• -Principe actif: chlorhydrate de donépézil.
• +Principes actifs
• +Donepezili hydrochloridum.
• -Comprimés pelliculés: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas. Pelliculage: Talcum, Polyethylenglycolum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171).
• -Les comprimés pelliculés à 10 mg contiennent en outre le colorant E172.
• -Comprimés orodispersibles: Mannitolum, Silica colloidalis anhydrica, Carrageen, Alcohol polyvinylicus
• -Les comprimés orodispersibles à 10 mg contiennent en outre le colorant E172.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 5 mg et à 10 mg de Donepezili hydrochloridum.
• -Comprimés orodispersibles à 5 mg et 10 mg de Donepezili hydrochloridum.
• +Aricept, comprimés pelliculés
• +Comprimés pelliculés à 5 mg: lactosum monohydricum 91.75 mg, maydis amylum, cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, talcum, macrogolum 8000, hypromellosum, titanii dioxidum.
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: lactosum monohydricum 183.5 mg, maydis amylum, cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, talcum, macrogolum 8000, hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum.
• +Aricept Evess, comprimés orodispersibles
• +Comprimés orodispersibles à 5 mg: mannitolum, silica colloidalis anhydrica, carrageen, poly(alcohol vinylicus).
• +Comprimés orodispersibles à 10 mg: mannitolum, silica colloidalis anhydrica, carrageen, poly(alcohol vinylicus), ferrum oxydatum flavum.
• +
• +
• -Le traitement sera instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
• -La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 10 mg n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques.
• -Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les avantages dépassent les risques pour le patient. C'est pourquoi le rapport bénéfices/risques d'Aricept/-Evess doit être régulièrement évalué en fonction des performances cognitives et des activités quotidiennes ainsi que de la tolérance.
• +Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour doit être maintenue pendant au moins un mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
• +La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 10 mg n'ont pas été étudiées.
• +Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les bénéfices dépassent les risques pour le patient. C'est pourquoi le rapport bénéfices/risques d'Aricept/-Evess doit être régulièrement évalué en prenant en compte les performances cognitives et les activités quotidiennes ainsi que la tolérance.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients âgés:
• -Le même schéma posologique s'applique au sujet âgé.
• -Atteinte rénale ou hépatique:
• -Le même schéma posologique s'applique aux patients ayant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
• +Le même schéma posologique s'applique aux patients présentant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir également «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents:
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Aricept/-Evess n'ayant pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent, son administration aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.
• -Mode d'administration correct
• -Aricept/-Evess doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. Lors de l'apparition de troubles du sommeil, la prise des comprimés peut être différée au matin, pour autant que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
• +Patients âgés
• +Le même schéma posologique s'applique aux sujets âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Aricept/-Evess n'ayant pas été étudiées chez les enfants et les adolescents, son administration aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.
• +Mode d'administration
• +Aricept/-Evess doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. En cas de troubles du sommeil, la prise des comprimés peut être différée au matin, à condition que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
• -Aricept/-Evess ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).
• +Aricept/-Evess ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose du foie décompensée (Child Pugh C).
• -En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le rythme cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. L'éventualité de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d'un syndrome sinusal ou d'autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
• +En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. La survenue éventuelle de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d'un syndrome sinusal ou d'autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
• -Les cholinomimétiques peuvent augmenter la production d'acide gastrique. Les patients ayant un risque élevé d'ulcères gastriques, comme par exemple les patients présentant des antécédents d'ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des AINS, seront surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l'incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n'était pas plus élevée dans le groupe traité par Aricept que dans celui sous placebo.
• +Les cholinomimétiques peuvent augmenter la production d'acide gastrique. Les patients présentant un risque élevé d'ulcères gastriques, tels que les patients présentant des antécédents d'ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent être surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l'incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n'était pas plus élevée dans le groupe traité par Aricept que dans celui sous placebo.
• -On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
• +On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des convulsions généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
• -Syndrome malin des neuroleptiques (SMN):
• -Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une modification de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et défaillance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
• -Appareil respiratoire
• -Étant donné leur action cholinergique, les inhibiteurs du cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant des antécédents d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives.
• -L'administration concomitante de donézépil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
• -Les comprimés pelliculés d'Aricept contiennent du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés d'Aricept.
• +Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
• +Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une altération de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatinephosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
• +Poumons
• +Étant donné leur effet cholinergique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant des antécédents d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives.
• +L'administration concomitante de donézépil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, ainsi qu'avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
• +Les comprimés pelliculés d'Aricept contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des personnes remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.
• +Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des sujets remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.
• - Etude 1 Etude 2 Etude 3
• + Étude 1 Étude 2 Étude 3
• - Etudes 1-3 combinées
• -Donépézil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1475); p=0.35*
• + Études 1-3 combinées
• +Donépézil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1'475); p=0.35*
• -La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements entre le groupe donépézil et le groupe placebo.
• -Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n = 4146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n = 6888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe donépézil.
• +La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires graves à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements au sein du groupe donépézil en comparaison du groupe placebo.
• +Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n=4'146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n=6'888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo en comparaison des groupes sous donépézil.
• -L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 comme par ex. le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
• +L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe des CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
• -Aucune donnée sur les interactions avec l'acénocoumarol et le phenprocoumone n'est disponible.
• -Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médications anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
• +Aucune donnée sur les interactions avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'est disponible.
• +Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médicaments anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
• -Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l'administration répétée de 5 mg de donépézil (à l'état d'équilibre) n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de thioridazine.
• +Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l'administration répétée de 5 mg de donépézil (à l'état d'équilibre) n'a pas influencé notablement la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de thioridazine.
• -Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez la femme enceinte.
• -Les expériences conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une faible toxicité fÅ“tale avec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
• -Durant la grossesse, Aricept/-Evess ne devrait pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez la femme enceinte. Les expériences conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une faible toxicité fÅ“tale avec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
• +Durant la grossesse, Aricept/-Evess ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.
• -La maladie d'Alzheimer peut altérer l'aptitude à participer activement à la circulation routière et à utiliser des machines. Par ailleurs, le donépézil peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des vertiges et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement la capacité des patients Alzheimer à prendre part activement au trafic routier et à utiliser des machines.
• +La maladie d'Alzheimer peut altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Par ailleurs, le donépézil peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des étourdissements et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement l'aptitude des patients Alzheimer à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d’organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Ces effets indésirables ont disparu lors d’une réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement.
• +Ces effets indésirables ont disparu lors d'une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.
• -Fréquents: syncopes, vertiges, insomnie, fatigue.
• +Fréquents: syncopes, étourdissements, insomnie, fatigue.
• -Très rares: syndrome malin des neuroleptiques
• -En examinant les patients présentant des syncopes ou des convulsions, il faut envisager la possibilité d’un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: syndrome malin des neuroleptiques.
• +Lors de l'examen des patients présentant des syncopes ou des convulsions, il faut envisager la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire.
• +Rares: bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.
• -Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal.
• +Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique et duodénal.
• -Dans les cas de dysfonction hépatique inexpliquée, l’arrêt d’Aricept doit être envisagé.
• +Dans les cas de dysfonction hépatique inexpliquée, l'arrêt d'Aricept doit être envisagé.
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: rash, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. A des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, hypersalivation, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
• -Un surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une hypersalivation, des sueurs, une bradycardie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire ou décès si les muscles respiratoires sont affectés.
• -Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en oeuvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donézépil. L'administration de sulfate d'atropine en i.v. en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
• -Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (comme par ex. le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
• +La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. À des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, sialorrhée, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une sialorrhée, des sécrétions de sueur, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire ou décès si les muscles respiratoires sont affectés.
• +Traitement
• +Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en Å“uvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donézépil. L'administration i.v. de sulfate d'atropine en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
• +Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (tels que le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
• -Code ATC: N06DA02
• +Code ATC
• +N06DA02
• -Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
• -Pharmacodynamie
• -En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
• +Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1'000 fois supérieure à celle qu'il exerce sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase rencontrée principalement hors du système nerveux central.
• +Pharmacodynamique
• +En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamique du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
• -Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre Aricept (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d'évaluation d'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Aricept/-Evess n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.
• +Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre Aricept (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures effectuées avec les deux procédés d'évaluation de l'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Aricept/-Evess n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
• -Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est de 15.7%.
• -Métabolisme et élimination
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1'000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
• +Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma était de 15.7%.
• +Métabolisme et Élimination
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d'une dose unique, la clairance du donézépil est réduite d'environ 20% chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ quatre fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose du foie stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'ASC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Aricept/-Evess ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose du foie décompensée (Child Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance du donézépil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.
• -Atteinte rénale
• -Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance du donézépil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.
• -Atteinte hépatique
• -Après administration d'une dose unique, la clairance du donézépil est réduite d'environ 20% chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ 4 fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'AUC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Aricept/-Evess ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).
• -Sexe, appartenance ethnique, nicotine
• -Ni le sexe, ni l'appartenance ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.
• +Sexe, origine ethnique, nicotine
• +Ni le sexe, ni l'origine ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.
• -Le donépézil n'a pas montré d'action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effets clastogènes isolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Dans un modèle de micronoyau de souris, aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n'a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.
• -Des études tératologiques conduites sur des femelles de rats gravides avec une dose de donézépil environ 80 fois plus forte que la dose normale chez l'être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n'ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des femelles de rats gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l'être humain avait été administrée du 17e jour gestationnel au 20e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu'au 4e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l'être humain) n'a entraîné aucun effet de ce genre.
• +Le donépézil n'a pas montré d'action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effets clastogènes isolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3'000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Dans un modèle de micronoyau de souris, aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n'a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.
• +Des études tératologiques conduites sur des rates gravides avec une dose de donézépil environ 80 fois plus forte que la dose normale chez l'être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n'ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des rates gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l'être humain avait été administrée du 17e jour gestationnel au 20e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu'au 4e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l'être humain) n'a entraîné aucun effet de ce genre.
• -Aricept/-Evess ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Aricept comprimés pelliculés: conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Aricept Evess comprimés orodispersibles: conserver à 15-30° C et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Aricept comprimés pelliculés: conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Aricept Evess comprimés orodispersibles: conserver à 15-30 °C et hors de portée des enfants.
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Décembre 2017.
• -LLD V011
• +Octobre 2020.
• +LLD V013