• -Principe actif: Natrii valproas.
• -Excipients:
• -Minipacks avec mini-comprimés retard: Excipiens pro compresso obducto.
• -Sirop: Arom.: Vanillinum, Saccharinum natricum, Natrii cyclamas; colorant: E 120; agents conservateurs: E 216, E 218, Excip. ad solutionem.
• -Gélules retard à 150 mg: colorant: E 132, excipiens pro capsula.
• -Gélules retard à 300 mg: colorants: E 104, E 132, excipiens pro capsula.
• -Remarque pour diabétiques
• -Orfiril sirop contient les édulcorants saccharine sodique et cyclamate sodique. Par ailleurs, la solution est exempte de sucre et d’alcool et convient de ce fait aussi aux diabétiques, sous contrôle médical.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Minipacks (long) avec mini-comprimés retard à 500 mg et 1000 mg de valproate de sodium. Sirop à 300 mg/ 5 ml (= 1 mesure) de valproate de sodium.
• -Gélules retard (long) à 150 mg et 300 mg de valproate de sodium.
• +Principes actifs
• +Natrii valproas
• +Excipients
• +Granulés à libération prolongée en sachet: Excipiens pro compresso obducto.
• +Gélules à libération prolongée à 150 mg: colorant: E 132, excipiens pro capsula.
• +Gélules à libération prolongée à 300 mg: colorants: E 104, E 132, excipiens pro capsula.
• -Orfiril est principalement et de préférence indiqué en monothérapie dans les formes généralisées d’épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, épilepsie photosensible.
• -Orfiril est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:
• +Orfiril long est principalement et de préférence indiqué en monothérapie dans les formes généralisées d’épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, épilepsie photosensible.
• +Orfiril long est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:
• -Traitement d’épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium.
• -En outre, pour Orfiril long, prophylaxie de récidives chez les patients adultes atteints de troubles bipolaires dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par le valproate.
• +Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires chez les patients adultes, en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. La poursuite du traitement après un épisode maniaque peut être envisagée chez des patients adultes ayant répondu à l’acide valproïque lors du traitement de la manie aiguë.
• +Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• +Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie ou de troubles bipolaires. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Dans ce cas, le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, allaitement»).
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• -La dose journalière se détermine en fonction de l’âge et du poids du patient; il convient cependant de tenir compte des sensibilités individuelles très diverses à l’égard du valproate.
• +La dose journalière est déterminée en fonction de l’âge et du poids du patient; il faut cependant tenir compte des sensibilités individuelles très variables au valproate.
• -Monothérapie orale primaire
• +Monothérapie de première intention par voie orale
• -20-25 mg/kg chez l’adolescent,
• +20 à 25 mg/kg chez l’adolescent,
• -15-20 mg/kg chez les patients âgés.
• -Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10-15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2-3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg chez le patient âgé, 20 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4-6 semaines.
• +15 à 20 mg/kg chez les patients âgés.
• +Orfiril long est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les deux à trois jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg/jour chez le patient âgé, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg/jour chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
• -Lorsque les crises ne sont pas contrôlées avec ces doses, il est possible de continuer à les augmenter; lors de doses journalières dépassant 50 mg/kg, il convient de les répartir en trois doses par jour et de prévoir un contrôle clinique et biologique plus étroit (voir «Mises en garde et précaution»).
• -Association d’Orfiril avec d’autres antiépileptiques
• -Lors d’une association avec d’autres antiépileptiques, le valproate de sodium est introduit progressivement comme en monothérapie primaire. La dose journalière moyenne se situe en général au même niveau qu’en monothérapie. Dans certains cas, il s’avère cependant nécessaire de l’augmenter de 5-10 mg/kg par rapport à la monothérapie.
• -Il convient bien entendu de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques utilisés (voir la rubrique «Interactions»).
• -Remplacement d’un traitement antiépileptique antérieur par Orfiril
• -Lors du passage progressif d’un traitement par d’autres antiépileptiques à une monothérapie par Orfiril, le processus est le même qu’au début d’une monothérapie primaire par Orfiril. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis progressivement par paliers pour terminer en 2 à 8 semaines.
• +Lorsque les crises ne sont pas contrôlées avec ces doses, il est possible de continuer à les augmenter; lors de doses journalières dépassant 50 mg/kg, il convient de les répartir en trois doses par jour et de prévoir un contrôle clinique et biologique plus étroit (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Association d’Orfiril long avec d’autres antiépileptiques
• +Lors d’une association avec d’autres antiépileptiques, le valproate de sodium est introduit progressivement comme en monothérapie primaire. La dose journalière moyenne se situe en général au même niveau qu’en monothérapie. Dans certains cas, il s’avère cependant nécessaire de l’augmenter de 5 à 10 mg/kg par rapport à la monothérapie.
• +Il faut bien entendu également tenir compte de l’effet d’Orfiril longsur les autres antiépileptiques utilisés simultanément (voir «Interactions»).
• +Substitution d’un traitement antiépileptique antérieur par Orfiril long
• +Lors du passage progressif d’un traitement par d’autres antiépileptiques à une monothérapie par Orfiril long, le processus est le même qu’au début d’une monothérapie primaire par Orfiril long. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis progressivement par paliers pendant 2 à 8 semaines.
• -La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Il convient de l’augmenter le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique minimale qui obtient l’effet clinique désiré.
• +La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Il convient de l’augmenter le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique minimale permettant d’obtenir l’effet clinique désiré.
• -Chez l’enfant et l’adolescent: l’efficacité et la sécurité d’Orfiril pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• -Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• -Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• -3)Prophylaxie de récidives d’épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
• +L’efficacité d’Orfiril long pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’a pas été établie chez les patients âgés de moins de 18 ans. Pour toute information concernant la sécurité chez l’enfant, voir «Effets indésirables».
• +3)Prévention de récidives d’épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
• -Instructions posologiques spéciales
• -Remarques concernant l’administration d’Orfiril sirop
• -La dose journalière peut être répartie en 2-4 prises. Orfiril sirop devrait être pris pendant ou après les repas avec un peu de liquide.
• -Pour une dose de 300 mg de valproate de sodium (1 mesure à 5ml), remplir la mesure jointe jusqu’à l’arête située à env. 1 mm du bord. Pour des doses de 150 mg de valproate de sodium (½ mesure, soit 2,5 ml) ou de 75 mg de valproate de sodium (¼ de mesure, soit 1,25 ml), remplir la mesure jusqu’au trait correspondant porté sur la mesure en tenant la mesure légèrement de biais; pour celui de ¼ de mesure. Après la prise, la mesure est à nettoyer sous l’eau courante.
• -Remarques concernant l’administration d’Orfiril long gélules retard et mini-comprimés retard
• +Instructions posologiques particulières
• -Les gélules retard doivent être avalées sans être croquées, avec suffisamment de liquide (par ex. un verre d’eau). On peut également ouvrir les gélules en tirant sur leurs deux extrémités et mélanger les mini-comprimés qu’elles contiennent dans une boisson (si possible gazeuse) ou un aliment mou (p. ex. du pudding, de la bouillie, un yoghourt ou de la compote. Cette façon de procéder est recommandée en cas de difficultés pour déglutir. Les mini-comprimés ne doivent pas être croqués car cela annulerait leur effet retard.
• -Les mini-comprimés retard contenus dans les minipacks d’Orfiril long à 500 mg et 1000 mg doivent être pris de la même manière que les gélules retard une fois ouvertes (le mode d’ouverture et d’utilisation est décrit en détail dans l’information destinée aux patients).
• -Les mini-comprimés retard à libération prolongée d’Orfiril long constituent une forme d’administration adaptée à tous les patients, notamment aux enfants (à partir de l’âge où ils peuvent avaler des aliments mous), aux adultes ayant des difficultés de déglutition et aux personnes âgées.
• +Les gélules à libération prolongée doivent être avalées sans être croquées, avec suffisamment de liquide (par ex. un verre d’eau). Il est également possible d’ouvrir les gélules en tirant sur leurs deux extrémités et de mélanger les granulés à libération prolongée qu’elles contiennent dans une boisson (si possible gazeuse) ou un aliment mou (p. ex. du pudding, de la bouillie, un yoghourt ou de la compote). Cette façon de procéder est recommandée en cas de difficultés pour déglutir. Les granulés à libération prolongée ne doivent pas être croqués, car cela annulerait leur effet retard.
• +Les granulés à libération prolongée contenus dans le sachet d’Orfiril long à 500 mg et 1000 mg doivent être pris de la même manière que les gélules à libération prolongée une fois ouvertes (le mode d’ouverture et d’utilisation est décrit en détail dans l’information destinée aux patients).
• +Les granulés à libération prolongée d’Orfiril long constituent une forme d’administration adaptée à tous les patients, notamment aux enfants (à partir de l’âge où ils peuvent avaler des aliments mous), aux adultes ayant des difficultés de déglutition et aux personnes âgées.
• -Des restes non digérés de mini-comprimés peuvent apparaître dans les selles. L’efficacité d’Orfiril n’en est nullement affectée, étant donné qu’au cours du transit intestinal, le principe actif est complètement extrait de la structure (matrice) du comprimé.
• +Des restes non digérés de granulés à libération prolongée peuvent apparaître dans les selles. L’efficacité d’Orfiril n’en est nullement affectée, étant donné qu’au cours du transit intestinal, le principe actif est complètement extrait de la structure (matrice) du comprimé.
• -Hépatite aiguë.
• -Hépatite chronique.
• -Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• -Troubles fonctionnels pancréatiques.
• -Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à l’un des autres composants du médicament.
• -Porphyrie hépatique.
• -Diathèse hémorragique
• -Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Orfiril long est contre-indiqué dans les cas suivants:
• +Traitement de l’épilepsie
• +·Orfiril long est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Orfiril long est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +Traitement et prévention des troubles bipolaires
• +·Orfiril long est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Orfiril long est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +Toutes les indications:
• +·Hépatite aiguë ou chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Antécédents chez le patient ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• +·Pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
• +·Porphyrie hépatique.
• +·Diathèse hémorragique.
• +·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Bien que le valproate sodique ne provoque que dans de rares cas des manifestations immunologiques, il convient de soigneusement peser le rapport bénéfices/risques en traitant des patients atteints de lupus érythémateux.
• -Il est recommandé de procéder avant le traitement au contrôle analytique et clinique de la fonction hépatique (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: symptômes notables et identification») avec ensuite une surveillance périodique pendant 6 mois, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: conditions de survenue»). C’est principalement en début de traitement que l’on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique détaillé (notamment temps de prothrombine), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l’évolution des paramètres.
• -Quelques très rares cas de pancréatite sévère, parfois d’issue fatale, ont été observés. Le risque est particulièrement élevé chez les jeunes enfants, il diminue avec l’âge. Des crises épileptiques sévères, un déficit neurologique ou un traitement par association d’anticonvulsivants peuvent être un facteur de risque. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite augmente le risque d’issue fatale.
• -Il est nécessaire de procéder très rapidement à l’examen médical de patients chez lesquels surviennent des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le traitement par valproate doit être arrêté.
• -Chez les enfants de moins de 3 ans, il est recommandé de n’utiliser Orfiril qu’en monothérapie après avoir évalué, chez les patients de cette tranche d’âge, le rapport entre le bénéfice thérapeutique et le risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite.
• -Chez tous les patients, par précaution en raison du risque d’hépatotoxicité, l’administration concomitante de dérivés salicyliques doit être évitée.
• -Chez les insuffisants rénaux ou atteints d’hypoprotéinémie, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.
• -Avant le début du traitement, avant une intervention chirurgicale, ainsi qu’en cas d’hématomes ou de saignements spontanés, il est recommandé de procéder à un examen hématologique (hématogramme avec thrombocytes, temps de saignement et bilan d’hémostase) (voir «Effets indésirables/troubles du système sanguin et lymphatique»).
• -Les patients avec antécédents de lésion médullaire sont à surveiller de près.
• -Si on suspecte un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, il y a lieu de procéder avant le traitement à une exploration métabolique, car il existe sous valproate un risque d’hyperammoniémie (voir «Contre-indications»).
• -Le patient doit être informé dès l’instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer le surpoids (voir «Effets indésirables/Troubles métaboliques et alimentaires»).
• -Les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise d’Orfiril.
• -Un arrêt brusque du traitement par le valproate sodique peut compromettre le succès du traitement et déclencher de nouvelles crises épileptiques. Chez certains patients atteints de troubles bipolaires, des symptômes tels que céphalées, douleurs, vertiges et somnolence ont été rapportés.
• -Femmes en âge de procréer (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Orfiril ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c’est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfices/risques doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu’une femme en âge de procréer et traitée avec Orfiril envisage ou débute une grossesse.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et être informées en détail des risques associés au traitement par valproate lors de la grossesse (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Le médecin prescripteur doit s’assurer que la patiente soit informée et comprenne bien l’ensemble des risques en lui remettant par la même occasion du matériel d’information adapté comme la brochure destinée aux patientes.
• -La patiente doit comprendre en particulier:
• -la nature et l’ampleur des risques associés au valproate lors de la grossesse, en particulier les risques tératogènes et les risques de troubles du développement,
• -la nécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement,
• -l’importance d’un suivi régulier,
• -la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage ou débute une grossesse.
• -Lorsqu’une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif, si possible avant la conception (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Le traitement par valproate devrait seulement être poursuivi après une réévaluation du rapport bénéfices/risques chez la patiente par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires.
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
• -Selon les données cliniques, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque accru de troubles du développement cognitif.
• +Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurologiques du développement chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Orfiril long est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril long est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). •Orfiril long est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril long est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). •Orfiril long est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurologiques du développement, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, et les a compris, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire de confirmation d’information sur les risques, à remplir chaque année). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que la patiente comprendson contenu, •la patiente est informée de ne pas arrêter d’elle-même le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants de jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurologiques du développement, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire de confirmation d’information sur les risques à remplir chaque année au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant des troubles bipolaires et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer aux femmes en âge de procréer des recommandations concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire de confirmation d’information sur les risques à remplir chaque année doit être utilisé, dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +
• +Malformations congénitales majeures et troubles neurologiques du développement après une exposition intra-utérine à Orfiril long (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (l’incidence est d’environ 11% chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurologiques du développement (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%) (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Utilisation chez les patients de sexe masculin aptes à procréer
• +Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par le valproate dans les trois mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»).
• +Le risque pour les enfants conçus par des pères ayant arrêté le valproate plus de trois mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n’est pas connu.
• +Malgré les limites de l’étude, le prescripteur doit, à titre de précaution, informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d’une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement par le valproate et les trois mois qui suivent l’arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin de la nécessité:
• +de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement par le valproate et les trois mois qui suivent l’arrêt du traitement,
• +de consulter un médecin spécialiste dès qu’il envisage de concevoir un enfant, afin de discuter des options thérapeutiques alternatives avant d’arrêter la contraception,
• +de consulter immédiatement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternel par le valproate ou pendant les trois mois qui ont suivi son arrêt, à des fins d’évaluation et de conseil.
• +Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d’une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie ou de troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins une fois par an si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation, le médecin spécialiste doit s’assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention requises lors de l’utilisation du valproate. Une version actualisée de la brochure d’information destinée aux patients doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par le valproate. Un formulaire d’information sur les risques visant à confirmer la réception de la brochure d’information doit être rempli chaque année et signé par chaque patient lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le médecin spécialiste. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.
• +Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
• +Bien que le valproate de sodium ne provoque qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, il convient de soigneusement peser son rapport bénéfices/risques avant de l’administrer à des patients atteints de lupus érythémateux disséminé.
• +Troubles sévères de la fonction hépatique
• +Conditions de survenue
• +Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de trois ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de trois ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine.
• +Signes évocateurs et détection
• +Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
• +d’une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
• +·somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,
• +·anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,
• +·hématomes, saignement de nez,
• +·œdèmes localisés ou généralisés,
• +et d’autre part:
• +·une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
• +Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l’apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n’excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.
• +Avant de commencer le traitement par le valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle de chimie clinique des fonctions hépatiques avant l’instauration du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
• +Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment la valeur de l’INR (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un IRN anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril long.
• +Co-administration de cannabidiol
• +Les patients sous co-administration de valproate et de cannabidiol doivent faire l’objet d’un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l’instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l’indication clinique.
• +Pancréatite
• +Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les enfants en bas âge sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions/Enfants et /Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite aiguë augmente le risque d’une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).
• +Il faut informer les patients et leur famille s’il s’agit d’un enfant qu’une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques, et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d’appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.
• +Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire, comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On a ainsi signalé un taux accru de cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique et attribués au traitement par le valproate chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme une maladie liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Il convient d’effectuer un examen à la recherche de mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment les mutations du gène POLG, conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de telles maladies (voir «Contre-indications»).
• +Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie
• +En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions /Patients à risque de déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
• +Patients à risque de déficience en carnitine
• +Le valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.
• +L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d’un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome de Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
• +Parmi les patients présentant un risque accru de déficit symptomatique en carnitine lors d’un traitement par le valproate figurent les patients atteints de troubles métaboliques, parmi lesquels les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée» et «Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie»), les patients présentant un déficit en carnitine dû à un apport alimentaire insuffisant, les patients âgés de moins de 10 ans ainsi que les patients utilisant simultanément des médicaments conjugués au pivalate ou un traitement combiné avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• +Il est recommandé d’informer les patients qu’ils doivent rapporter tout signe d’hyperammoniémie (tels qu’ataxie, altération de l’état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
• +Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d’un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
• +Le valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d’un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé que si les avantages d’un traitement par le valproate l’emportent sur les risques encourus par ces patients et qu’aucune option thérapeutique alternative n’existe. L’administration chez des patients atteints d’un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d’un déficit en carnitine doit être assurée.
• +En particulier, les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.
• +Enfants
• +Chez les enfants de moins de trois ans, il est recommandé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et le traitement ne doit être commencé, chez les patients de cette tranche d’âge, qu’après avoir évalué le bénéfice thérapeutique par rapport au risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Pancréatite»).
• +Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte tenu du risque accru d’hépatotoxicité (voir «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d’atteinte hépatique chez les enfants traités par valproate.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les insuffisants rénaux, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.
• +Examen hématologique et bilan de coagulation
• +Un examen hématologique (hémogramme incluant les plaquettes, le temps de saignement et le bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée [TCA], dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Affections hématologiques et du système lymphatique et /Investigations»).
• +Prise de poids
• +Le patient doit être informé dès l’instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer le surpoids (voir «Effets indésirables: Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Une surveillance des taux sanguins de valproate doit être envisagée (voir «Interactions»).
• -L’utilisation concomitante de carbapénèmes et d’Orfiril n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).
• +L’utilisation concomitante de carbapénèmes et de valproate n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Aggravation des convulsions
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).
• -La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par Orfiril.
• +La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par le valproate.
• -L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Pour les effets métaboliques pouvant être attendus, consulter les schémas appropriés.
• +L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s’attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
• -Orfiril peut potentialiser les effets d’autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.
• +Orfiril long peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.
• -Orfiril n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
• +Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré qu’Orfiril long n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
• -Orfiril augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l’inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l’enfant. Il est recommandé d’assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d’une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.
• +Orfiril long augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l’inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l’enfant. Il est recommandé d’assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d’une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.
• -Orfiril augmente le taux plasmatique de primidone, intensifiant ainsi les effets secondaires (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.
• +Orfiril long augmente les taux plasmatiques de primidone, intensifiant ainsi ses effets indésirables (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.
• -Orfiril diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
• -Une surveillance clinique est recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
• +Orfiril long diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
• +Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
• -Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate sodique et de carbamazépine, car le valproate sodique peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
• +Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate de sodium/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
• -Orfiril entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d’élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
• +Orfiril long ralentit le métabolisme de la lamotrigine et double presque sa demi-vie moyenne. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves apparues durant les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé partiellement lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
• -Le valproate de sodium peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.
• +Le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.
• -Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
• +Orfiril long peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
• -L'acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'olanzapine.
• +L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
• -L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l'enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• +L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• -L’association de valproate de sodium/acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
• +L’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
• +Propofol
• +L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration de valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
• +Nimodipine
• +L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
• +
• -Les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
• -La concentration en métabolites de l’acide valproïque peut être augmentée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être activement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• -L’association de felbamate et d’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• -La méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
• -L’administration simultanée d’Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• -La prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• -En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• +• Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
• +L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22 à 50%, et par conséquent une augmentation dosedépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• +Les taux des métabolites de l’acide valproïque peuvent être augmentés en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être surveillés de manière ciblée à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• +• Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
• +• Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration concomitante de valproate et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. l’acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• +• Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• +• Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• -La rifampicine peut entraîner une diminution du taux sanguin d’acide valproïque et un déficit d’effet thérapeutique. La prise concomitante de rifampicine exige le cas échéant une adaptation posologique du valproate.
• -Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• -La cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante
• +• Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
• +• Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• +• Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• +• Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +• Métamizole: le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphate-glucuronyltransférases (UGT) impliquées dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par le valproate et le métamizole, les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, de récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• +• Méthotrexate: des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition de symptômes cliniques comme des crises épileptiques en l’espace de quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par le valproate et le méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
• +Risque de lésions hépatiques: Une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L’administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants. Durant le traitement combiné par valproate et d’autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d’anomalies significatives des paramètres hépatiques.
• -N’exerçant d’ordinaire pas d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas le taux sanguin total des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.
• -Le valproate de sodium peut en revanche entraîner l’accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine car il déplace compétitivement celle-ci de ses sites de fixation albuminique. Lors d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s’impose.
• -L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou de l’hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments quant à la survenue de signes et symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.
• +Cannabidiol:
• +Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d’élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit.
• +Durant le traitement combiné par le valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par des examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement par le valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).
• +Antivitamines K:
• +N’exerçant d’ordinaire pas d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.
• +Orfiril long peut en revanche entraîner l’accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine, car il déplace compétitivement celle-ci de ses sites de fixation albuminique. Lors d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s’impose.
• +Topiramate et acétazolamide:
• +L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments à la recherche de signes et symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.
• +Médicaments conjugués au pivalate: L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (p. ex. cefditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque de déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.
• +
• -Risque lié aux crises
• -Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie créent un certain risque de mortalité pour la mère et l’enfant à naître.
• -Risque lié au valproate
• -L’expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin.
• -Orfiril ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c’est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero.
• -Malformations congénitales
• -Chez l’être humain, les données disponibles suggèrent une augmentation de l’incidence de malformations mineures ou majeures incluant anomalies de fermeture du tube neural, anomalies crâniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie est associé à des grossesses anormales.
• -Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement.
• -Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2-3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• -Troubles du développement après exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les données montrent que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement (retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire).
• -Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• +Grossesse
• +Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.
• +
• +Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l’épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.
• +
• +Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +
• +Tératogénicité et effets sur le développement après exposition chez la femme et chez l’homme
• +Risque d’exposition au valproate pendant la grossesse
• +Il existe un risque d’exposition au valproate pendant la grossesse, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez différentes espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez la femme, le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurologiques du développement par rapport à la population non exposée au valproate. Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
• +Risque pour les enfants nés de pères traités par le valproate
• +Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques de patients et menée dans trois pays d’Europe du Nord indique un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par le valproate dans les trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam. Le risque cumulé de TND, ajusté sur les principaux facteurs de confusion et de risque paternels et maternels, était, selon les pays, de 4,0% à 5,6% dans le groupe des pères exposés au valproate, et de 2,3% à 3,2% dans le groupe des pères ayant reçu de la lamotrigine ou du lévétiracetam en monothérapie. Le rapport de risque ajusté, poolé pour les TND dans les trois pays, tous sous-types confondus, obtenu dans la méta-analyse était de 1,50 (IC à 95%:1,09–2,07).
• +En raison des limites de l’étude, il n’est pas possible de déterminer quels sous-types de TND étudiés (trouble du spectre autistique, déficit intellectuel, troubles de la communication, trouble du déficit de l’attention/hyperactivité, troubles moteurs) contribuent au risque global accru de TND.
• +Le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d’une contraception efficace pendant l’utilisation du valproate et pendant les trois mois qui suivent l’arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit également s’assurer de discuter des options thérapeutiques alternatives lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Malformations congénitales après exposition in utero
• +Une méta-analyse (incluant études de registres et de cohortes) a montré une incidence d’environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes pour la population générale (environ 2 à 3%). Le risque de malformations congénitales majeures après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques comprenant du valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Ce risque est dose-dépendant en cas d’administration de valproate en monothérapie et des données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant en cas de traitement en association. Cependant, aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
• +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. De plus, des cas de surdité unilatérale et bilatérale ou de troubles auditifs ont été décrits. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles neurologiques du développement après exposition intra-utérine à Orfiril long (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Les données montrent que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurologiques du développement (incluant l’autisme) semble être dose-dépendant du valproate en cas d’utilisation en monothérapie, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque le valproate est administré pendant la grossesse en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, le risque de troubles neurologiques du développement chez les descendants était aussi significativement plus élevé que chez les enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement comme un retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• +Au cours d’une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui d’enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• -Certaines données montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des troubles du spectre de l’autisme (de l’ordre de 3 fois plus élevé) et d’autisme infantile (de l’ordre de 5 fois plus élevé) par rapport à la population générale.
• -Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).
• -Au vu de ce qui précède, les recommandations suivantes doivent être prises en considération:
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas de nécessité (par ex. quand les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés). Cette décision doit être prise après avoir consulté un spécialiste et analysé avec soin le rapport bénéfices-risques avant la première prescription d’Orfiril ou bien quand une femme en âge de procréer et traitée par Orfiril prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Lorsqu’une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif si possible avant la conception.
• -Avant d’utiliser le valproate, les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l’utilisation de valproate pendant la grossesse.
• -Lorsqu’une femme projette une grossesse ou tombe enceinte, il convient alors d’évaluer à nouveau le traitement antiépileptique, indépendamment de l’indication.
• --En cas de troubles bipolaires, il faut envisager l’arrêt du traitement prophylactique par Orfiril.
• --En cas d’épilepsie, le traitement ne doit pas être interrompu sans une réévaluation approfondie du rapport bénéfices/risques.
• -Si le traitement par Orfiril est poursuivi pendant la grossesse, après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices/risques, il est recommandé d’appliquer la posologie efficace la plus faible et de la répartir en plusieurs petites doses durant la journée. L’utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable à d’autres formes d’administration, afin d’éviter des pics plasmatiques élevés.
• --De plus, une supplémentation précoce en acide folique devra être instaurée avant la grossesse, au dosage approprié (5 mg/jour), afin de minimiser le risque d’anomalies du tube neural. Cependant, les données disponibles ne suggèrent pas qu’une telle supplémentation prévienne les malformations congénitales dues à l’exposition au valproate.
• --Une surveillance anténatale spécialisée doit être menée afin de détecter d’éventuelles malformations du tube neural ou d’autres malformations.
• +Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ trois fois plus) et d’autisme infantile (environ cinq fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• +Des données disponibles d’une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Si une grossesse est envisagée
• +Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
• +Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.
• +Femmes enceintes
• +Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l’enfant à naître.
• +Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être utilisé pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée est préférable aux autres formulations quand c’est possible, afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée à cette prise de médicament. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir «Grossesse, allaitement», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
• -Dans quelques cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate de sodium/l’acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Quelques cas mortels d’afibrinogénémie ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoquée par le phénobarbital et des inducteurs enzymatiques.
• +Dans quelques cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate de sodium/l’acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution d’autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoquée par le phénobarbital et des inducteurs enzymatiques.
• -Des symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le dernier trimestre de sa grossesse.
• +Des symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de sa grossesse.
• -Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
• -Fécondité
• -Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.
• -
• +Des cas d’hypothyroïdisme ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
• -Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel représente 1-10 % du taux sérique maternel.
• -Le médicament peut avoir des effets pharmacologiques sur le nourrisson. Un sevrage est par conséquent conseillé.
• +Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s’élève à une concentration de 1% à 10% du taux sérique chez la mère.
• +Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d’allaiter.
• +Fertilité
• +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient toujours pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques/Fertilité»).
• -En raison de ses effets secondaires éventuels, Orfiril peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Le patient est à informer quant au risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).
• +Orfiril long a une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Le patient doit être informé quant au risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• -Troubles congénitaux, familiaux et génétiques (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• -Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
• -Rare: syndrome myélodysplasique.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie.
• -Occasionnel: pancytopénie, leucopénie.
• -Rare: anémie aplasique, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose
• -La littérature mentionne un trouble de coagulation sous traitement par du valproate sodique correspondant à la maladie de Willebrand de type I. C’est pourquoi il est recommandé d’effectuer un examen hématologique (hématogramme avec thrombocytes, temps de saignement et bilan d’hémostase avec dosage du facteur VIII) avant le traitement, avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie, thrombocytopénie. L’administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.
• +Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Affections congénitales, familiales et génétiques
• +Malformations congénitales, troubles neurologiques du développement (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: surdité (parfois irréversible).
• +Fréquence inconnue: acouphènes.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH); chez les femmes, hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique et/ou augmentation du taux d’androgènes).
• +Rares: hypothyroïdisme.
• +Fréquence inconnue: anomalies du taux d’hormones sexuelles (p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir «Effets indésirables/Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées.
• +Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive d’Orfiril et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription d’un traitement symptomatique est appropriée.
• +Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Pancréatite et /Enfants»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Occasionnels: œdème périphérique non grave, hypothermie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère (parfois mortelles) ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique» et «Interactions/Risque de lésions hépatiques»).
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalies des tests de coagulation (telles qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps partiel de thromboplastine, du temps de thrombine ou de l’INR).
• -L’administration de valproate de sodium peut entraîner une chute de 10.000 à 30.000/mm³ du nombre des plaquettes, généralement dose-dépendante et temporaire. Une numération plaquettaire est donc préconisée avant l’introduction du valproate et après 3 et 6 mois de traitement ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie est supérieure à 30 mg/kg/jour.
• -Rare: carence en biotine/biotinidase
• -Troubles endocriniens
• -Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
• -Rare: hypothyroïdisme.
• -Une hyperinsulinémie peut survenir dans de rares cas.
• +Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Rares: carence en biotine/biotinidase.
• -Fréquent: augmentation pondérale (dans 5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les jeunes femmes.
• -Une prise de poids peut accentuer les symptômes cliniques d’un syndrome des ovaires polykystiques et doit donc être attentivement surveillée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Troubles des organes de reproduction»).
• -Fréquent: hyponatrémie.
• -Rare: hyperammoniémie, obésité
• -Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans modification significative des tests habituels de la fonction hépatique, ont été signalés. En l’absence de symptômes cliniques simultanés, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. En revanche, si l’hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, il est nécessaire de procéder à des examens complémentaires (voir également sous «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: confusion, agressivité, agitation, troubles de l’attention.
• -Occasionnel: hallucinations.
• -Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d’apprentissage.
• -Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: tremblement.
• -Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsions, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, étourdissement.
• -Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie.
• -Rare: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• -Quelques cas d’hyperactivité et d’irritabilité ont été signalés en début de traitement, surtout chez l’enfant.
• -Des effets centraux de type obnubilation (en général facilement réversibles) ont été occasionnellement observés chez des patients chez lesquels le valproate sodique avait été associé sans introduction progressive à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital. Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou liés à une récurrence de crises en traitement et se sont atténués à l’arrêt du traitement ou après diminution de la posologie. De tels cas se sont surtout produits sous polythérapie (notamment par phénobarbital ou topiramate) ou après élévation brusque de la dose de valproate sodique.
• -Lors d’un traitement à long terme par Orfiril seul ou associé à d’autres antiépileptiques, notamment la phénytoïne, des signes d’encéphalopathie peuvent survenir avec crises convulsives plus nombreuses, apathie, stupeur, hypotonie musculaire, dyskinésies choréiformes et sévères modifications générales de l’EEG.
• -Troubles fonctionnels de l’œil
• -De l’amblyopie s’est manifestée.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• -Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• -Fréquence inconnue: tinnitus.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hémorragie.
• -Occasionnel: vascularites.
• -Organes respiratoires
• -Occasionnel: épanchement pleural.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Pancréatite
• -Occasionnel: pancréatites, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé d’effectuer rapidement un examen médical (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant des douleurs abdominales aiguës sous traitement par valproate/acide valproïque.
• -Nausées/Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées.
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleurs de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhées qui diminuent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Une introduction très progressive du médicament a permis de diminuer considérablement la fréquence de ces effets secondaires. Dans ces cas, la prescription d’un traitement symptomatique se justifie.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Hépatopathies
• -Conditions de survenue
• -Les modifications des paramètres hépatiques sont fréquentes. Dans de très rares cas (<0,01%), des atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été observées chez des patients ayant reçu entre autres du valproate.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère, notamment associée à des lésions cérébrales, un retard du développement psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence décroît progressivement avec l’âge de façon significative (Dreifuss F. E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• -Dans la majorité des cas rapportés, les atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement au cours de l’utilisation concomitante d’autres antiépileptiques.
• -Symptômes suspects et détection
• -Le diagnostic précoce se fonde en premier lieu sur le tableau clinique.
• -En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque, deux types de manifestations pouvant précéder l’ictère (voir la rubrique «Conditions de survenue»):
• -d’une part, des symptômes généraux non spécifiques, habituellement d’apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements ou de douleurs abdominales subits;
• -d’autre part une réapparition des crises épileptiques.
• -Il est recommandé de signaler au patient, ou à sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit entraîner la consultation immédiate d’un médecin. Outre l’examen clinique, celui-ci procédera à un contrôle immédiat des valeurs biologiques et chimiques de la fonction hépatique.
• -Parmi les examens classiques, ceux reflétant la synthèse protéique et en particulier les valeurs de l’INR normalisées sont les plus utiles. La confirmation d’une valeur d’INR anormalement basse, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du taux de fibrinogène et des facteurs de coagulation, hausse de la bilirubine, élévation des transaminases (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»), doit conduire à l’arrêt du traitement par Orfiril.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.Occasionnel: angio-œdème, rash.
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Troubles capillaires (texture anormale, changement de la couleur des cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée.
• -Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnel: insuffisance rénale.
• -Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
• -Affections lors de la grossesse, puerpérales et périnatales
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Fréquent: dysménorrhées.
• -Occasionnel: aménorrhées.
• -Rare: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +La prise de poids peut aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques et doit donc être surveillée attentivement.
• +Fréquents: hyponatrémie.
• +Rares: hyperammoniémie, obésité.
• +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et /Patients à risque de déficience en carnitine»).
• +Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Rares: syndrome myélodysplasique.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: tremblement.
• +Fréquents: troubles extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsions, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, vertiges, étourdissement.
• +Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• +Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début de traitement, surtout chez l’enfant.
• +Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• +Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; celles-ci étaient isolées ou associées à une recrudescence des crises dans le cadre du traitement et régressaient à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Affections oculaires
• +Fréquence inconnue: diplopie.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*.
• +Rares: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d’apprentissage*.
• +*Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: incontinence urinaire.
• +Occasionnels: insuffisance rénale.
• +Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: dysménorrhée.
• +Occasionnels: aménorrhée (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés, pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: épanchement pleural.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.
• +Occasionnels: angioœdème, éruption cutanée.
• +Rares: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hémorragie.
• +Occasionnels: vascularites.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les enfants en bas âge, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Des troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le tableau clinique d’une intoxication aiguë majeure se manifeste d’ordinaire par des états confusionnels, un coma plus ou moins profond avec diminution du tonus musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression de la respiration autonome, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
• +Signes et symptômes
• +Le tableau d’une intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond avec diminution du tonus musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
• -La présence de sodium dans la composition d’Orfiril peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
• -Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier:
• -lavage d’estomac, judicieuse jusqu’à 10-12 heures après le surdosage, et surveillance cardio-respiratoire.
• -Dans de rares cas isolés, la naloxone a déjà été utilisée avec succès.
• +La présence de sodium dans la composition d’Orfiril long peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
• +Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier: les lavages gastriques peuvent être judicieux jusqu’à 10 ou 12 heures après l’ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
• +En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie intraveineuse pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.
• +Dans de rares cas isolés, la naloxone a été utilisée avec succès.
• -Propriétés/effets
• -Code ATC: N03AG01
• -Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +N03AG01
• +Mécanisme d’action
• -Il en va de même en médecine humaine, où l’effet antiépileptique a été démontré dans les formes d’épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril agit-il en renforçant l’activité GABAergique qui empêche la diffusion de la décharge ou du moins la maintient dans certaines limites.
• -Sans certaines études in vitro, un effet stimulateur du valproate sodique sur la réplication du VIH-1 est apparu. Mais cet effet est faible et non reproductible dans toutes les études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l’on mesure.
• +Il en va de même en médecine humaine, où l’effet antiépileptique a été démontré dans les formes d’épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril long agit-il en renforçant l’activité GABAergique qui empêche ou limite la diffusion de la décharge.
• +Pharmacodynamique
• +Dans certaines études, le valproate de sodium a montré in vitro un effet stimulateur sur la réplication du VIH-1. Mais cet effet est faible et non reproductible sur l’ensemble des études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l’on mesure.
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée disponible.
• +
• -La biodisponibilité des formes des formes orales d’Orfiril atteint presque 100 %.
• -Dans le plasma, Orfiril se trouve sous forme d’acide valproïque.
• -Dans le cas du sirop, l’absorption commence dans l’estomac
• -Les mini-comprimés contenus dans les gélules retard d’Orfiril long sont rapidement libérés dans l’estomac et parviennent dans le duodénum de manière continue, indépendamment de la motilité gastrique. Les pics de concentration plasmatiques sont ainsi évités et les taux thérapeutiques de valproate persistent plus longtemps.
• +La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril long atteint presque 100%.
• +Dans le plasma, Orfiril long se trouve sous forme d’acide valproïque.
• +Les granulés à libération prolongée contenus dans les gélules à libération prolongée d’Orfiril long sont rapidement libérés dans l’estomac et parviennent dans le duodénum de manière continue, indépendamment de la motilité gastrique. Les pics de concentration plasmatiques sont ainsi évités et les taux thérapeutiques de valproate persistent plus longtemps.
• -La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40-100 mg/l, 6 à 15% de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
• +La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15% de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
• -L’acide valproïque passe la barrière placentaire. Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1-10% de la concentration sérique totale).
• -La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l’administration d’Orfiril sirop. Elle est atteinte environ dans les 9 heures après la prise d’Orfiril long et se situe légèrement en dessous de la concentration obtenue lors de l’utilisation d’une forme galénique non-retard.
• -Au début d’un traitement à long terme (administration orale), il faut environ 3-4 jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d’acide valproïque.
• -La fourchette thérapeutique de la concentration du principe actif se situe le plus souvent entre 40 et 100 µg/ml (278-694 µmol/l) d’acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1’040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.
• +Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»):
• +Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l’homme:
• +·Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l’homme.
• +·La concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés humains à la naissance a été étudiée dans plusieurs publications. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• +Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril long, l’acide valproïque passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
• +La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte à peu près dans les 9 heures suivant la prise d’Orfiril long et est légèrement inférieure à la concentration obtenue lors de l’utilisation d’une forme pharmaceutique à libération non prolongée.
• +Au début d’un traitement à long terme (administration orale) par Orfiril long, il faut environ trois à quatre jours, ou plus dans certains cas, pour atteindre une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque.
• +La fourchette thérapeutique de la concentration du principe actif se situe le plus souvent entre 40 et 100 µg/ml (278-694 µmol/l) d’acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.
• -L’acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
• -Elimination
• -Lors d’un traitement prolongé, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque chez l’adulte est de 10,6 heures en moyenne (mais peut varier de 5 à 20 heures), ce qui permet une administration en 2 prises seulement par 24 heures. Chez le nouveau-né complètement développé, la demi-vie est encore de 20 à 30 heures. Entre la petite enfance et l’enfance, elle se rapproche cependant toujours plus rapidement des valeurs chez l’adulte.
• -L’élimination de l’acide valproïque s’effectue principalement par voie rénale, seule une petite partie apparaît sous forme inchangée dans les urines, la majeure partie sous forme de métabolites.
• +Orfiril long est essentiellement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la βoxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère ni sa propre dégradation ni celle d’autres substances telles que les œstrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
• +Élimination
• +En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte est de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 à 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par 24 heures. Chez les enfants âgés de moins de dix ans, la clairance systémique varie avec l’âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de deux mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Dans une revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable dans un intervalle allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de deux à dix ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l’adulte. Au-dessus de l’âge de dix ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.
• +L’acide valproïque est excrété essentiellement par voie rénale, en petite partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites.
• -En cas d’insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction plasmatique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence. Il en va de même chez les patients atteints d’hypoprotéinémie.
• -Chez les patients âgés, des modifications de paramètres pharmacocinétiques ont été constatées qui sont toutefois peu significatives; la posologie doit donc s’orienter sur la réponse clinique du patient (contrôle des crises).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction plasmatique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, des écarts de paramètres pharmacocinétiques ont été observés, mais ils sont peu significatifs; la posologie doit donc s’orienter sur la réponse clinique du patient (contrôle des crises).
• -L’expérimentation animale a révélé des effets tératogènes chez la souris, le rat et le lapin.
• -Mutagénicité
• -Des études de génotoxicité sur l’induction de mutations génétiques et d’anomalies chromosomiques n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique du valproate, que ce soit lors des tests réalisés in vitro (test d’Ames et test de réparation de l’ADN) ou in vivo.
• +Génotoxicité
• +Le valproate ne s’est pas montré génotoxique au cours d’études de génotoxicité in vitro. Le valproate n’était pas mutagène chez les bactéries (test d’Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n’a pas induit d’activité réparatrice de l’ADN dans la culture primaire d’hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d’effets létaux dominants chez la souris. Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l’ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d’administration intrapéritonéale est inconnue.
• +Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l’échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l’ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d’une augmentation de la fréquence des ECS n’est pas connue.
• -Une augmentation légère mais statistiquement significative du nombre des lésions tumorales a été rapportée lors de l’administration de valproate chez le rat et la souris. On a observé que le type des tumeurs ainsi que les organes et les tissus touchés étaient différents selon l’espèce, le sexe et les sels de valproate utilisés.
• -Du fait de la non-reproductibilité de ces résultats, de la structure chimique du médicament et de l’absence de génotoxicité, le valproate de sodium n’est pas considéré comme étant carcinogène.
• +Des études de carcinogénicité d’une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d’environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l’humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l’étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Développement embryo-fœtal et post-natal
• +Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.
• +Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2e et 3e générations, bien que moins prononcés chez la 3e génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
• -Des études de toxicité chronique chez le rat et le chien avec des doses élevées ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Aucun effet n’a cependant été constaté lors d’études de fertilité chez le rat. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés chez toutes les espèces ayant fait l’objet de tests (rat, souris, lapin et singe).
• +Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence / atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement, avec des doses sans effets nocifs observables (DSENO) de 270 mg/kg/jour pour des observations testiculaires chez les rats adultes et de 90 mg/kg/jour chez les chiens adultes.
• +Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration de valproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré la performance reproductive des rats mâles. Chez les rats juvéniles, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n’a été observé aux doses maximales tolérées de 90 mg/kg/jour. Une diminution du poids des testicules sans modification histopathologique associée a été observée uniquement aux doses présentant une toxicité sévère (240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse). Pour la population pédiatrique, la pertinence de ces résultats sur les testicules demeure inconnue.
• -Influence sur des méthodes de diagnostic
• -Orfiril est éliminé dans l’urine en partie sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des réactions faussement positives du test des cétones.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Orfiril long est éliminé dans l’urine en partie sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des réactions faussement positives du test des cétones.
• -Ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu`au» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu’au» sur l’emballage.
• -Stockage d’Orfiril long: conserver à l’abri de l’humidité, à température ambiante (15-25°C) et hors de portée des enfants.
• -En outre, pour Orfiril long gélules retard: bien refermer le couvercle après emploi. Les gélules retard d’Orfiril long doivent être utilisées dans un délai de 12 semaines après ouverture.
• -Orfiril sirop: conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de portée des enfants. Orfiril sirop doit être utilisé dans un délai de 12 semaines après ouverture.
• +Conserver à l’abri de l’humidité, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• +En outre, pour Orfiril long gélules à libération prolongée: bien refermer le couvercle après emploi. Les gélules à libération prolongée d’Orfiril long doivent être utilisées dans un délai de 12 semaines après ouverture.
• -Principale incompatibilité: Il est recommandé de ne pas absorber de boissons gazeuses telles qu’eau minérale et autres en même temps que la solution (sirop) ne résistant pas au suc gastrique.
• -54268, 55431, 43225 (Swissmedic)
• +54268, 55431 (Swissmedic)
• -Sirop: 250 ml (avec cuillère-mesure) [B]
• -Gélules retard (long) à 150 mg: 100 [B]
• -Gélules retard (long) à 300 mg: 100 [B]
• -Minipacks avec mini-comprimés retard (long) à 500 mg: 100 [B]
• -Minipacks avec mini-comprimés retard (long) à 1000 mg: 100 [B]
• +Gélules à libération prolongée (long) à 150 mg: 100 [B]
• +Gélules à libération prolongée (long) à 300 mg: 100 [B]
• +Granulés à libération prolongée en sachet (long) à 500 mg : 100 [B]
• +Granulés à libération prolongée en sachet (long) à 1000 mg: 100 [B]
• -Septembre 2015
• +Novembre 2023