• -Rebalance 500 ne contient pas du lactose.
• -1 comprimé pelliculé contient 250 mg d'extrait sec quantifié (Ze 117) obtenu à partir des parties aériennes du millepertuis récolté au moment de la floraison (correspondant à 0.25-0.75 mg d'hypéricine totale (calculé en tant que hypéricine) et au maximum à 0.2% d'hyperforine; solvant: éthanol 57.9% (V/V); relation drogue-extrait 4-7:1).
• +1 comprimé pelliculé contient 250 mg d'extrait sec quantifié (Ze 117) obtenu à partir des parties aériennes du millepertuis récolté au moment de la floraison (correspondant à
• +0.25–0.75 mg d'hypéricine totale (calculé en tant que hypéricine) et au maximum à 0.2% d'hyperforine; solvant: éthanol 57.9% (V/V); relation drogue-extrait 4-7:1).
• -Rebalance 500:
• -1 comprimé pelliculé contient 500 mg d'extrait sec quantifié (Ze 117) obtenu à partir des parties aériennes du millepertuis récolté au moment de la floraison (correspondant à 0.5-1.5 mg d'hypéricine totale (calculé en tant que hypéricine) et au maximum à 0.2% d'hyperforine; solvant: éthanol 57.9% (V/V); relation drogue-extrait 4-7:1).
• -Ce médicament contient env. 120 mg d'hydrates de carbone digestibles par comprimé pelliculé.
• -Rebalance 500:
• -Adultes et les adolescents dès 12 ans: 1 comprimé pelliculé par jour (matin ou soir), sans le mâcher de préférence pendant ou après le repas avec un peu de liquide.
• -L'efficacité des préparations de millepertuis augmente progressivement. Dès lors, Rebalance 250/Rebalance 500 doit être administré pendant au moins 14 jours. Une durée minimale de traitement de 4 à 6 semaines est conseillée. Un traitement d'une durée supérieure doit avoir lieu sous contrôle médical.
• +Rebalance 250 doit être administré au maximum durant 14 jours sans interruption. Un traitement d'une durée supérieure ne doit avoir lieu qu'après en avoir parlé avec le médecin ou le pharmacien.
• -Les enfants de 6 à 12 ans ne recevront que la moitié de la posologie adulte et uniquement sous contrôle médical. Car Rebalance 500 comprimés pelliculés ne se laissent que difficilement partager, Rebalance 250 comprimés pelliculés sont recommandés.
• +Les enfants de 6 à 12 ans ne recevront que la moitié de la posologie adulte et uniquement sous contrôle médical.
• -Rebalance 250/Rebalance 500 ne doit pas être pris dans les cas suivants:
• +Rebalance 250 ne doit pas être pris dans les cas suivants:
• -Rebalance 250/Rebalance 500 ne doit pas être pris en même temps que les médicaments suivants:
• +Rebalance 250 ne doit pas être pris en même temps que les médicaments suivants:
• -Le risque d'apparition de ce type d'interactions est cependant plus faible avec Rebalance 250/Rebalance 500, ce qui peut être attribué à sa teneur réduite en hyperforine. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, les médicaments cités ci-dessous ne doivent pas être associés à Rebalance 250/Rebalance 500 ou seulement en prenant des précautions. La prudence s'impose au début et à la fin du traitement ainsi que lors d'une modulation de la dose des préparations à base de millepertuis en cas de prise concomitante d'autres médicaments.
• +Le risque d'apparition de ce type d'interactions est cependant plus faible avec Rebalance 250, ce qui peut être attribué à sa teneur réduite en hyperforine. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, les médicaments cités ci-dessous ne doivent pas être associés à Rebalance 250 ou seulement en prenant des précautions. La prudence s'impose au début et à la fin du traitement ainsi que lors d'une modulation de la dose des préparations à base de millepertuis en cas de prise concomitante d'autres médicaments.
• -La prise de Rebalance 250/Rebalance 500 doit être interrompue au moins 5 jours avant une opération prévue. Après l'opération, Rebalance 250/Rebalance 500 ne doit pas être repris sans l'avis du médecin.
• -Dans de très rares cas et avant tout chez les personnes à la peau claire, des réactions cutanées de type coups de soleil ainsi que des réactions touchant les yeux sont possibles lorsque la prise des préparations de millepertuis est suivie d'une exposition à la lumière du soleil. Interrompre le traitement si de tels symptômes se manifestent. En conséquence, il faut se protéger la peau et les yeux d'une exposition importante au soleil pendant un traitement par Rebalance 250/Rebalance 500.
• +La prise de Rebalance 250 doit être interrompue au moins 5 jours avant une opération prévue. Après l'opération, Rebalance 250 ne doit pas être repris sans l'avis du médecin.
• +Dans de très rares cas et avant tout chez les personnes à la peau claire, des réactions cutanées de type coups de soleil ainsi que des réactions touchant les yeux sont possibles lorsque la prise des préparations de millepertuis est suivie d'une exposition à la lumière du soleil. Interrompre le traitement si de tels symptômes se manifestent. En conséquence, il faut se protéger la peau et les yeux d'une exposition importante au soleil pendant un traitement par Rebalance 250.
• -Selon les données au sujet des interactions, les extraits de millepertuis provoquent une induction du cytochrome P450 (en particulier CYP3A4) d'une part et des protéines de transport d'autre part (P-glycoprotéine par ex. dans le cas de la digoxine). Cela peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité thérapeutique d'une série de médicaments administrés simultanément ainsi qu'à des conséquences potentiellement graves surtout dans le cas des substances avec une fenêtre thérapeutique étroite (voir sous «Contre-indications» et «Propriétés/Effets»).
• -Les concentrations plasmatiques et/ou l'efficacité des médicaments concomitants, en particulier ceux dont la fenêtre thérapeutique est étroite, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite au début et à la fin du traitement ainsi que lors d'une modulation de la dose de la préparation à base de millepertuis et leur posologie doit être adaptée.
• -Par contre, si les préparations de millepertuis sont arrêtées soudainement, elles peuvent provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du médicament administré simultanément qui est accompagnée d'effets toxiques possibles.
• -En cas de prise accidentelle d'une préparation à base de millepertuis avec des molécules produisant une interaction, la préparation doit en règle générale être interrompue progressivement.
• -Ces interactions s'appliquent en particulier aux médicaments ou groupes de médicaments suivants:
• +Les interactions pharmacocinétiques avec les extraits de millepertuis résultent d'une induction hyperforine-dépendante d'enzymes du cytochrome P450 (en particulier CYP3A4) et des protéines de transport (P-glycoprotéine). Pour les extraits pauvres en hyperforine comme Rebalance 250, on a pu montrer que la prise de la dose recommandée n'entraînait aucune induction de ces enzymes.
• +Les études portant sur les interactions avec Rebalance 250 ont mis en évidence que les concentrations plasmatiques et l'effet d'un contraceptif oral n'étaient pas modifiés (ce qui signifie qu'il n'y a pas induction du CYP3A4). De la même manière, on a montré que les concentrations plasmatiques de digoxine n'étaient pas influencées (ce qui signifie qu'il n'y a pas induction de Pglycoprotéine). Les interactions qui reposent sur ce mécanisme sont improbables sous Rebalance 250 en cas de traitement d'une durée limitée.
• +Pour des raisons de sécurité, cependant, Rebalance 250 ne doit être administré en même temps que les médicaments et groupes de médicaments suivants qu'après une évaluation médicale soigneuse:
• -La théophylline est métabolisée par le CYP1A2. L'induction possible du CYP1A2 par Rebalance 250/Rebalance 500 n'a pas été étudiée. Des études conduites avec d'autres extraits de millepertuis n'ont mis en évidence aucune influence cliniquement significative sur le métabolisme de la théophylline.
• +La théophylline est métabolisée par le CYP1A2. L'induction possible du CYP1A2 par Rebalance 250 n'a pas été étudiée. Des études conduites avec d'autres extraits de millepertuis n'ont mis en évidence aucune influence cliniquement significative sur le métabolisme de la théophylline.
• -La carbamazépine ne semble pas interagir avec des extraits de millepertuis. On ne dispose d'aucune donnée d'interaction pour d'autres antiépileptiques. En raison de leur métabolisme, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante des antiépileptiques suivants avec Rebalance 250/Rebalance 500: phénytoïne, méphénytoïne, phénobarbital, primidone oder mésuximide.
• +La carbamazépine ne semble pas interagir avec des extraits de millepertuis. On ne dispose d'aucune donnée d'interaction pour d'autres antiépileptiques. En raison de leur métabolisme, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante des antiépileptiques suivants avec Rebalance 250: phénytoïne, méphénytoïne, phénobarbital, primidone ou mésuximide.
• -On ne peut exclure le fait que les préparations à base de millepertuis affectent également le métabolisme d'autres substances comme par ex. certains hypolipémiants (inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase comme la simvastatine, mais pas la pravastatine), le midazolam et des hormones stéroïdiennes administrées par voie orale ou intraveineuse. C'est pourquoi le millepertuis doit être administré avec prudence avec ces médicaments.
• +On ne peut exclure le fait que les préparations à base de millepertuis affectent également le métabolisme d'autres substances comme par ex. certains hypolipémiants (inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase comme la simvastatine), le midazolam et des hormones stéroïdiennes administrées par voie orale ou intraveineuse. C'est pourquoi le millepertuis doit être administré avec prudence avec ces médicaments.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les quelques expérimentations animales menées n'ont révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire et le développement fœtal et/ou le développement postnatal. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. On ne sait pas non plus si les composants de Rebalance 250/Rebalance 500 passent dans le lait.
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les quelques expérimentations animales menées n'ont révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire et le développement fœtal et/ou le développement postnatal. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. On ne sait pas non plus si les composants de Rebalance 250 passent dans le lait.
• -Aucune influence sur l'aptitude à la conduite de véhicules et sur les compétences à utiliser des machines due au Rebalance 250 et au Rebalance 500 n'a été observée dans une étude réalisée chez 19 volontaires sains.
• +Aucune influence sur l'aptitude à la conduite de véhicules et sur les compétences à utiliser des machines due au Rebalance 250 n'a été observée dans une étude réalisée chez 19 volontaires sains.
• -Efficacité clinique
• -Les données d'études décrites dans ce qui suit ne se rapportent pas au domaine d'application autorisé pour Rebalance 250/Rebalance 500 (troubles de l'humeur), mais ont été recueillies dans le cadre du traitement d'épisodes dépressifs de légers à moyens et servent d'informations de base pour une remise et une administration appropriées.
• -Une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, randomisée, à deux bras, incluant 162 patients, a porté sur l'efficacité et la sécurité du principe actif Ze 117 (2× 250 mg/jour) dans le traitement d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0 et F32.1) par rapport au placebo. Le score HAMD-21 (Hamilton Score of Depression) devait être entre 16 et 24 points en début d'étude. Ce score a diminué dans le groupe sous principe actif (Ze 117; n = 81 patients) pour passer d'un score moyen de 20.13 points (intervalle de confiance à 95% (IC): 19.50-20.76 points) à 10.53 points (IC à 95%: 9.28-11.78 points) et dans le groupe sous placebo (n = 81 patients) de 18.76 points (IC à 95%: 17.88-19.45 points) à 17.89 points (IC à 95%: 16.51-19.28 points) (p <0.0001). Dans le groupe sous principe actif, les taux de répondeurs étaient de 56%, et de 15% dans le groupe sous placebo.
• -Ainsi, tant concernant la baisse du score HAMD que concernant le taux de répondeurs, le Ze 117 a montré une supériorité statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport au placebo. Concernant la sécurité, le groupe sous Ze 117 a présenté un taux d'effets indésirables comparable à celui du groupe sous placebo (Ze 117: n = 6 (7.4%) et placebo: n = 5 (6.2%)).
• -Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en double aveugle, à deux bras, incluant 240 patients souffrant d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0 et F32.1) a comparé l'efficacité et la sécurité du Ze 117 (2× 250 mg/jour) à celles de l'ISRS fluoxétine (20 mg/jour) pendant 6 semaines. Le score HAMD-21 (Hamilton Score of Depression) devait être entre 16 et 24 points en début d'étude et il a baissé, de valeurs initiales presque identiques, de 19.6 à 11.5 dans le groupe sous Ze 117 (n = 126 patients) et de 19.5 à 12.2 dans le groupe sous fluoxétine (n = 114 patients). Ainsi, dans le cadre de cette étude, l'extrait Ze 117 a présenté une efficacité comparable à celle de la fluoxétine (non-infériorité; p = 0.09). Mais dans le groupe sous Ze 117, les taux de répondeurs étaient significativement plus élevés avec 60% vs 40% dans le groupe sous fluoxétine (p = 0.005). Le profil de tolérance du Ze 117 s'est lui aussi montré plus favorable que celui de la fluoxétine. Dans le groupe sous Ze 117, 14% des patients ont présenté des effets indésirables (28% des cas ayant un lien possible avec le médicament à l'étude) contre 25% des patients avec des effets indésirables dans le groupe sous fluoxétine (72% des cas ayant un lien possible avec le médicament à l'étude) (p <0.01).
• -Une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, à deux bras, incluant 324 patients a porté sur l'efficacité et la sécurité du principe actif Ze 117 (2× 250 mg/jour; n = 157) dans le traitement d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0/1 et F33.0/1) par rapport à celles de l'antidépresseur tricyclique imipramine (150 mg/jour; n = 167). Partant de valeurs initiales presque identiques de 22.4 points (Ze 117) et de 22.1 points (imipramine), le score HAMD-17 (Hamilton Score of Depression) a baissé pour passer à 12.0 points (Ze 117) et à 12.75 points (imipramine). Ainsi, l'extrait Ze 117 a présenté une efficacité statistiquement comparable à celle de l'imipramine (p = 0.20) pour des taux de répondeurs également comparables (43% dans le groupe sous Ze 117 et 40% dans le groupe sous imipramine).
• -Concernant la sécurité, 39% des patients du groupe sous Ze 117 ont présenté des effets indésirables contre 63% des patients dans le groupe sous imipramine.
• -Une étude clinique avec un extrait de millepertuis riche en hyperforine (300 mg deux à trois fois par jour) et un contraceptif hormonal oral (0.02 mg d'éthinylestradiol et 0.15 mg de désogestrel) incluant 18 volontaires feminins a mis en évidence une influence sur la pharmacocinétique du 3-kétodésogestrel et une nette augmentation des saignements intermenstruels, mais pas d'ovulation. Sous traitement par 300 mg deux fois par jour, on a observé une diminution significative de l'AUC (43.9%, intervalle de confiance (IC) -49.3, -38.5, p = 0001) et de la Cmax (17.8%, IC -29.9, -5.7, p = 0.005) pour le 3kétodésogestrel. Sous traitement par 300 mg trois fois par jour, on a également observé une diminution significative de l'AUC (41.7%, IC -47.9, -35.6, p = 0.001) et de la Cmax (22.8%, IC -31.2, -13.3, p <0.001) pour le 3kétodésogestrel.
• -Une autre étude clinique d'interaction non contrôlée avec un extrait de millepertuis Ze 117 à faible teneur en hyperforine, présent dans Rebalance 250/Rebalance 500 comprimés pelliculés (250 mg deux fois par jour), et un contraceptif hormonal oral (0.02 mg d'éthinylestradiol et 0.15 mg de désogestrel) incluant 16 volontaires féminins en bonne santé n'a pas mis en évidence d'influence négative sur la pharmacocinétique des composants actifs.
• +Une étude clinique avec un extrait de millepertuis riche en hyperforine (300 mg deux à trois fois par jour) et un contraceptif hormonal oral (0.02 mg d'éthinylestradiol et 0.15 mg de désogestrel) incluant 18 volontaires feminins a mis en évidence une influence sur la pharmacocinétique du 3kétodésogestrel et une nette augmentation des saignements intermenstruels, mais pas d'ovulation. Sous traitement par 300 mg deux fois par jour, on a observé une diminution significative de l'AUC (43.9%, intervalle de confiance (IC) -49.3, -38.5, p = 0001) et de la Cmax (17.8%, IC -29.9, -5.7, p = 0.005) pour le 3kétodésogestrel. Sous traitement par 300 mg trois fois par jour, on a également observé une diminution significative de l'AUC (41.7%, IC -47.9, -35.6, p = 0.001) et de la Cmax (22.8%, IC -31.2, -13.3, p <0.001) pour le 3kétodésogestrel.
• +Une autre étude clinique d'interaction non contrôlée avec un extrait de millepertuis Ze 117 à faible teneur en hyperforine, présent dans Rebalance 250 comprimés pelliculés (250 mg deux fois par jour), et un contraceptif hormonal oral (0.02 mg d'éthinylestradiol et 0.15 mg de désogestrel) incluant 16 volontaires féminins en bonne santé n'a pas mis en évidence d'influence négative sur la pharmacocinétique des composants actifs.
• -Une étude randomisée, en double aveugle, incluant 17 volontaires sains, a porté sur l'influence inductrice de l'extrait de millepertuis à faible teneur en hyperforine (Ze 117), présent dans Rebalance 250/Rebalance 500 comprimés pelliculés, sur le transporteur PGP. On a étudié la pharmacocinétique de la digoxine chez 7 volontaires sous Ze 117 et chez 10 volontaires sous placebo. Les volontaires ont été ajustés par rapport à une concentration minimale de digoxine à l'état d'équilibre de 1.0 ng/mg ± 20% et ont ensuite reçu en parallèle, pendant 14 jours, de la digoxine et du Ze 117 ou de la digoxine et un placebo. L'AUC de la digoxine dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous principe actif ne présentait toutefois aucune différence significative (p = 0.1460). Le pourcentage de modification de la concentration minimale de la digoxine après 14 jours de médication parallèle par rapport aux valeurs initiales du Ze 117 a été testé en termes d'équivalence par rapport à la modification sous placebo. Le test t unilatéral a mis en évidence une valeur de p de 0.05 indiquant que, pour une plage prédéfinie de ± 20%, le Ze 117 et le placebo avaient une influence équivalente sur la concentration minimale de la digoxine. La comparaison entre le Ze 117 et le placebo n'a pas montré de différence significative entre les groupes concernant les modifications de l'AUC.
• +Une étude randomisée, en double aveugle, incluant 17 volontaires sains, a porté sur l'influence inductrice de l'extrait de millepertuis à faible teneur en hyperforine (Ze 117), présent dans Rebalance 250 comprimés pelliculés, sur le transporteur PGP. On a étudié la pharmacocinétique de la digoxine chez 7 volontaires sous Ze 117 et chez 10 volontaires sous placebo. Les volontaires ont été ajustés par rapport à une concentration minimale de digoxine à l'état d'équilibre de 1.0 ng/mg ± 20% et ont ensuite reçu en parallèle, pendant 14 jours, de la digoxine et du Ze 117 ou de la digoxine et un placebo. L'AUC de la digoxine dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous principe actif ne présentait toutefois aucune différence significative (p = 0.1460). Le pourcentage de modification de la concentration minimale de la digoxine après 14 jours de médication parallèle par rapport aux valeurs initiales du Ze 117 a été testé en termes d'équivalence par rapport à la modification sous placebo. Le test t unilatéral a mis en évidence une valeur de p de 0.05 indiquant que, pour une plage prédéfinie de ± 20%, le Ze 117 et le placebo avaient une influence équivalente sur la concentration minimale de la digoxine. La comparaison entre le Ze 117 et le placebo n'a pas montré de différence significative entre les groupes concernant les modifications de l'AUC.
• -Chez des volontaires masculins, une dose de 250 mg (1 comprimé pelliculé Rebalance 250) resp. 500 mg d'extrait (2 comprimés pelliculés Rebalance 250 ou 1 comprimé pelliculé Rebalance 500) a conduit à un pic plasmatique d'hypéricine de 0.67 µg/l resp. 1.3 µg/l pour une tmax de 7.1 h resp. 7.0 h. Après une dose de 250 mg (1 comprimé pelliculé Rebalance 250) resp. 500 mg d'extrait (2 comprimés pelliculés Rebalance 250 ou 1 comprimé pelliculé Rebalance 500), on a mesuré pour l'hypéricine une demi-vie de 21.4 h resp. 24.6 h. La distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont jusqu'à ce jour pas été étudiés, les substances cliniquement actives de l'extrait n'ayant pas encore été déterminées avec certitude.
• +Chez des volontaires masculins, une dose de 250 mg (1 comprimé pelliculé Rebalance 250) a conduit à un pic plasmatique d'hypéricine de 0.67 µg/l pour une tmax de 7.1 h. Après une dose de 250 mg (1 comprimé pelliculé Rebalance 250), on a mesuré pour l'hypéricine une demi-vie de 21.4 h. La distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont jusqu'à ce jour pas été étudiés, les substances cliniquement actives de l'extrait n'ayant pas encore été déterminées avec certitude.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Emballage-blister de 60 comprimés pelliculés, C
• -Emballage-blister de 120 comprimés pelliculés, C
• -Rebalance 500:
• -Emballage-blister de 30 comprimés pelliculés, C
• -Emballage-blister de 60 comprimés pelliculés, C
• +Emballage-blister de 30 comprimés pelliculés, D