• -Principe actif: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.
• -Excipients du lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.
• -Excipients des capsules: Excipiens pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lyophilisat: Ampoules perforables à 1 mg (avec 10% de supplément de remplissage) et 4 mg.
• -Capsules à 0.25 mg et 1 mg.
• -
• +Principes actifs
• +Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.
• +Excipients
• +Lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum (corresp. à 0.46 mg sodium/ampoule à 1 mg, resp. 1.68 mg sodium/ampoule à 4 mg).
• +Excipients des capsules: Olea herbaria hydrogenatum, Glyceryl Monostearate, Titanii dioxidum, Ferrum oxidum rubrum (uniquement dans la capsule à 1 mg), Gelatinum, Ferrum oxidum nigrae, Lacca, Propylenglycolum, Kalii hydroxidum.
• +
• +
• -·Traitement associé au cisplatine, de patientes souffrant de cancer du col de l'utérus récidivant, persistant ou de stade IV-B, attesté histologiquement, si une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas envisageables.
• +·Traitement associé au cisplatine de patientes souffrant de cancer du col de l'utérus récidivant, persistant ou de stade IV-B, attesté histologiquement, si une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas envisageables.
• -·Les capsules d'Hycamtin peuvent être utilisées pour le traitement palliatif du carcinome bronchique à petites cellules étendu et en rechute, lorsqu'un renouvellement de la chimiothérapie i.v. n'est pas indiqué.
• +·Les capsules d'Hycamtin peuvent être utilisées pour le traitement palliatif du carcinome bronchique à petites cellules étendu récidivant, lorsqu'un renouvellement de la chimiothérapie i.v. n'est pas indiqué.
• -Hycamtin devrait seulement être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les traitements cytostatiques.
• -Avant de pouvoir entreprendre le premier cycle de traitement à Hycamtin, les patients doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: ≥1'500 neutrophiles/mm³, (≥3'500 leucocytes/mm³), ≥100'000 plaquettes/mm³ et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• +Hycamtin doit seulement être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les traitements cytostatiques.
• +Avant de pouvoir entreprendre un traitement par Hycamtin, les patients doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: ≥1500 neutrophiles/mm³, (≥3500 leucocytes/mm³), ≥100 000 plaquettes/mm³ et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• -La posologie de Hycamtin recommandée est de 1.5 mg/m² i.v. de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins quatre cycles de traitement.
• +La posologie i.v. d'Hycamtin recommandée est de 1.5 mg/m² de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins 4 cycles de traitement.
• -Il ne faut administrer les doses ultérieures de Hycamtin que si le nombre de neutrophiles est ≥1'000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100'000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• -Chez les patients qui présentent une neutropénie sévère (<500 neutrophiles/mm³) pendant sept jours ou plus, une neutropénie sévère accompagnée de fièvre ou d'une infection ou chez lesquels le traitement a dû être différé à cause d'une neutropénie, il convient de prendre une des mesures suivantes:
• -·réduction de la dose à 1.25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1,0 mg/m²/jour),
• -·ou administration de G-CSF à titre préventif pendant les cycles ultérieurs de traitement, de façon à éviter une réduction de la dose. L'administration de G-CSF devrait commencer le sixième jour du cycle de traitement (c'est-à-dire le lendemain de la dernière perfusion de Hycamtin). Lorsque le G-CSF ne permet pas d'obtenir d'amélioration suffisante de la neutropénie, la dose devrait être réduite.
• -Lorsque le nombre de plaquettes passe à moins de 25'000/mm³, il faut réduire la dose en conséquence.
• -Dans le cadre des essais cliniques, l'administration de Hycamtin a été arrêtée lorsqu'une réduction de la dose à 1.0 mg/m² ne permettait pas d'obtenir un contrôle suffisant des effets indésirables.
• +Il ne faut administrer les doses ultérieures d'Hycamtin que si le nombre de neutrophiles est ≥1000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100 000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• +Les patients qui présentent une neutropénie sévère (< 500 neutrophiles/mm³) pendant sept jours ou plus, une neutropénie sévère accompagnée de fièvre, chez lesquels une infection survient ou chez lesquels le traitement a dû être différé en raison d'une neutropénie, doivent être traités de la manière suivante:
• +·réduction de la dose à 1.25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1.0 mg/m²/jour),
• +·ou administration de G-CSF à titre préventif pendant les cycles ultérieurs de traitement, de façon à éviter une réduction de la dose. L'administration de G-CSF doit commencer le 6e jour du cycle de traitement (c'est-à-dire le lendemain de la dernière perfusion d'Hycamtin). Lorsque le G-CSF ne permet pas d'obtenir d'amélioration suffisante de la neutropénie, la dose doit être réduite.
• +Lorsque le nombre de plaquettes passe à moins de 25 000/mm³, il faut réduire la dose en conséquence.
• +Dans le cadre des essais cliniques, l'administration d'Hycamtin a été arrêtée lorsqu'une réduction de la dose à 1.0 mg/m² ne permettait pas d'obtenir un contrôle suffisant des effets indésirables.
• -La dose recommandée de Hycamtin est de 0.75 mg/m² par jour aux jours 1, 2 et 3 plus cisplatine 50 mg/m² en perfusion intraveineuse au jour 1 après administration de Hycamtin. Ce schéma de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cycles ou jusqu'à progression de la maladie.
• -Avant le début de chaque cycle de traitement, les patientes doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: nombre de neutrophiles ≥1'500/mm3, nombre de thrombocytes ≥100'000/mm3 et hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après transfusion).
• -Chez les patientes présentant une neutropénie fébrile (nombre de neutrophiles <1'000/mm3 associée à une température corporelle de 38 °C ou supérieure), il est recommandé de réduire de 20% la dose de Hycamtin en passant à 0.60 mg/m². En variante d'une réduction de dose, l'administration de G-CSF à partir du jour 4 du cycle est recommandée (au moins 24 heures après la dernière administration de Hycamtin). Si malgré l'utilisation de G-CSF, une neutropénie fébrile se déclenche, il est recommandé de réduire encore de 20% la dose de Hycamtin lors de cycles ultérieurs en passant à 0.45 mg/m².
• -Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 10'000/mm3, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0.60 mg/m².
• +La dose recommandée d'Hycamtin est de 0.75 mg/m² par jour aux jours 1, 2 et 3, plus cisplatine à 50 mg/m² en perfusion intraveineuse au jour 1 après administration d'Hycamtin. Ce schéma de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cycles ou jusqu'à progression de la maladie.
• +Avant le début de chaque cycle de traitement, les patientes doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: nombre de neutrophiles ≥1500/mm3, nombre de thrombocytes ≥100 000/mm3 et hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après transfusion).
• +Chez les patientes présentant une neutropénie fébrile (nombre de neutrophiles < 1000/mm3 associée à une température corporelle de 38 °C ou supérieure), il est recommandé de réduire de 20% la dose d'Hycamtin en passant à 0.60 mg/m². En variante d'une réduction de dose, l'administration de G-CSF à partir du jour 4 du cycle est recommandée (au moins 24 heures après la dernière administration d'Hycamtin). Si malgré l'utilisation de G-CSF, une neutropénie fébrile se déclenche, il est recommandé de réduire encore de 20% la dose d'Hycamtin lors de cycles ultérieurs en passant à 0.45 mg/m².
• +Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 10 000/mm3, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0.60 mg/m².
• -Hycamtin ne doit être réadministré que si le nombre de neutrophiles est ≥1'000/mm3, le nombre de plaquettes ≥100'000/mm3 et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (le cas échéant après une transfusion).
• -Chez les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) pendant sept jours ou plus ou souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée d'une fièvre ou d'une infection ou chez les patients dont le traitement a du être repoussé en raison d'une neutropénie, il faut administrer une dose réduite de 0.4 mg/m2/jour, c.-à-d. une dose de 1.9 mg/m2/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1.5 mg/m2/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25'000/mm3. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1.5 mg/m2.
• +Hycamtin ne doit être réadministré que si le nombre de neutrophiles est ≥1000/mm3, le nombre de plaquettes ≥100 000/mm3 et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (le cas échéant après une transfusion).
• +Les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) pendant sept jours ou plus, souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée de fièvre, d'une infection ou chez lesquels le traitement a dû être repoussé en raison d'une neutropénie, doivent recevoir une dose réduite de 0.4 mg/m2/jour, c.-à-d. une dose de 1.9 mg/m2/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1.5 mg/m2/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25 000/mm3. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1.5 mg/m2.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients ayant un trouble de la fonction rénale:
• -Pour l'administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clearance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clearance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0.75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clearance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration de topotécan par voie orale chez des patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min, la dose journalière recommandée est de 1.9 mg/m2 d'après des calculs de modélisation de l'exposition au topotécan. Aucune recommandation posologique n'est disponible pour les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).
• -Le peu de données chez des patients coréens suggèrent une ultérieure diminution de la dose pour les patients coréens présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).
• -Patients ayant un trouble de la fonction hépatique:
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale:
• +Pour l'administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0.75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration de topotécan par voie orale chez des patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min, la dose journalière recommandée est de 1.9 mg/m2 d'après des calculs de modélisation de l'exposition au topotécan. Aucune recommandation posologique n'est disponible pour les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le peu de données chez des patients coréens suggèrent une ultérieure diminution de la dose pour les patients coréens présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• -L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent, car les données disponibles sont limitées.
• +Une utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent, car les données disponibles sont limitées.
• -L'usage de Hycamtin est contre-indiqué dans les cas suivants:
• -·Hypersensibilité vis-à-vis du topotécan et/ou d'un excipient de Hycamtin;
• +L'usage d'Hycamtin est contre-indiqué dans les cas suivants:
• +·Hypersensibilité vis-à-vis du topotécan et/ou d'un excipient d'Hycamtin;
• -·Dépression médullaire sévère préexistante (neutrophiles <1'500/mm3, leucocytes <3'500/mm3 et/ou thrombocytes <100'000/mm3);
• -·Jusqu'ici, l'association de ce médicament avec d'autres cytostatiques n'a pas fait l'objet d'études; une telle association n'est donc pas recommandée (voir sous «Interactions»).
• +·Dépression médullaire sévère préexistante (neutrophiles < 1500/mm3, leucocytes < 3500/mm3 et/ou thrombocytes < 100 000/mm3);
• +·Jusqu'ici, l'association de ce médicament avec d'autres cytostatiques n'a pas fait l'objet d'études; une telle association n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
• -La toxicité hématologique est dose-dépendante et peut être sévère; la formule sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes, devrait être régulièrement contrôlée. Une suppression médullaire ayant entraîné une septicémie a été rapportée pour 5% des patients traités au topotécan. Il existe des rapports de décès suite à des septicémies chez des patients traités au topotécan.
• -Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (Interstitial Lung Disease - ILD), parfois létales, ont été signalés chez des patients traités par topotécan (voir «Effets indésirables»). Les facteurs de risque comprenaient l'histoire d'ILD, la fibrose pulmonaire, le cancer des poumons, l'exposition du thorax à des radiations, et l'utilisation de médicament pneumotoxiques et/ou facteurs de croissance (CSF). Les patients doivent être suivis pour des symptômes qui indiqueraient une maladie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie). En cas de diagnostic confirmé d'ILD, il faut interrompre l'administration de topotécan.
• -La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des cas de colite neutropénique à issue mortelle ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques sur le topotécan. La possibilité d'une colite neutropénique devrait être évoquée chez des patients neutropéniques avec fièvre et douleurs abdominales.
• -Des cas de diarrhées, y compris sévères, ayant nécessité une hospitalisation, ont été rapportés sous le traitement par le topotécan oral. La survenue simultanée d'une diarrhée et d'une neutropénie peut mettre la vie du sujet en danger. Les diarrhées doivent donc être traitées de manière agressive.
• -Il faut s'abstenir d'administrer par voie orale le topotécan dans les situations cliniques suivantes: vomissements incontrôlables, troubles de la déglutition, diarrhée incontrôlable, états cliniques et médicaments susceptibles de modifier la motilité gastro-intestinale et la résorption du principe actif.
• +La toxicité hématologique est dose-dépendante et peut être sévère; la formule sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes, devrait être régulièrement contrôlée. Une suppression médullaire ayant entraîné une septicémie a été rapportée pour 5% des patients traités par le topotécan. Il existe des rapports de décès suite à des septicémies chez des patients traités par le topotécan.
• +Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (Interstitial Lung Disease - ILD), parfois létales, ont été signalés chez des patients traités par le topotécan (voir «Effets indésirables»). Les facteurs de risque comprenaient des antécédents d'ILD, la fibrose pulmonaire, le cancer des poumons, l'exposition du thorax à des radiations, et l'utilisation de médicament pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance (CSF). Les patients doivent être suivis pour des symptômes qui indiqueraient une pneumopathie interstitielle diffuse (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie). En cas de diagnostic d'ILD confirmé, il faut interrompre l'administration du topotécan.
• +La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des cas de colite neutropénique d'issue mortelle ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques sur le topotécan. La possibilité d'une colite neutropénique devrait être évoquée chez des patients neutropéniques avec fièvre et douleurs abdominales.
• +Des cas de diarrhées, y compris sévères, ayant nécessité une hospitalisation, ont été rapportés sous traitement par le topotécan oral. La survenue simultanée d'une diarrhée et d'une neutropénie peut mettre la vie du sujet en danger. Les diarrhées doivent donc être traitées de manière agressive.
• +Il faut s'abstenir d'administrer le topotécan par voie orale dans les situations cliniques suivantes: vomissements incontrôlables, troubles de la déglutition, diarrhée incontrôlable, états cliniques et médicaments susceptibles de modifier la motilité gastro-intestinale et la résorption du principe actif.
• +Uniquement pour le lyophilisat en ampoule perforable:
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule perforable, ce qui signifie qu'il est pratiquement «exempt de sodium».
• +
• -Le topotécan est un substrat de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (glycoprotéine P).
• -Lors de l'administration i.v., l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine, aux corticostéroïdes et à la BCRP ou aux inhibiteurs de la P-gp n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan.
• -Lors de la prise orale de topotécan et d'une administration simultanée de 100 à 1'000 mg d'élacridar, un inhibiteur de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (P-gp), l'AUC0-∞ du topotécan lactone et du topotécan total a été multipliée par environ 2.5.
• -Lors de l'administration simultanée de cyclosporine A orale (15 mg/kg), un inhibiteur du transporteur ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1) ainsi que de l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise orale du topotécan, l'AUC0-24 h du topotécan lactone ou du topotécan total a été multipliée par environ 2.0 et 2.5.
• -Hycamtin ne doit donc pas être administré aux patients ayant été traités par des inhibiteurs de l'ABCB1 (P-gp) et de l'ABCG2. La prise simultanée de ranitidine avec des capsules d'Hycamtin n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan.
• -Grossesse/Allaitement
• +Le topotécan est un substrat de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (glycoprotéine P ou Pgp).
• +Lors de l'administration i.v., l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine, aux corticostéroïdes et aux inhibiteurs de la BCRP ou de la P-gp n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan.
• +Lors de la prise orale de topotécan et d'une administration simultanée de 100 à 1000 mg d'élacridar, un inhibiteur de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (Pgp), l'AUC0–∞ du topotécan lactone et du topotécan total a été multipliée par environ 2.5.
• +Lors de l'administration simultanée de cyclosporine A orale (15 mg/kg), un inhibiteur du transporteur ABCB1 (Pgp) et ABCC1 (MRP-1) ainsi que de l'enzyme métabolique CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise orale du topotécan, l'AUC0-24h du topotécan lactone ou du topotécan total a été multipliée par environ 2.0 et 2.5, resp.
• +Hycamtin ne doit donc pas être administré aux patients ayant été traités par des inhibiteurs de l'ABCB1 (Pgp) et de l'ABCG2. La prise simultanée de ranitidine avec des capsules d'Hycamtin n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan.
• +Grossesse, allaitement
• -Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement avec Hycamtin. Les femmes en âge de procréer devraient, si un traitement est nécessaire, utiliser une méthode de contraception fiable. Toutefois, en cas de grossesse, il faudrait informer immédiatement le médecin traitant et évaluer le risque potentiel pour le fœtus; la patiente devrait être informée des risques encourus.
• -En raison du potentiel génotoxique du médicament, les hommes traités avec Hycamtin doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la durée du traitement et au moins 3 mois après la fin de celui-ci.
• +Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Hycamtin. Les femmes en âge de procréer doivent, si un traitement est nécessaire, utiliser une méthode de contraception fiable. Toutefois, en cas de grossesse, il faut informer immédiatement le médecin traitant et évaluer le risque potentiel pour le fœtus; la patiente doit être informée des risques encourus.
• +En raison du potentiel génotoxique du médicament, les hommes traités par Hycamtin doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la durée du traitement et au moins 3 mois après la fin de celui-ci.
• -Hycamtin est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si le topotécan passe dans le lait maternel humain, mais des données précliniques ont montré qu'à haute concentration, il passait dans le lait maternel chez l'animal (voir «Données précliniques»). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par une mère sous topotécan, il faut conseiller aux mères qui allaitent de s'abstenir d'allaiter pendant leur traitement avec Hycamtin.
• +Hycamtin est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si le topotécan passe dans le lait maternel humain, mais des données précliniques ont montré qu'à haute concentration, il passait dans le lait maternel chez l'animal (voir «Données précliniques»). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par une mère sous topotécan, il faut conseiller aux mères qui allaitent de s'abstenir d'allaiter pendant leur traitement par Hycamtin.
• -En raison des effets indésirables de Hycamtin tels que les nausées, les vomissements et la fatigue, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• +En raison des effets indésirables d'Hycamtin tels que les nausées, les vomissements et la fatigue, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquents de Hycamtin sont une hémotoxicité limitant la dose, ainsi que des effets secondaires gastro-intestinaux, tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la constipation et une stomatite. Un emploi à long terme n'est pas associé à une augmentation du taux de toxicité.
• -La liste ci-après présente les effets indésirables en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence. Indication des fréquences: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 et <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 et <1/100), «rare» (≥1/10'000 et <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) et «fréquence indéterminée» (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• +Les effets indésirables les plus fréquents d'Hycamtin sont une hémotoxicité limitant la dose, ainsi que des effets secondaires gastro-intestinaux, tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la constipation et une stomatite. Un emploi à long terme n'est pas associé à une augmentation du taux de toxicité.
• +La liste ci-après présente les effets indésirables par classe de système d'organes et par fréquence. Indication des fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 et < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 et < 1/100), «rares» (≥1/10 000 et < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) et «fréquence inconnue» (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être estimée).
• -Très fréquent: infections (17%).
• -Fréquent: septicémies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: infections (17%).
• +Fréquents: sepsis (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquent: neutropénie sévère (80%), neutropénie accompagnée de fièvre ou d'infections (20%) ou septicémie (4%), leucopénie (32%), thrombopénie sévère (27%), anémie modérée à sévère (36%).
• -Fréquent: pancytopénie.
• -Une neutropénie et une thrombopénie apparaissent généralement en l'espace des deux premières semaines d'un cycle de traitement. La durée ne dépasse pas sept jours dans la plupart des cas. Dans 11% des cycles, une neutropénie sévère a duré plus de sept jours.
• +Très fréquents: neutropénie sévère (80%), neutropénie accompagnée de fièvre ou d'infections (20%) ou sepsis (4%), leucopénie (32%), thrombopénie sévère (27%), anémie modérée à sévère (36%).
• +Fréquents: pancytopénie.
• +Une neutropénie et une thrombopénie apparaissent généralement en l'espace des 2 premières semaines d'un cycle de traitement. La durée ne dépasse pas 7 jours dans la plupart des cas. Dans 11% des cycles, une neutropénie sévère a duré plus de 7 jours.
• -Fréquent: hypersensibilité, y compris éruption cutanée.
• -Rare: réaction anaphylactique, angiœdème.
• -Troubles du métabolisme et de l'alimentation
• -Très fréquent: anorexie (13%) (pouvant être sévère).
• +Fréquents: hypersensibilité, y compris rash cutanée.
• +Rares: réaction anaphylactique, angiœdème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: anorexie (13%) (pouvant être sévère).
• -Rare: maladie pulmonaire interstitielle.
• +Rares: pneumopathie interstitielle diffuse.
• -Très fréquent: diarrhée (21%), nausées (56%) et vomissements (36%) (pouvant tous être sévères), douleurs abdominales (21%), stomatite (17%), constipation (10%).
• -En cas d'administration orale: diarrhée 22% (grade 3/4 4,4%); 28% chez les patients >65 ans et 19% chez les patients <65 ans.
• -En cas d'administration i.v.: diarrhée 10% chez les patients >65 ans.
• -Très rare: une colite neutropénique, y compris d'évolution fatale, peut être une complication d'une neutropénie induite par le topotécan.
• -Fréquence indéterminée: perforation gastro-intestinale.
• +Très fréquents: diarrhée (21%), nausées (56%) et vomissements (36%) (pouvant tous être sévères), douleurs abdominales (21%), stomatite (17%), constipation (10%).
• +En cas d'administration orale: diarrhée 22% (grade 3/4 4,4%); 28% chez les patients > 65 ans et 19% chez les patients < 65 ans.
• +En cas d'administration i.v.: diarrhée 10% chez les patients > 65 ans.
• +Très rares: une colite neutropénique, y compris d'évolution fatale, peut être une complication d'une neutropénie induite par le topotécan.
• +Fréquence inconnue: perforation gastro-intestinale.
• -Fréquent: hyperbilirubinémie.
• +Fréquents: hyperbilirubinémie.
• -Très fréquent: alopécie (16 à 31%).
• -Fréquent: exanthème.
• +Très fréquents: alopécie (16 à 31%).
• +Fréquents: exanthème, prurit.
• -Très fréquent: asthénie (18%), fatigue (21%).
• -Fréquent: malaise.
• -Très rare: extravasation* (en cas d'administration i.v.).
• -* Les réactions associées à l'extravasation sont légères et ne nécessitent généralement pas de traitement spécial.
• -Fréquence indéterminée: inflammation muqueuse.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Très fréquents: asthénie (18%), fatigue (21%).
• +Fréquents: malaise.
• +Très rares: extravasation* (en cas d'administration i.v.).
• +*Les réactions associées à l'extravasation sont légères et ne nécessitent généralement pas de traitement spécial.
• +Fréquence inconnue: inflammation muqueuse.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Sous traitement par topotécan des cas de surdosage (i.v. allant jusqu'à 10-fois, orale allant jusqu'à 5-fois la dose prescrite) ont été rapportés. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus de topotécan (voir «Effets indésirables»). Comme conséquence d'un surdosage par topotécan, une mucosite et en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.
• +Des cas de surdosage (allant jusqu'à 10 fois la dose prescrite par voie i.v. et jusqu'à 5 fois par voie orale) ont été rapportés sous traitement par le topotécan. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus du topotécan (voir «Effets indésirables»). Comme conséquence d'un surdosage par le topotécan, une mucite et en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.
• -Code ATC: L01XX17
• -Mécanisme d'action:
• -L'effet cytostatique du topotécan repose sur l'inhibition de la topo-isomérase I. Cette enzyme joue un rôle important dans la cellule, au niveau de la réplication de l'ADN, en diminuant la tension de torsion du brin d'ADN devant la fourche de réplication qui se déplace vers l'avant. Lors d'une étape intermédiaire, il se forme une liaison covalente transitoire entre la topo-isomérase I et les simples brins de l'ADN. Le topotécan inhibe la topo-isomérase I en stabilisant cette liaison covalente. Au niveau cellulaire, l'inhibition de la topo-isomérase I par le topotécan entraîne la formation de fragments d'ADN à un seul brin.
• -Efficacité clinique:
• +Code ATC
• +L01XX17
• +Mécanisme d'action
• +L'effet cytostatique du topotécan repose sur l'inhibition de la topo-isomérase I. Cette enzyme joue un rôle important dans la cellule au niveau de la réplication de l'ADN, en diminuant la tension de torsion du brin d'ADN devant la fourche de réplication qui se déplace vers l'avant. Lors d'une étape intermédiaire, il se forme une liaison covalente transitoire entre la topo-isomérase I et les simples brins de l'ADN. Le topotécan inhibe la topo-isomérase I en stabilisant cette liaison covalente. Au niveau cellulaire, l'inhibition de la topo-isomérase I par le topotécan entraîne la formation de fragments d'ADN à un seul brin.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• -Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [95% IC; 18, 28] contre 14% [95% IC; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [95% IC; 22, 33] contre 22 semaines [95% IC; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées au topotécan que chez celles traitées au paclitaxel (19 semaines [95% IC; 12, 24] contre 15 semaines [95% IC; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (95% IC; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (95% IC; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de neuf semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.
• -Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée chez 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, afin d'évaluer l'utilité d'un traitement prolongé au topotécan. 18% de ces patientes ayant répondu au traitement ont fourni une réponse initiale après cinq cycles thérapeutiques ou davantage. De plus, le taux de survie des patientes ayant montré des résultats positifs (réponse complète, réponse partielle et évolution stable de la maladie), qui avaient fini leur traitement après six cycles sans avoir développé d'effet secondaire indésirable ou connu de progression de la maladie, a été comparé au taux de survie des patientes traitées avec sept cycles ou plus. Le taux de survie moyen chez les patientes ayant fini leur traitement après exactement six cycles de traitement était de 84 semaines, et de 107 semaines chez les patientes dont le traitement avait été prolongé.
• +Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [IC à 95%; 18, 28] contre 14% [IC à 95%; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [IC à 95%; 22, 33] contre 22 semaines [IC à 95%; 16, 34]) (risque relatif: 0.77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées par le topotécan que chez celles traitées par le paclitaxel (19 semaines [IC à 95%; 12, 24] contre 15 semaines [IC à 95%; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (IC à 95%; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (IC à 95%; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de 9 semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.
• +Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée chez 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, afin d'évaluer l'utilité d'un traitement prolongé par le topotécan. 18% de ces patientes ayant répondu au traitement ont fourni une réponse initiale après 5 cycles thérapeutiques ou davantage. De plus, le taux de survie des patientes ayant montré des résultats positifs (réponse complète, réponse partielle et évolution stable de la maladie), qui avaient fini leur traitement après 6 cycles sans avoir développé d'effet secondaire indésirable ou connu de progression de la maladie, a été comparé au taux de survie des patientes traitées avec 7 cycles ou plus. Le taux de survie moyen chez les patientes ayant fini leur traitement après exactement 6 cycles de traitement était de 84 semaines, et de 107 semaines chez les patientes dont le traitement avait été prolongé.
• -Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par topotécan plus cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0.01).
• -Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée (4.6 vs. 2.9 mois; p=0.03), ainsi que la durée de vie totale (9.4 vs. 6.5 mois; p=0.03).
• +Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie, le traitement par le topotécan plus le cisplatine (n = 147) a été comparé au traitement par le cisplatine seul (n = 146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par le cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p = 0.01).
• +Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée à 4.6 contre 2.9 mois (p = 0.03), ainsi que la durée de survie totale à 9.4 contre 6.5 mois (p = 0.03).
• -Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (95% IC; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (95% IC: 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités au topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une toux sanguinolente s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités au CAV. Chez les patients traités au topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités au CAV: dyspnée*, manque d'appétit*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour la toux sanguinolente, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).
• -Dans le cadre de trois études de phase II avec des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient sensibles à un traitement de première intention (sans traitement pendant 3 mois), le taux de réponse sous le topotécan variait entre 11 et 31%. Une réponse complète a été obtenue chez 4 à 11% des patients, et une stabilisation de la maladie chez 13 à 25% des patients. Dans le cadre de trois études de phase II chez des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient réfractaires à un traitement de première intention (échec immédiat du traitement ou en l'espace de trois mois), le taux de réponse variait entre 2 et 7%. Dans deux cas, les patients ont obtenu une réponse complète. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 4 à 23% des patients. Toutes les données radiologiques de réponse ont été recueillies par des experts indépendants.
• -Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités au topotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités à la cisplatine et à l'étoposide ou à la carboplatine et à l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement au topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» à cisplatine/carboplatine et à l'étoposide).
• -Une activité sur les métastases cérébrales a été constatée chez les patients (sensibles et réfractaires) atteints de ce type de métastases. Dans le cadre de trois études, 9 patients sur 35 présentant des métastases cérébrales mesurables ont répondu au traitement de manière objective (26%).
• +Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n = 107 et n = 104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (IC à 95%; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (IC à 95%: 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0.86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1.17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités par le topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une hémoptysie s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités par CAV. Chez les patients traités par le topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités par CAV: dyspnée*, anorexie*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour l'hémoptysie, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).
• +Dans le cadre de trois études de phase II avec des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient sensibles à un traitement de première intention (sans traitement pendant 3 mois), le taux de réponse au topotécan variait entre 11 et 31%. Une réponse complète a été obtenue chez 4 à 11% des patients, et une stabilisation de la maladie chez 13 à 25% des patients. Dans le cadre de trois études de phase II chez des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient réfractaires à un traitement de première intention (échec immédiat du traitement ou en l'espace de 3 mois), le taux de réponse variait entre 2 et 7%. Dans deux cas, les patients ont obtenu une réponse complète. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 4 à 23% des patients. Toutes les données radiologiques de réponse ont été recueillies par des experts indépendants.
• +Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités par le topotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités par le cisplatine et l'étoposide ou par le carboplatine et l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement par le topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» par cisplatine/carboplatine et par étoposide).
• +Une activité sur les métastases cérébrales a été constatée chez les patients (sensibles et réfractaires) atteints de ce type de métastases. Dans le cadre de trois études, 9 patients présentant des métastases cérébrales mesurables sur 35 ont répondu au traitement de manière objective (26%).
• -Dans une étude de phase III (étude 478), le topotécan oral (2.3 mg/m2/jour administrés pendant 5 jours successifs, puis répétés tous les 21 jours) plus le «Best Supportive Care» [BSC] a été comparé avec le BSC seul. Aucune chimiothérapie n'était autorisée avec le BSC. Dans cette étude, ont été inclus 141 patients atteints de carcinome bronchique à petites cellules en rechute (durée moyenne jusqu'à la rechute: environ 3 mois), pour lesquels le renouvellement de la chimiothérapie IV ne semblait pas approprié et une radiothérapie ou une résection ne pouvaient être envisagées. La survie médiane a été de 25.9 semaines [IC 95%: 18.3, 31.6] chez les patients traités par topotécan plus BSC et de 13.9 semaines [IC 95%: 11.1, 18.6] chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie mais seulement le BSC; RR=0,64 (IC 95%: 0.45, 0.90; p=0.0104). L'autoévaluation des symptômes par les patients au moyen d'une échelle d'évaluation ouverte a montré une tendance cohérente à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.
• -Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été réalisées pour comparer l'efficacité du topotécan oral (2.3 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours) à celle du topotécan IV (1.5 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours). Ont été inclus dans l'étude des patients atteints de maladie étendue et limitée avec une progression en l'espace de 6 mois et après 6 mois après la fin d'un premier traitement.
• -Le critère primaire des études 065 et 396 était une «overall response» (OR). Il n'y a pas eu de différence significative entre le traitement oral et le traitement intraveineux. Dans l'étude 065, le taux de réponse global a été de 23.1% (IC 95%: 11.6, 34.5) pour le topotécan oral et de 14.8% (IC 95%: 5.3, 24.3) pour le topotécan IV. Dans l'étude 396, le taux de réponse global a été de 18.3% (IC 95%: 12.2, 24.4) pour le topotécan oral et de 21.9% (IC 95%: 15.3, 28.5) pour le topotécan IV. La non-infériorité n'a pas été étudiée dans l'étude 065 et n'a pas été démontrée dans l'étude 396. Il n'y a pas eu non plus de différence significative quant aux critères secondaires, le TTP et la survie globale. La toxicité gastro-intestinale, comprenant une diarrhée, a été plus élevée lors de l'administration orale que lors de l'administration IV d'Hycamtin.
• +Dans une étude de phase III (étude 478), le topotécan oral (2.3 mg/m2/jour administrés pendant 5 jours successifs, puis répétés tous les 21 jours) plus le «Best Supportive Care» [BSC] a été comparé avec le BSC seul. Aucune chimiothérapie n'était autorisée avec le BSC. Dans cette étude, ont été inclus 141 patients atteints de carcinome bronchique à petites cellules récidivant (durée moyenne jusqu'à la récidive: environ 3 mois), pour lesquels le renouvellement de la chimiothérapie i.v. ne semblait pas approprié et une radiothérapie ou une résection ne pouvaient être envisagées. La survie médiane a été de 25.9 semaines [IC à 95%: 18.3, 31.6] chez les patients traités par le topotécan plus BSC et de 13.9 semaines [IC à 95%: 11.1, 18.6] chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie mais seulement le BSC; RR = 0.64 (IC à 95%: 0.45, 0.90; p = 0.0104). L'autoévaluation des symptômes par les patients au moyen d'une échelle d'évaluation ouverte a montré une tendance cohérente à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.
• +Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été réalisées pour comparer l'efficacité du topotécan oral (2.3 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours) à celle du topotécan i.v. (1.5 mg/m2/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours). Ont été inclus dans l'étude des patients atteints de maladie étendue et limitée avec une progression en l'espace de 6 mois et après 6 mois après la fin d'un premier traitement.
• +Le critère primaire des études 065 et 396 était une «overall response» (OR). Il n'y a pas eu de différence significative entre le traitement oral et le traitement intraveineux. Dans l'étude 065, le taux de réponse global a été de 23.1% (IC à 95%: 11.6, 34.5) pour le topotécan oral et de 14.8% (IC à 95%: 5.3, 24.3) pour le topotécan i.v.. Dans l'étude 396, le taux de réponse global a été de 18.3% (IC 95%: 12.2, 24.4) pour le topotécan oral et de 21.9% (IC 95%: 15.3, 28.5) pour le topotécan i.v. La non-infériorité n'a pas été étudiée dans l'étude 065 et n'a pas été démontrée dans l'étude 396. Il n'y a pas eu non plus de différence significative quant aux critères secondaires, le TTP et la survie globale. La toxicité gastro-intestinale, comprenant une diarrhée, a été plus élevée lors de l'administration orale que lors de l'administration i.v. d'Hycamtin.
• -Absorption:
• -La biodisponibilité du topotécan oral est d'environ 40% chez l'être humain. Le pic de concentration plasmatique du topotécan est atteint après 1.5 heure environ. L'exposition totale (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Après un repas riche en graisses, l'importance de l'exposition a été similaire en postprandial et à jeun, tandis que le tmax a été retardé de 1.5 à 3 heures (topotécan lactone).
• -Distribution:
• +Absorption
• +La biodisponibilité du topotécan oral est d'environ 40% chez l'être humain. Le pic de concentration plasmatique du topotécan est atteint après 1.5 heure environ. L'exposition totale (AUC) augmente à peu près proportionnellement à la dose. Après un repas riche en graisses, l'importance de l'exposition a été similaire en postprandial et à jeun, tandis que le tmax a été retardé de 1.5 à 3 heures (topotécan lactone).
• +Distribution
• -Métabolisme:
• -Le topotécan est partiellement métabolisé. Au niveau du foie le métabolisme de topotécan s'effectue principalement de façon non enzymatique (<30%), l'hydrolyse dépendante du pH du cycle lactone en acide hydroxycarboxylique inactif. En outre, la substance est métabolisée à <10% en N-desméthyl-topotécan présentant une activité similaire ou inférieure par rapport à la substance de départ et en O-glucuronides inactifs de topotécan et de N-desméthyl-topotécan.
• -Élimination:
• -La clearance est de 64 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale varie entre 2 et 3 heures.
• -71 à 76% de la dose intraveineuse administrée est excrétée par les reins, à savoir environ 51% sous forme de topotécan total (topotécan et forme à cycle ouvert), 2.5% sous forme de N-desméthyltopotécan et moins de 2% sous forme de glucuronide. L'élimination fécale du topotécan total était de 18%, l'excrétion fécale du N-desméthyl-topotécan était d'environ 1.5%.
• +Métabolisme
• +Le topotécan est partiellement métabolisé. Au niveau du foie le métabolisme du topotécan s'effectue principalement de façon non enzymatique (< 30%) par hydrolyse dépendante du pH du cycle lactone en acide hydroxycarboxylique inactif. En outre, il est métabolisé à < 10% en Ndesméthyltopotécan, présentant une activité similaire ou inférieure par rapport à la substance de départ et en Oglucuronides inactifs de topotécan et de Ndesméthyltopotécan.
• +Élimination
• +La clairance est de 64 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale varie entre 2 et 3 heures.
• +71 à 76% de la dose intraveineuse administrée est excrétée par les reins, à savoir environ 51% sous forme de topotécan total (topotécan et forme à cycle ouvert), 2.5% sous forme de N-desméthyl-topotécan et moins de 2% sous forme de glucuronide. L'élimination fécale du topotécan total était de 18%, l'excrétion fécale du N-desméthyl-topotécan était d'environ 1.5%.
• -Divers facteurs tels que l'âge, le poids et les ascites n'ont pas eu d'incidence significative sur la clearance.
• -La clearance plasmatique du topotécan avait passé à 67% environ chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique par rapport aux patients du groupe contrôle, la clearance totale du topotécan et de la forme à cycle ouvert n'avait diminué que d'environ 10%.
• -Chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clearance de la créatinine comprise entre 41 et 60 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan avait baissé jusqu'à environ 67% par rapport au groupe contrôle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine située entre 20 et 40 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan était diminuée à 34% de la valeur dans le groupe contrôle, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie moyenne, qui a passé de 1.9 à 4.9 heures.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m2, soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m2/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clearance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.
• -Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng*h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng*h/ml respectivement.
• -L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (36 patients non-asiatiques, 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng*h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng*h/ml respectivement.
• -Administration par voie orale sous forme de capsule: Les résultats d'une analyse commune de plusieurs études totalisant 276 patients (254 patients non coréens, 22 patients coréens) atteints de tumeurs solides de stade avancé montrent qu'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min n'a pas influencé l'exposition au topotécan lactone, c'est-à-dire l'exposition au dérivé actif du topotécan administré. Dans ces études, l'exposition était accrue chez les participants présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49. On ne disposait pas de données suffisantes sur les participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose était de 9.4 ng*h/ml chez les participants présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 11.1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 12.0 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• -D'après la même analyse, les patients insuffisants rénaux coréens ont globalement présenté une exposition plus élevée que les patients non-coréens. La signification clinique de cette observation est inconnue. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients coréens était de 7.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 12.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 19.7 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• +Divers facteurs tels que l'âge, le poids et les ascites n'ont pas eu d'incidence significative sur la clairance.
• +La clairance plasmatique du topotécan était passée à 67% environ chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique par rapport aux patients du groupe de contrôle, la clairance totale du topotécan et de la forme à cycle ouvert n'avait diminué que d'environ 10%.
• +Chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 41 et 60 ml/min), la clairance plasmatique du topotécan avait baissé jusqu'à environ 67% par rapport au groupe de contrôle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine située entre 20 et 40 ml/min), la clairance plasmatique du topotécan était diminuée à 34% de la valeur dans le groupe de contrôle, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie moyenne, qui est passée de 1.9 à 4.9 heures.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m2, soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m2/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clairance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.
• +Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng × h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng × h/ml respectivement.
• +L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (n = 36 patients non-asiatiques, n = 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng × h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng × h/ml respectivement.
• +Administration par voie orale sous forme de capsule: les résultats d'une analyse commune de plusieurs études totalisant 276 patients (patients non coréens [n = 254], patients coréens [n = 22]) atteints de tumeurs solides de stade avancé montrent qu'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min n'a pas influencé l'exposition au topotécan lactone, c'est-à-dire l'exposition au dérivé actif du topotécan administré. Dans ces études, l'exposition était accrue chez les participants présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min. On ne disposait pas de données suffisantes sur les participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose était de 9.4 ng × h/ml chez les participants présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 11.1 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 12.0 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• +D'après la même analyse, les patients insuffisants rénaux coréens ont globalement présenté une exposition plus élevée que les patients non-coréens. La signification clinique de cette observation est inconnue. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients coréens était de 7.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 12.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 19.7 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
• -Étant donné son mécanisme d'action, le topotécan présente - comme d'autres cytostatiques des propriétés génotoxiques. In vitro, le topotécan a provoqué des mutations génétiques dans les cellules de lymphomes de souris, ainsi que des aberrations structurelles et numériques dans des lymphocytes humains. In vivo, le topotécan a augmenté la fréquence des érythrocytes à micronucléus dans la moelle osseuse de souris traitées par voie intraveineuse.
• +Étant donné son mécanisme d'action, le topotécan présente - comme d'autres cytostatiques - des propriétés génotoxiques. In vitro, le topotécan a provoqué des mutations génétiques dans les cellules de lymphomes de souris, ainsi que des aberrations structurelles et numériques dans des lymphocytes humains. In vivo, le topotécan a augmenté la fréquence des érythrocytes à micronucléus dans la moelle osseuse de souris traitées par voie intraveineuse.
• -Comme pour d'autres cytostatiques, une toxicité embryo-fœtale a été démontrée pour le topotécan. Des études réalisées sur des rats et des lapins ont montré que l'administration intraveineuse même de doses inférieures aux doses utilisées en clinique chez l'être humain a provoqué des effets embryotoxiques nets. Une dose de 0.59 mg/m2 (comparée à la dose clinique de 1,5 mg/m2/jour) s'est avérée tératogène chez le rat, ce qui s'est traduit principalement par des atteintes oculaires, cérébrales, crâniennes et vertébrales.
• -Les études de toxicité du topotécan sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles. Toutefoisune superovulation et une légère augmentation des pertes préimplantatoires ont été observées chez les rates.
• -Après administration intraveineuse de topotécan à des rates allaitantes à une dose de 4,72 mg/m² (soit environ le double de la dose clinique en mg/m²), le topotécan est passé dans le lait à des concentrations jusqu'à 48 fois plus élevées que dans le plasma. Après 72 heures, la concentration dans le lait était redescendue au double de la concentration plasmatique.
• +Comme pour d'autres cytostatiques, une toxicité embryo-fœtale a été démontrée pour le topotécan. Des études réalisées sur des rats et des lapins ont montré que l'administration intraveineuse même de doses inférieures aux doses utilisées en clinique chez l'être humain a provoqué des effets embryotoxiques nets. Une dose de 0.59 mg/m2 (comparée à la dose clinique de 1.5 mg/m2/jour) s'est avérée tératogène chez le rat, ce qui s'est traduit principalement par des atteintes oculaires, cérébrales, crâniennes et vertébrales.
• +Les études de toxicité du topotécan sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles. Toutefois, une superovulation et une légère augmentation des pertes préimplantatoires ont été observées chez les rates.
• +Après administration intraveineuse de topotécan à des rates allaitantes à une dose de 4.72 mg/m² (soit environ le double de la dose clinique en mg/m²), le topotécan est passé dans le lait à des concentrations jusqu'à 48 fois plus élevées que dans le plasma. Après 72 heures, la concentration dans le lait était redescendue au double de la concentration plasmatique.
• -La solution reconstituée (voir «Remarques concernant la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à 30 °C. La solution ne contient pas d'agent conservateur et devrait donc être utilisée immédiatement après sa préparation pour des raisons microbiologiques. Si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur (à une température située entre 2 et 8 °C) pendant 24 heures au maximum.
• -La solution diluée (voir «Remarques concernant la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à une température de 25 °C, et pendant sept jours à une température de 5 °C. Pour des raisons de microbiologie, elle doit être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum au réfrigérateur (à une température située entre 2 et 8 °C).
• -Remarques concernant le stockage
• +La solution reconstituée (voir «Remarques concernant la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à 30 °C. La solution ne contient pas de conservateur et doit donc être utilisée immédiatement après sa préparation pour des raisons microbiologiques. Si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur (à une température comprise entre 2 et 8 °C) pendant 24 heures au maximum.
• +La solution diluée (voir «Remarques concernant la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à une température de 25 °C, et pendant 7 jours à une température de 5 °C. Pour des raisons de microbiologie, elle doit être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum au réfrigérateur (à une température comprise entre 2 et 8 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Capsules: conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l'emballage original et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• +Capsules: conserver au réfrigérateur (2–8 °C), dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• -Reconstituer le lyophilisat soit dans un volume de 1,1 ml (ampoule perforable de 1 mg de topotécan avec 10% de supplément de remplissage), soit de 4 ml (ampoule perforable de 4 mg) d'eau pour préparations injectables. Le volume nécessaire de la solution reconstituée doit être dilué encore une fois soit avec du sérum physiologique à 0.9% soit avec une solution glucosée à 5%, jusqu'à obtention d'une concentration finale située entre 25 et 50 µg/ml (diluer la solution reconstituée d'un rapport situé entre 1:20 et 1:40).
• +Reconstituer le lyophilisat soit dans un volume de 1.1 ml (ampoule perforable de 1 mg de topotécan avec 10% de supplément de remplissage), soit de 4 ml (ampoule perforable de 4 mg) d'eau pour préparations injectables. Le volume nécessaire de la solution reconstituée doit être dilué encore une fois soit avec du sérum physiologique à 0.9% soit avec une solution glucosée à 5%, jusqu'à obtention d'une concentration finale située entre 25 et 50 µg/ml (diluer la solution reconstituée selon un rapport situé entre 1:20 et 1:40).
• -La manipulation de Hycamtin, la préparation de la solution pour perfusion et l'élimination doivent se faire conformément aux directives relatives aux cytostatiques.
• +La manipulation d'Hycamtin, la préparation de la solution pour perfusion et l'élimination doivent se faire conformément aux directives relatives aux cytostatiques.
• -Octobre 2019.
• +Décembre 2020.