une neutropénie fébrile se déclenche, il est recommandé de réduire encore de 20% la dose de Hycamtin lors de cycles ultérieurs en passant à 0.45 mg/m².
• +Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 10'000/mm3, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0.60 mg/m².
• -La dose recommandée des capsules d'Hycamtin est de 2,3 mg/m2 de surface corporelle/jour, administrés pendant cinq jours successifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cycle. S'il est bien toléré, le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
• +La dose recommandée des capsules d'Hycamtin est de 2.3 mg/m2 de surface corporelle/jour, administrés pendant cinq jours successifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cycle. S'il est bien toléré, le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
• -Chez les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) pendant sept jours ou plus ou souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée d'une fièvre ou d'une infection ou chez les patients dont le traitement a du être repoussé en raison d'une neutropénie, il faut administrer une dose réduite de 0,4 mg/m2/jour, c.-à-d. une dose de 1,9 mg/m2/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1,5 mg/m2/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25 000/mm3. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/m2.
• -Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose des capsules de topotécan doit être réduite de 0,4 mg/m2/jour lors des cycles thérapeutiques suivants (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 2, il faut envisager une réduction de la dose selon les mêmes modalités.
• +Chez les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) pendant sept jours ou plus ou souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée d'une fièvre ou d'une infection ou chez les patients dont le traitement a du être repoussé en raison d'une neutropénie, il faut administrer une dose réduite de 0.4 mg/m2/jour, c.-à-d. une dose de 1.9 mg/m2/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1.5 mg/m2/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25 000/mm3. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1.5 mg/m2.
• +Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose des capsules de topotécan doit être réduite de 0.4 mg/m2/jour lors des cycles thérapeutiques suivants (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 2, il faut envisager une réduction de la dose selon les mêmes modalités.
• -Pour l’administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clearance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clearance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0,75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clearance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration de topotécan par voie orale chez des patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min, la dose journalière recommandée est de 1,9 mg/m2 d'après des calculs de modélisation de l'exposition au topotécan. Aucune recommandation posologique n'est disponible pour les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).
• +Pour l'administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clearance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clearance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0.75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clearance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration de topotécan par voie orale chez des patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min, la dose journalière recommandée est de 1.9 mg/m2 d'après des calculs de modélisation de l'exposition au topotécan. Aucune recommandation posologique n'est disponible pour les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).
• -Lors de la prise orale de topotécan et d'une administration simultanée de 100 à 1 000 mg d'élacridar, un inhibiteur de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (P-gp), l'AUC0-∞ du topotécan lactone et du topotécan total a été multipliée par environ 2,5.
• -Lors de l'administration simultanée de cyclosporine A orale (15 mg/kg), un inhibiteur du transporteur ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1) ainsi que de l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise orale du topotécan, l'AUC0-24h du topotécan lactone ou du topotécan total a été multipliée par environ 2,0 et 2,5.
• +Lors de la prise orale de topotécan et d'une administration simultanée de 100 à 1'000 mg d'élacridar, un inhibiteur de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (P-gp), l'AUC0-∞ du topotécan lactone et du topotécan total a été multipliée par environ 2.5.
• +Lors de l'administration simultanée de cyclosporine A orale (15 mg/kg), un inhibiteur du transporteur ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1) ainsi que de l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise orale du topotécan, l'AUC0-24 h du topotécan lactone ou du topotécan total a été multipliée par environ 2.0 et 2.5.
• -La liste ci-après présente les effets indésirables en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence. Indication des fréquences: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 et <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 et <1/100), «rare» (≥1/10'000 et <1/1'000) et «très rare» (<1/10'000). Ces événements ont généralement été observés lors d'études cliniques.
• +La liste ci-après présente les effets indésirables en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence. Indication des fréquences: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 et <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 et <1/100), «rare» (≥1/10'000 et <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) et «fréquence indéterminée» (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles fonctionnels du foie et de la vésicule biliaire
• +Fréquence indéterminée: perforation gastro-intestinale.
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles généraux et réactions au site d'application
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquence indéterminée: inflammation muqueuse.
• -Sous traitement par topotécan des cas de surdosage (i.v. allant jusqu’à 10-fois, orale allant jusqu’à 5-fois la dose prescrite) ont été rapportés. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus de topotécan (voir «Effets indésirables»). Comme conséquence d’un surdosage par topotécan, une mucosite et en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.
• +Sous traitement par topotécan des cas de surdosage (i.v. allant jusqu'à 10-fois, orale allant jusqu'à 5-fois la dose prescrite) ont été rapportés. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus de topotécan (voir «Effets indésirables»). Comme conséquence d'un surdosage par topotécan, une mucosite et en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.
• -Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [95% IC; 18, 28] contre 14% [95% IC; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [95% IC; 22, 33] contre 22 semaines [95% IC; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées au topotécan que chez celles traitées au paclitaxel (19 semaines [95% IC; 12, 24] contre 15 semaines [95% IC; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (95% IC; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (95% IC; 42, 69) (risque relatif: 0,97 [0,7; 1,3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de neuf semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.
• +Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [95% IC; 18, 28] contre 14% [95% IC; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [95% IC; 22, 33] contre 22 semaines [95% IC; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées au topotécan que chez celles traitées au paclitaxel (19 semaines [95% IC; 12, 24] contre 15 semaines [95% IC; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (95% IC; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (95% IC; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de neuf semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.
• -Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par topotécan plus cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0,01).
• -Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée (4,6 vs. 2,9 mois; p=0,03), ainsi que la durée de vie totale (9,4 vs. 6,5 mois; p=0,03).
• +Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par topotécan plus cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0.01).
• +Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée (4.6 vs. 2.9 mois; p=0.03), ainsi que la durée de vie totale (9.4 vs. 6.5 mois; p=0.03).
• -Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (95% IC; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (95% IC: 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0,6; 1,2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1,3 [0,6; 2,9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0,8; 1,6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités au topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une toux sanguinolente s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités au CAV. Chez les patients traités au topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités au CAV: dyspnée*, manque d'appétit*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour la toux sanguinolente, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0,05).
• +Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (95% IC; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (95% IC: 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités au topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une toux sanguinolente s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités au CAV. Chez les patients traités au topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités au CAV: dyspnée*, manque d'appétit*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour la toux sanguinolente, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).
• -Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités au topotécan à une dose de 2,0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités à la cisplatine et à l'étoposide ou à la carboplatine et à l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement au topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» à cisplatine/carboplatine et à l'étoposide).
• +Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités au topotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités à la cisplatine et à l'étoposide ou à la carboplatine et à l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement au topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» à cisplatine/carboplatine et à l'étoposide).
• -Dans une étude de phase III (étude 478), le topotécan oral (2,3 mg/m2/jour administrés pendant 5 jours successifs, puis répétés tous les 21 jours) plus le «Best Supportive Care» [BSC] a été comparé avec le BSC seul. Aucune chimiothérapie n'était autorisée avec le BSC. Dans cette étude, ont été inclus 141 patients atteints de carcinome bronchique à petites cellules en rechute (durée moyenne jusqu'à la rechute: environ 3 mois), pour lesquels le renouvellement de la chimiothérapie IV ne semblait pas approprié et une radiothérapie ou une résection ne pouvaient être envisagées. La survie médiane a été de 25,9 semaines [IC 95%: 18,3, 31,6] chez les patients traités par topotécan plus BSC et de 13,9 semaines [IC 95%: 11,1, 18,6] chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie mais seulement le BSC; RR=0,64 (IC 95%: 0,45, 0,90; p=0,0104). L'autoévaluation des symptômes par les patients au moyen d'une échelle d'évaluation ouverte a montré une tendance cohérente à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.
• -Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été réalisées pour comparer l'efficacité du topotécan oral (2,3 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours) à celle du topotécan IV (1,5 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours). Ont été inclus dans l'étude des patients atteints de maladie étendue et limitée avec une progression en l'espace de 6 mois et après 6 mois après la fin d'un premier traitement.
• -Le critère primaire des études 065 et 396 était une «overall response» (OR). Il n'y a pas eu de différence significative entre le traitement oral et le traitement intraveineux. Dans l'étude 065, le taux de réponse global a été de 23,1% (IC 95%: 11,6, 34,5) pour le topotécan oral et de 14,8% (IC 95%: 5,3, 24,3) pour le topotécan IV. Dans l'étude 396, le taux de réponse global a été de 18,3% (IC 95%: 12,2, 24,4) pour le topotécan oral et de 21,9% (IC 95%: 15,3, 28,5) pour le topotécan IV. La non-infériorité n'a pas été étudiée dans l'étude 065 et n'a pas été démontrée dans l'étude 396. Il n'y a pas eu non plus de différence significative quant aux critères secondaires, le TTP et la survie globale. La toxicité gastro-intestinale, comprenant une diarrhée, a été plus élevée lors de l'administration orale que lors de l'administration IV d'Hycamtin.
• +Dans une étude de phase III (étude 478), le topotécan oral (2.3 mg/m2/jour administrés pendant 5 jours successifs, puis répétés tous les 21 jours) plus le «Best Supportive Care» [BSC] a été comparé avec le BSC seul. Aucune chimiothérapie n'était autorisée avec le BSC. Dans cette étude, ont été inclus 141 patients atteints de carcinome bronchique à petites cellules en rechute (durée moyenne jusqu'à la rechute: environ 3 mois), pour lesquels le renouvellement de la chimiothérapie IV ne semblait pas approprié et une radiothérapie ou une résection ne pouvaient être envisagées. La survie médiane a été de 25.9 semaines [IC 95%: 18.3, 31.6] chez les patients traités par topotécan plus BSC et de 13.9 semaines [IC 95%: 11.1, 18.6] chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie mais seulement le BSC; RR=0,64 (IC 95%: 0.45, 0.90; p=0.0104). L'autoévaluation des symptômes par les patients au moyen d'une échelle d'évaluation ouverte a montré une tendance cohérente à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.
• +Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été réalisées pour comparer l'efficacité du topotécan oral (2.3 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours) à celle du topotécan IV (1.5 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours). Ont été inclus dans l'étude des patients atteints de maladie étendue et limitée avec une progression en l'espace de 6 mois et après 6 mois après la fin d'un premier traitement.
• +Le critère primaire des études 065 et 396 était une «overall response» (OR). Il n'y a pas eu de différence significative entre le traitement oral et le traitement intraveineux. Dans l'étude 065, le taux de réponse global a été de 23.1% (IC 95%: 11.6, 34.5) pour le topotécan oral et de 14.8% (IC 95%: 5.3, 24.3) pour le topotécan IV. Dans l'étude 396, le taux de réponse global a été de 18.3% (IC 95%: 12.2, 24.4) pour le topotécan oral et de 21.9% (IC 95%: 15.3, 28.5) pour le topotécan IV. La non-infériorité n'a pas été étudiée dans l'étude 065 et n'a pas été démontrée dans l'étude 396. Il n'y a pas eu non plus de différence significative quant aux critères secondaires, le TTP et la survie globale. La toxicité gastro-intestinale, comprenant une diarrhée, a été plus élevée lors de l'administration orale que lors de l'administration IV d'Hycamtin.
• -La biodisponibilité du topotécan oral est d'environ 40% chez l'être humain. Le pic de concentration plasmatique du topotécan est atteint après 1,5 heure environ. L'exposition totale (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Après un repas riche en graisses, l'importance de l'exposition a été similaire en postprandial et à jeun, tandis que le tmax a été retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone).
• +La biodisponibilité du topotécan oral est d'environ 40% chez l'être humain. Le pic de concentration plasmatique du topotécan est atteint après 1.5 heure environ. L'exposition totale (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Après un repas riche en graisses, l'importance de l'exposition a été similaire en postprandial et à jeun, tandis que le tmax a été retardé de 1.5 à 3 heures (topotécan lactone).
• -71 à 76% de la dose intraveineuse administrée est excrétée par les reins, à savoir environ 51% sous forme de topotécan total (topotécan et forme à cycle ouvert), 2,5% sous forme de N-desméthyl-topotécan et moins de 2% sous forme de glucuronide. L'élimination fécale du topotécan total était de 18%, l'excrétion fécale du N-desméthyl-topotécan était d'environ 1,5%.
• -De 41 à 76% (57% en moyenne) de la dose orale administrée sont excrétés sous forme de topotécan total, à raison d'environ 20% par voie rénale et d'environ 33% par les fèces (2% du N-desméthyl-topotécan sont éliminés dans les urines et 1,5% dans les fèces).
• +71 à 76% de la dose intraveineuse administrée est excrétée par les reins, à savoir environ 51% sous forme de topotécan total (topotécan et forme à cycle ouvert), 2.5% sous forme de N-desméthyl-topotécan et moins de 2% sous forme de glucuronide. L'élimination fécale du topotécan total était de 18%, l'excrétion fécale du N-desméthyl-topotécan était d'environ 1.5%.
• +De 41 à 76% (57% en moyenne) de la dose orale administrée sont excrétés sous forme de topotécan total, à raison d'environ 20% par voie rénale et d'environ 33% par les fèces (2% du N-desméthyl-topotécan sont éliminés dans les urines et 1.5% dans les fèces).
• -Chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clearance de la créatinine comprise entre 41 et 60 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan avait baissé jusqu'à environ 67% par rapport au groupe contrôle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine située entre 20 et 40 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan était diminuée à 34% de la valeur dans le groupe contrôle, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie moyenne, qui a passé de 1,9 à 4,9 heures.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7,5 mg/m2, soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0,75 et 1,9 mg/m2/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clearance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.
• -Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6,1 ng*h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7,5 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9,1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13,9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21,4, de 26,4 de 36,7 et de 56,6 ng*h/ml respectivement.
• -L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (36 patients non-asiatiques, 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6,1 (n = 1), de 8,7, de 11,0 et de 18,2 ng*h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22,2 (n = 1), de 30,5, de 36,9 et de 73,9 ng*h/ml respectivement.
• -Administration par voie orale sous forme de capsule: Les résultats d'une analyse commune de plusieurs études totalisant 276 patients (254 patients non coréens, 22 patients coréens) atteints de tumeurs solides de stade avancé montrent qu'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min n'a pas influencé l'exposition au topotécan lactone, c'est-à-dire l'exposition au dérivé actif du topotécan administré. Dans ces études, l'exposition était accrue chez les participants présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49. On ne disposait pas de données suffisantes sur les participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose était de 9,4 ng*h/ml chez les participants présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 11,1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 12,0 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• -D'après la même analyse, les patients insuffisants rénaux coréens ont globalement présenté une exposition plus élevée que les patients non-coréens. La signification clinique de cette observation est inconnue. La moyenne géométrique des valeurs d’AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients coréens était de 7,9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 12,9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 19,7 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• +Chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clearance de la créatinine comprise entre 41 et 60 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan avait baissé jusqu'à environ 67% par rapport au groupe contrôle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine située entre 20 et 40 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan était diminuée à 34% de la valeur dans le groupe contrôle, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie moyenne, qui a passé de 1.9 à 4.9 heures.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m2, soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m2/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clearance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.
• +Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng*h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng*h/ml respectivement.
• +L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (36 patients non-asiatiques, 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng*h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng*h/ml respectivement.
• +Administration par voie orale sous forme de capsule: Les résultats d'une analyse commune de plusieurs études totalisant 276 patients (254 patients non coréens, 22 patients coréens) atteints de tumeurs solides de stade avancé montrent qu'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min n'a pas influencé l'exposition au topotécan lactone, c'est-à-dire l'exposition au dérivé actif du topotécan administré. Dans ces études, l'exposition était accrue chez les participants présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49. On ne disposait pas de données suffisantes sur les participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose était de 9.4 ng*h/ml chez les participants présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 11.1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 12.0 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• +D'après la même analyse, les patients insuffisants rénaux coréens ont globalement présenté une exposition plus élevée que les patients non-coréens. La signification clinique de cette observation est inconnue. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients coréens était de 7.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 12.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 19.7 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• -Comme pour d'autres cytostatiques, une toxicité embryo-fœtale a été démontrée pour le topotécan. Des études réalisées sur des rats et des lapins ont montré que l'administration intraveineuse même de doses inférieures aux doses utilisées en clinique chez l'être humain a provoqué des effets embryotoxiques nets. Une dose de 0,59 mg/m2 (comparée à la dose clinique de 1,5 mg/m2/jour) s'est avérée tératogène chez le rat, ce qui s'est traduit principalement par des atteintes oculaires, cérébrales, crâniennes et vertébrales.
• +Comme pour d'autres cytostatiques, une toxicité embryo-fœtale a été démontrée pour le topotécan. Des études réalisées sur des rats et des lapins ont montré que l'administration intraveineuse même de doses inférieures aux doses utilisées en clinique chez l'être humain a provoqué des effets embryotoxiques nets. Une dose de 0.59 mg/m2 (comparée à la dose clinique de 1,5 mg/m2/jour) s'est avérée tératogène chez le rat, ce qui s'est traduit principalement par des atteintes oculaires, cérébrales, crâniennes et vertébrales.
• -Reconstituer le lyophilisat soit dans un volume de 1,1 ml (ampoule perforable de 1 mg de topotécan avec 10% de supplément de remplissage), soit de 4 ml (ampoule perforable de 4 mg) d'eau pour préparations injectables. Le volume nécessaire de la solution reconstituée doit être dilué encore une fois soit avec du sérum physiologique à 0,9% soit avec une solution glucosée à 5%, jusqu'à obtention d'une concentration finale située entre 25 et 50 µg/ml (diluer la solution reconstituée d'un rapport situé entre 1:20 et 1:40).
• +Reconstituer le lyophilisat soit dans un volume de 1,1 ml (ampoule perforable de 1 mg de topotécan avec 10% de supplément de remplissage), soit de 4 ml (ampoule perforable de 4 mg) d'eau pour préparations injectables. Le volume nécessaire de la solution reconstituée doit être dilué encore une fois soit avec du sérum physiologique à 0.9% soit avec une solution glucosée à 5%, jusqu'à obtention d'une concentration finale située entre 25 et 50 µg/ml (diluer la solution reconstituée d'un rapport situé entre 1:20 et 1:40).
• -Capsules à 0,25 mg: 10 (A)
• +Capsules à 0.25 mg: 10 (A)
• -Octobre 2014.
• +Octobre 2017.