• -Gélules: silica colloidalis anhydrica, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum.
• -Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), E172 (flavum), encre d'impression: lacca, E172 (rubrum).
• -Solution buvable: Acidum citricum, Natrii citras dihydricus, benzoate de sodium (E211) 1 mg/1 ml, jaune de quinoléine (E104), Aqua purificata. 1 ml de solution contient 1.82 mg de sodium.
• +Gélules: silica colloidalis anhydrica, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum
• +Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), E172 (flavum), encre d'impression: lacca, E172 (rubrum)
• +Solution buvable: Acidum citricum, Natrii citras dihydricus, benzoate de sodium (E211) 1 mg/1 ml, jaune de quinoléine (E104), Aqua purificata. 1 ml de solution contient 1,82 mg de sodium.
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence de Parkinson. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins, qui surveillera la prise du médicament par le patient, est assurée. Le diagnostic doit être établi selon les critères actuels en vigueur.
• +
• -L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence de Parkinson. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins qui surveillera la prise du médicament par le patient est assurée. Le diagnostic doit être établi selon les critères actuels en vigueur.
• -La quantité prescrite de solution Exelon doit être prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse incluse dans l'emballage. La solution peut être prise directement à partir de la seringue ou - afin de faciliter la déglutition - peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse; le mélange sera alors ingéré dans les 4 h.
• +La quantité prescrite de solution Exelon buvable doit être prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse incluse dans l'emballage. La solution peut être prise directement à partir de la seringue ou - afin de faciliter la déglutition - peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse; le mélange sera alors ingéré dans les 4 h.
• -La dose initiale est de 3 mg/j. Cette dose doit être augmentée individuellement à intervalles d'au moins 2 semaines ou plus, jusqu'à la dose la plus élevée encore bien tolérée, au maximum cependant de 12 mg/j. Étant donné que dans les études cliniques les doses de 6 mg/j et plus ont montré une plus grande efficacité, la dose cible pour la plupart des patients devrait se situer entre 6 et 12 mg/j. L'efficacité de doses inférieures à 6 mg/j a pu être démontrée dans une étude clinique (phase III).
• +La dose initiale est de 3 mg/j. Cette dose doit être augmentée individuellement à intervalles d'au moins 2 semaines ou plus, jusqu'à la dose la plus élevée encore bien tolérée, au maximum cependant de 12 mg/j. Étant donné que dans les études cliniques les doses de 6 mg/j et plus ont montré une plus grande efficacité, la dose cible pour la plupart des patients doit se situer entre 6 et 12 mg/j. L'efficacité de doses inférieures à 6 mg/j a pu être démontrée dans une étude clinique (phase III).
• +Passage d'Exelon Patch aux gélules ou à la solution buvable de rivastigmine
• +Lors du passage des patchs aux gélules, la dose prescrite doit correspondre à la dose qui est utilisée lors du passage des gélules aux patchs conformément aux directives du National Institute for health and Care Excellence (N.I.C.E.) au Royaume-Uni. Par exemple, si un patient utilise le patch transdermique d'une dose de 4,6 mg/24 h (Exelon Patch 5), il peut passer à une dose orale de rivastigmine de 3 mg/jour ou de 6 mg/jour. De manière similaire, un patient qui utilise le patch transdermique d'une dose de 9,5 mg/24 h (Exelon Patch 10) peut passer à une dose orale de rivastigmine de 9 mg/jour à 12 mg/jour.
• +
• -Si le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours, il doit alors être repris avec la dose journalière la plus basse et être ensuite ajusté individuellement tel que décrit ci-dessus.
• +Si le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être repris avec la dose journalière la plus basse et être ensuite ajusté individuellement tel que décrit ci-dessus.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à moyenne. La tolérance individuelle doit être surveillée soigneusement pendant la phase d'augmentation de la dose, car les effets indésirables dose-dépendants peuvent être plus fréquents chez ces patients à cause de l'exposition plus élevée. L'administration d'Exelon à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère impose une surveillance étroite, car l'efficacité et la tolérance n'ont pas encore été évaluées chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Classe Child-Pugh A, score 5-6) à moyenne (Classe Child-Pugh B, score 7–9). La tolérance individuelle doit être surveillée soigneusement pendant la phase d'augmentation de la dose, car les effets indésirables dose-dépendants peuvent être plus fréquents chez ces patients à cause de l'exposition plus élevée. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C, score 10–15) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale limitée. (cf. «Pharmacocinétique»)
• +Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
• +La prudence est recommandée chez ces patients lors de la titration car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. L'augmentation de la dose doit être prudente chez ces patients, qui doivent faire l'objet d'une surveillance quant aux effets indésirables (par exemple, fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables surviennent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• -L'administration d'Exelon aux enfants n'est pas recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe de patients. L'administration d'Exelon aux enfants n'est pas recommandée.
• -Exelon ne doit pas être administré en cas d'antécédents de réactions au site d'application de patchs de rivastigmine, évocatrices d'une dermatite allergique de contact (cf. «Mises en garde et précautions»). L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• +Exelon ne doit pas être administré en cas d'antécédents de réactions au site d'application de patchs de rivastigmine, évocatrices d'une dermatite allergique de contact (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10-15).
• -Le traitement doit toujours être débuté à une posologie de 2 fois 1.5 mg/j pour être ensuite ajusté individuellement à la posologie optimale d'entretien.
• -Si le traitement a été interrompu plus de trois jours, la reprise du traitement doit se faire avec la dose journalière la plus basse afin de minimiser le risque d'éventuels effets indésirables (p.ex. forts vomissements) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4.5 mg après une interruption du traitement de 8 semaines.
• +Utilisation médicale erronée ou erreur d'administration résultant en un surdosage
• +Le traitement doit toujours être débuté à une posologie de 2 fois 1,5 mg/j pour être ensuite ajusté individuellement à la posologie optimale d'entretien.
• +Le utilisation médicale erronée et l'erreur d'administration résultant en un surdosage peuvent entrainer des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, il en a résulté le décès du patient (cf. «Surdosage»). Dans le cadre de l'utilisation d'Exelon Patch, la majorité des erreurs de dosage a été due au non-enlèvement d'un ancien patch alors qu'un nouveau patch était appliqué, avec pour résultat un traitement par plusieurs patchs simultanément. Les patients et les auxiliaires de soin doivent donc être formés à une utilisation correcte (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'incidence et le degré de gravité des effets indésirables augmentent avec la dose, surtout lors des modifications de dose.
• +Si le traitement est interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être repris avec la dose journalière la plus basse afin de minimiser le risque d'éventuels effets indésirables (p.ex. forts vomissements) (cf. «Ajustement de la posologie/titration - Interruption du traitement»).
• +Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4,5 mg d'Exelon pour administration par voie orale après une interruption du traitement de 8 semaines.
• -Comme avec d'autres cholinomimétiques, des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent être observés immédiatement après le début du traitement ou après une augmentation de la dose. En général, ceux-ci disparaissent de nouveau après une réduction de la dose; sinon, le traitement doit être arrêté. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions IV. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• +Comme avec d'autres cholinomimétiques, des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent être observés immédiatement après le début du traitement ou après une augmentation de la dose. En général, ceux-ci disparaissent de nouveau après une réduction de la dose; sinon, le traitement doit être arrêté. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude clinique chez les patients atteints de démence associée à une maladie de Parkinson, une augmentation des amylases et des lipases sériques est survenue plus fréquemment sous Exelon que sous placebo (cf. «Effets indésirables»). Il n'y a pas eu de corrélation entre ces élévations enzymatiques et une pancréatite clinique. En cas d'apparition de symptômes cliniques évoquant une pancréatite, il faut contrôler une éventuelle élévation des amylases et des lipases sériques chez les patients.
• +
• -En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut entraîner une perte de poids chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le poids des patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par Exelon.
• +En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut entraîner une perte de poids chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le poids des patients doit être régulièrement surveillé pendant le traitement par Exelon.
• -En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être arrêté à temps avant une anesthésie. Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques (cf. «Interactions»).
• -En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Comme pour les autres cholinomimétiques, Exelon sera donc utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (cf. «Effets indésirables»).
• -La stimulation cholinergique est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Les patients présentant un risque accru d'ulcère gastrique, comme p.ex. les patients présentant une maladie ulcéreuse gastrique et/ou duodénale dans l'anamnèse, une gastrite active ou les patients recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) de façon concomitante, devraient être traités avec prudence. Dans les études cliniques, aucun signe d'aggravation significative des symptômes n'a été observé.
• -Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits uniquement avec précaution aux patients présentant de l'asthme ou d'autres bronchopneumopathies obstructives dans leur anamnèse. Il n'existe pas de données cliniques concernant le traitement de malades présentant un asthme bronchique aigu.
• -Les cholinomimétiques peuvent aggraver des convulsions et une rétention urinaire. C'est pourquoi la prudence s'impose en cas de traitement de patients présentant ce type de prédisposition.
• -Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou accentuer les symptômes extrapyramidaux. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson et traités par des gélules d'Exelon, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée.
• -Dans l'étude clinique chez les patients atteints de démence associée à une maladie de Parkinson, une augmentation des amylases et des lipases sériques est survenue plus fréquemment sous Exelon que sous placebo (cf. «Effets indésirables»). Il n'y a pas eu de corrélation entre ces élévations enzymatiques et une pancréatite clinique. En cas d'apparition de symptômes cliniques évoquant une pancréatite, il faut contrôler une éventuelle élévation des amylases et des lipases sériques chez les patients.
• -
• +En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être arrêté à temps avant une anesthésie.
• +Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques (cf. «Interactions»).
• +Comme pour les autres substances cholinergiques, Exelon doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant les comorbidités suivantes:
• +·Chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV), Exelon doit être utilisé avec prudence (cf. «Effets indésirables»).
• +·La stimulation cholinergique est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Les patients présentant un risque accru d'ulcère gastrique, comme p.ex. les patients présentant une maladie ulcéreuse gastrique et/ou duodénale dans l'anamnèse, une gastrite active ou les patients recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) de façon concomitante, doivent être traités avec prudence.
• +·Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits uniquement avec précaution aux patients présentant de l'asthme ou d'autres bronchopneumopathies obstructives dans leur anamnèse. Il n'existe pas de données cliniques concernant le traitement de malades présentant un asthme bronchique aigu.
• +·Les cholinomimétiques peuvent aggraver des convulsions et une rétention urinaire. C'est pourquoi la prudence s'impose en cas de traitement de patients présentant ce type de prédisposition.
• +·Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou accentuer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson et traités par des gélules d'Exelon, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée.
• -Chez des patients traités avec certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir. La rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation d'Exelon chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est également nécessaire (cf. «Interactions»).
• -Réactions cutanées
• -Il existe des rapports post-marketing isolés de patients ayant présenté des dermatites allergiques disséminées lors de l'utilisation de la rivastigmine quelle que soit la forme d'administration (orale ou transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»). Les patients et le personnel soignant doivent être informés en conséquence.
• -Les patients qui ont développé une réaction allergique au site d'application d'Exelon Patch et qui nécessitent encore de la rivastigmine doivent passer à un traitement par la rivastigmine orale, après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il convient alors de noter que les patients sensibilisés suite à l'utilisation d'Exelon Patch sont susceptibles de ne tolérer la rivastigmine sous aucune forme.
• +Chez des patients traités avec certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir.
• +En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Par conséquent, la rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation d'Exelon chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est également nécessaire (cf. «Interactions»).
• +Réactions au site d'application et réactions cutanées
• +Il existe des rapports post-marketing isolés de patients ayant présenté des dermatites allergiques disséminées lors de l'utilisation de la rivastigmine quelle que soit la forme d'administration (orale ou transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être définitivement arrêté (cf. «Contre-indications»). Les patients et le personnel soignant doivent être informés de la possibilité du développement de manifestations cutanées et des mesures nécessaires dans ces circonstances.
• +En outre, il est possible que les patients sensibilisés par Exelon Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune autre forme galénique. Chez les patients qui ont développé une dermatite de contact allergique au site d'application d'Exelon Patch et qui nécessitent encore de la rivastigmine, le traitement ne doit être poursuivi qu'après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite.
• -Patients insuffisants rénaux et hépatiques
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents. Lors de l'ajustement posologique, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration d'Exelon à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère ne doit être effectuée qu'avec une surveillance étroite, car l'efficacité et la tolérance n'ont pas encore été évaluées chez ces patients.
• +Insuffisance rénale: chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
• +Insuffisance hépatique: chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique cliniquement significative (score Child-Pugh ≥5), les effets indésirables peuvent être plus fréquents. Lors de l'ajustement posologique, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les recommandations relatives à l'augmentation de la dose selon la tolérance individuelle doivent être précisément suivies. Lors d'une augmentation de la dose, une prudence particulière est recommandée chez ces patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Il convient de surveiller régulièrement ces patients à la recherche d'une aggravation de leur maladie hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients ayant une insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10-15) (cf. «Contre-indications»).
• -Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• +Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• -Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et une bradycardie consécutive (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement ceux associés au risque le plus élevé, des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont cependant aussi été rapportés.
• +Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et une bradycardie consécutive (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement ceux associés au risque le plus élevé; des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont cependant aussi été rapportés.
• -Des études menées chez des sujets sains qui ont reçu une dose unique de 3 mg, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Exelon n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• +Des études menées chez des sujets sains qui ont reçu une dose unique de 3 mg de rivastigmine, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Exelon n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• -Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer.
• +Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer. On ne connait pas l'effet de la rivastigmine sur la fertilité humaine, l'enfant à naitre ou le nouveau-né.
• -Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'homme. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (cf. «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'humain. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (cf. «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. La préparation ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'utilité pour la mère dépasse nettement le risque potentiel pour le fœtus.
• -Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
• +Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'humain, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
• -La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite et réduire l'aptitude à l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. Les patients déments traités par la rivastigmine doivent être examinés régulièrement par le médecin traitant afin qu'il détermine s'ils sont encore aptes à conduire et/ou à utiliser des machines complexes.
• +La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite et réduire l'aptitude à l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. D'autre part, la rivastigmine peut induire des syncopes et un délire. Les patients déments traités par la rivastigmine doivent être examinés régulièrement par le médecin traitant afin qu'il détermine s'ils sont encore aptes à conduire et/ou à utiliser des machines complexes.
• -Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale d'Exelon
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant les augmentations de doses. Dans les études cliniques, une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux et de perte de poids a été observée chez les femmes.
• -Les effets indésirables suivants présentés ci-dessous ont été rapportés lors d'études cliniques chez des patients atteints de démence de type Alzheimer traités par Exelon sous forme de gélules ou de solution.
• -Fréquence: «très fréquents»: ≥1/10; «fréquents»: ≥1/100 à < 1/10; «occasionnels»: ≥1/1000 à < 1/100; «rares»: ≥1/10 000 à < 1/1000; «très rares»: < 1/10 000, «fréquence inconnue»: ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
• +Dans les quatre paragraphes qui suivent, les effets indésirables des formes pharmaceutiques orales d'Exelon et d'Exelon Patch sont décrites séparément pour les indications démence de type Alzheimer (DA) et démence liée à la maladie de Parkinson (DP). Ces effets indésirables ont été rapportés dans les études cliniques ou après la mise sur le marché.
• +Fréquences
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000, déclarations isolées incluses) et «fréquence inconnue» (non évaluable sur la base des données disponibles).
• +1) Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale d'Exelon
• +La liste qui suit reprend les effets indésirables qui ont été rapportés pendant les études cliniques incluant 3926 patients Alzheimer prenant des gélules d'Exelon (ce qui correspond à 6587 patients-années) ou après la mise sur le marché pour toutes les formes galéniques de la rivastigmine dans l'indication DA ou DP.
• +Dans les études cliniques portant sur les formes orales d'Exelon pour le traitement de la démence de type Alzheimer, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant les augmentations de doses. Dans les études cliniques, une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux et de perte de poids a été observée chez les femmes.
• -Très rares: infections des voies urinaires.
• +Très rare Infection des voies urinaires
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent Diminution de l'appétit (11%)
• +Fréquence inconnue Déshydratation*
• -Fréquents: agitation, confusion, cauchemars, anxiété.
• -Occasionnels: insomnie, dépression.
• -Très rares: hallucinations.
• +Fréquent Anxiété, agitation, confusion, cauchemars
• +Occasionnel Dépression, insomnie
• +Très rare Hallucinations
• +Fréquence inconnue Nervosité*, aggressivité*
• -Très fréquents: vertiges (19%).
• -Fréquents: céphalées, somnolence, tremblements.
• -Occasionnels: syncope.
• -Rares: convulsions.
• -Très rares: symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d'une maladie de Parkinson).
• +Très fréquent Vertiges (19%)
• +Fréquent Céphalées, tremblements, somnolence
• +Occasionnel Syncope
• +Rare Convulsions
• +Très rare Symptômes extrapyramidaux
• -Rares: angine de poitrine, infarctus du myocarde.
• -Très rares: arythmie cardiaque (p.ex. bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie).
• +Rare Angine de poitrine, infarctus du myocarde
• +Très rare Arythmie cardiaque (par exemple bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
• +Fréquence inconnue Maladie du sinus*
• -Très rares: hypertension.
• +Très rare Hypertension
• -Très fréquents: nausées (38%), vomissements (23%), diarrhée (15%), anorexie (11%).
• -Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie.
• -Rares: ulcères gastriques et duodénaux.
• -Très rares: hémorragie gastro-intestinale, pancréatite, vomissements sévères associés à une rupture œsophagienne.
• +Très fréquent Nausées (38%), vomissements (23%), diarrhée (15%)
• +Fréquent Douleurs abdominales, dyspepsie
• +Rare Ulcères gastriques et duodénaux
• +Très rare Hémorragie gastro-intestinale, pancréatite, vomissements sévères associés à une rupture œsophagienne
• -Occasionnels: modification des paramètres de la fonction hépatique.
• +Occasionnels Modification des paramètres de la fonction hépatique
• +Fréquence inconnue Hépatite*
• -Fréquents: hyperhidrose.
• -Rares: éruption cutanée, prurit.
• +Fréquent augmentation de la transpiration (hyperhidrose)
• +Rare Éruption cutanée, prurit
• +Très rare Syndrome de Stevens-Johnson (cas isolé)**
• +Fréquence inconnue Dermatite allergique (disséminée)*
• -Fréquents: fatigue, asthénie, malaise.
• -Occasionnels: blessure accidentelle.
• +Fréquent Fatigue, asthénie, malaise
• +Occasionnel Chute
• -Fréquents: perte de poids.
• -Un cas isolé de syndrome de Stevens-Johnson a été décrit chez un patient, lequel était traité par plusieurs autres médicaments en plus d'Exelon.
• -Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les patchs d'Exelon
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation du patch transdermique (Exelon Patch) (leur apparition est aussi possible lors de l'utilisation d'Exelon sous forme de gélules ou de solution buvable):
• -Fréquents: incontinence urinaire, hyperactivité psychomotrice
• -Effets indésirables lors d'études cliniques menées chez des patients atteints de maladie de Parkinson et de démence
• -Les effets indésirables suivants (≥5% dans le groupe Exelon) sont survenus plus souvent sous Exelon que sous placebo dans les études cliniques menées pendant 24 semaines chez des patients souffrant de démence parkinsonienne.
• - Étude B 2315 Étude B 2311
• - Exelon n (%) Exelon n (%) Placebo n (%)
• -Total des patients étudiés 294 (100) 362 (100) 179 (100)
• +Fréquent Perte de poids
• +
• +* Rapporté pour toutes les formes galéniques de la rivastigmine, après la mise sur le marché.
• +** Le syndrome de Stevens-Johnson a été observé chez un patient qui était traité par plusieurs médicaments en plus d'Exelon.
• +2) Traitement de la démence de type Alzheimer: Effets indésirables sous Exelon Patch
• +La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques contrôlées, randomisées, de 24 à 48 semaines, menées chez 2687 patients Alzheimer traités par Exelon Patch en différents dosages.
• +Nausées (22,6%) et vomissements (19,9%) sont les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de l'utilisation d'Exelon Patch, patch transdermique.
• +Les effets secondaires de fréquence juste inférieure sont les réactions cutanées au site d'application (12,5%, usuellement érythème faible à modéré au site d'application).
• +Lors du traitement de patients atteints de démence de type Alzheimer, les effets indésirables suivants observés avec Exelon Patch se différencient en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés sous Exelon gélules/solution buvable:
• +Infections et infestations
• +Fréquent Infection des voies urinaires
• -Fréquents: perte d'appétit Fréquents: déshydratation 14 (4.8) 2 (0.7) 28 (7.7) 8 (2.2) 8 (4.5) 2 (1.1)
• +Fréquent Diminution de l'appétit
• +Occasionnel Déshydratation
• -Fréquents: anxiété Fréquents: insomnie Fréquents: agitation 13 (4.4) 7 (2.4) 1 (0.3) 11 (3.0) 10 (2.8) 10 (2.8) 1 (0.6) 4 (2.2) 3 (1.7)
• +Fréquent Dépression, insomnie
• +Occasionnel Agitation, délire, hallucinations, agressivité
• -Très fréquents: tremblements Fréquents: vertiges Fréquents: somnolence Fréquents: céphalées Fréquents: maladie de Parkinson (aggravation) Fréquents: bradykinésie Fréquents: dyskinésie Fréquents: phénomène de la roue dentée Fréquents: hypokinésie Occasionnels: dystonie 67 (22.8) 24 (8.2) 18 (6.1) 12 (4.1) * 9 (3.1) 10 (3.4) 9 (3.1) 7 (2.4) 0 (0.0) 37 (10.2) 20 (5.5) 13 (3.6) 15 (4.1) 12 (3.3) 9 (2.5) 5 (1.4) 1 (0.3) 1 (0.3) 3 (0.8) 7 (3.9) 2 (1.1) 5 (2.8) 5 (2.8) 2 (1.1) 3 (1.7) 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6)
• +Fréquent Vertiges
• +Occasionnel Accident vasculaire cérébral, hyperactivité psychomotrice
• -Fréquents: bradycardie Occasionnels: fibrillation auriculaire Occasionnels: bloc auriculo-ventriculaire 2 (0.7) 1 (0.3) 1 (0.3) 5 (1.4) 2 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6)
• +Occasionnel Arythmies cardiaques (par exemple, bradycardie, extrasystoles supraventiculaires)
• -Très fréquents: nausées Très fréquents: vomissements Fréquents: diarrhée Fréquents: douleur abdominale et troubles digestifs Fréquents: hypersécrétion salivaire 113 (38.4) 38 (12.9) 24 (8.2) 12 (4.1) 6 (2.0) 105 (2.9) 60 (16.6) 26 (7.2) 15 (4.1) 5 (1.4) 20 (11.2) 3 (1.7) 8 (4.5) 1 (0.6) 0 (0.0)
• +Fréquent Nausées, vomissements. diarrhée
• +Occasionnel Ulcère gastrique, hémorragie gastro-intestinale (par exemple, duodénite hémorragique)
• -Fréquents: hyperhidrose 6 (2.0) 8 (2.2) 1 (0.6)
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: chute Fréquents: fatigue Fréquents: asthénie Fréquents: troubles de la marche 29 (9.9) 16 (5.4) 11 (3.7) 0 (0.0) 21 (5.8) 14 (3.9) 6 (1.7) 6 (1.7) 11 (6.1) 5 (2.8) 2 (1.1) 0 (0.0)
• +Occasionnel Augmentation de la transpiration (hyperhidrose)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent Incontinence urinaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent Réactions au site d'application (érythème, prurit, œdème)
• +Occasionnel Dermatite de contact, malaise
• +Rare Chutes
• +
• +3) Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous les formes orales d'Exelon
• +La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques portant sur la démence liée à la maladie de Parkinson traitée par les formes pharmaceutiques orales d'Exelon.
• +Dans une étude contrôlée, randomisée, de 24 semaines (B2311), 362 patients ont reçu des gélules d'Exelon et 179 patients, le placebo.
• +La durée moyenne d'exposition s'élevait à 20,6 semaines dans le groupe Exelon et à 22,1 semaines dans le groupe placebo. Plus de la moitié des patients des deux groupes ont été traités pendant ≥24 semaines.
• +Dans une étude en ouvert, randomisée, de 76 semaines (B2315), 294 patients ont reçu des gélules d'Exelon. L'exposition moyenne au médicament à l'étude a été de 56 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
• +Lors des études cliniques portant sur les formes orales d'Exelon dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les tremblements (22,8%), les nausées (38,4%) et les vomissements (16,6%) ont été rapportés le plus fréquemment.
• +Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous Exelon gélules/solution buvable ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés lors du traitement de la démence de type Alzheimer:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent Déshydratation, diminution de l'appétit
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent Nervosité, insomnie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent Tremblements (22,8%)
• +Fréquent Vertiges, aggravation de la maladie de Parkinson, bradykinésie, dyskinésie, signe de la roue dentée, hypokinésie, parkinsonisme
• +Occasionnel Dystonie
• +Affections cardiaques
• +Fréquent Bradycardie
• +Occasionnel Bloc AV, fibrillation auriculaire
• +Affections vasculaires
• +Fréquent Hypertension, hypotension
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent Diarrhée, hypersécrétion des glandes salivaires
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent Chute
• +Fréquent Trouble de la marche
• -* L'aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été enregistrée dans l'étude B 2315 à l'aide d'effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, chute). Ces effets indésirables sont répertoriés dans le tableau avec les indications de fréquence correspondantes.
• -Fréquents: hypertension et hypotension.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation d'Exelon Patch au cours d'une étude clinique menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson et de démence (une survenue sous Exelon gélules ou solution buvable est donc également possible):
• -Fréquents: dépression, agitation corporelle.
• -Le tableau suivant répertorie le nombre et le pourcentage de patients issus de l'étude B 2311 d'une durée de 24 semaines ayant présenté des événements prédéfinis indiquant une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson.
• - Exelon n (%) Placebo n (%)
• -Total des patients étudiés Total des patients avec un/des effet(s) indésirable(s) prédéfini(s) 362 (100) 99 (27.3) 179 (100) 28 (15.6)
• -Tremblements Chute Maladie de Parkinson (aggravation) Hypersécrétion salivaire Dyskinésie Parkinsonisme Hypokinésie Trouble moteur Bradykinésie Dystonie Troubles de la marche Raideur musculaire Trouble de l'équilibre Raideur musculo-squelettique Rigidité Trouble moteur fonctionnel 37 (10.2) 21 (5.8) 12 (3.3) 5 (1.4) 5 (1.4) 8 (2.2) 1 (0.3) 1 (0.3) 9 (2.5) 3 (0.8) 5 (1.4) 1 (0.3) 3 (0.8) 3 (0.8) 1 (0.3) 1 (0.3) 7 (3.9) 11 (6.1) 2 (1.1) 0 1 (0.6) 1 (0.6) 0 0 3 (1.7) 1 (0.6) 0 0 2 (1.1) 0 0 0
• +4) Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous Exelon Patch (remarque: cette indication ne dispose pas de l'autorisation de mise sur le marché en Suisse)
• +La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'une étude en ouvert, randomisée, de 76 semaines (B2315) portant sur 288 patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon Patch.
• +L'exposition moyenne au médicament à l'étude a été de 58 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
• +Dans l'étude B2315 portant sur Exelon Patch dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les chutes (11,8%) et l'érythème au site d'application (10,8%) ont été rapportés le plus fréquemment.
• +Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson par Exelon Patch, les effets indésirables suivants ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés lors du traitement de la démence de type Alzheimer par Exelon gélules/solution buvable:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent Déshydratation
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent Somnolence, dépression, aggressivité, hallucinations visuelles
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent Vertiges, hypokinésie, bredykinésie, signe de la roue dentée, dyskinésie
• +Affections vasculaires
• +Fréquent Hypertension
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent Chute (11,8%), érythème au site d'application (10,8%)
• +Fréquent irritations, prurit et éruption cutanée au site d'application, trouble de la marche
• -Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Comme ces notifications d'événements indésirables ont été rapportées volontairement, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence effective de manière fiable
• -Fréquence inconnue: Déshydratation, agressivité, agitation, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, maladie du sinus, hépatite, dermatite allergique (disséminée).
• +Déshydratation, agressivité, agitation, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, maladie du sinus, hépatite, dermatite allergique (disséminée).
• -Symptômes: la plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec Exelon. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
• -Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et les convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se manifester, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• -Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et la sévérité des conséquences ne peut pas être mise en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
• +La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec Exelon. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
• +Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotonie, une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et des convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se manifester, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosages de la rivastigmine (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +De plus, des cas de vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, confusion, hypertension, hallucinations et malaise ont été rapportés après la mise sur le marché. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et la sévérité des conséquences ne peut pas être mise en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
• -En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• +En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acéthylcholinestérase(AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal.
• -Dans une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était pas différente de la valeur initiale après 3.6 h.
• -Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à une posologie de 2 fois 6 mg par jour, dose maximale étudiée.
• -5.6 heures après l'administration de 6 mg de rivastigmine 2 fois par jour, l'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints d'une maladie d'Alzheimer était similaire à celle de l'AChE, laquelle s'est trouvée modifiée d'env. 60% par rapport à la valeur initiale. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée.
• -Les données portant sur 18 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer semblent indiquer une corrélation entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives. Sur la base de ces données, une corrélation significative a pu être établie uniquement entre l'activité de la BuChE et l'amélioration des résultats d'un test partiel sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acéthylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1,5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal.
• +Dans une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était pas différente de la valeur initiale après 3,6 h.
• +Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer (MA), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à une posologie de 2 fois 6 mg par jour, dose maximale étudiée.
• +5,6 heures après l'administration de 6 mg de rivastigmine 2 fois par jour, l'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints d'une MA était similaire à celle de l'AChE, laquelle s'est trouvée modifiée d'env. 60% par rapport à la valeur initiale. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée.
• +Les données portant sur 18 patients atteints d'une MA semblent indiquer une corrélation entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives. Sur la base de ces données, une corrélation significative a pu être établie uniquement entre l'activité de la BuChE et l'amélioration des résultats d'un test partiel sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• -L'efficacité d'Exelon dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée par des études contrôlées contre placebo. Les résultats des études pivotales multicentriques de 26 semaines qui ont comparé des doses de 3, 6 et 9 mg/j, resp. 1-4 mg/j ainsi que 6-12 mg/j à un placebo ont démontré une différence statistiquement significative entre Exelon et le placebo. Pour les posologies entre 6 et 12 mg/j, Exelon a conduit à une stabilisation en ce qui concerne les paramètres majeurs que sont les fonctions cognitives, la capacité fonctionnelle globale, les activités de la vie quotidienne et le degré de sévérité de la maladie, alors que l'état des patients sous placebo s'est dégradé. Les patients étudiés ont présenté un score MMSE de 10-24.
• -L'efficacité et la sécurité d'Exelon ont été démontrées par 3 études contrôlées pivotales de phase III. L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et sûre dans les 3 études. Dans une des 3 études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne.
• +L'efficacité d'Exelon dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans quatre études pivots contrôlées contre placebo de phase III (voir tableaux). Les patients recrutés présentaient un score au Mini-mental State Examination (MMSE) de 10 à 24.
• +Étude Description Traitement (mg/jour) Durée (semaines) Nombre de patients (population de sécurité) Exposition (années-patients)
• + Exelon Placebo Exelon Placebo
• +B351 Étude comparant l'efficacité et la sécurité de trois posologies de la rivastigmine (3 mg/jour, 6 mg/jour, 9 mg/jour) au placebo. Dose fixe: 3, 6 et 9 (2x) 26 522 172 714,6 75,5
• +B352 Étude comparant l'efficacité et la sécurité de de la rivastigmine 1 à 4 mg/jour, à la rivastigmine à 6 à 12 mg/jour au placebo. MTD individuelle, 1 à 4 et 6 à 12 (2x) 26 462 235 900,4 106,6
• +MiniB303 Étude comparant l'efficacité et la sécurité de la rivastigmine 1 à 4 mg/jour, à la rivastigmine à 6 à 12 mg/jour au placebo. MTD individuelle, 1 à 4 et 6 à 12 (2x) 26 484 239 894,9 112,2
• +B304 Étude comparant la rivastigmine 2 à 12 mg/jour, administrée trois fois (3x) ou deux fois (2x) par jour, au placebo. MTD individuelle, 2 à 12 (2x ou 3x) 26 455 222 881 101,9
• +
• +Les résultats des études pivotales multicentriques de 26 semaines qui ont comparé des doses de 3, 6 et 9 mg/j, resp. 1–4 mg/j ainsi que 6–12 mg/j à un placebo ont démontré une différence statistiquement significative entre Exelon et le placebo. Pour les posologies entre 6 et 12 mg/j, Exelon a conduit à une stabilisation en ce qui concerne les paramètres majeurs que sont les fonctions cognitives, la capacité fonctionnelle globale, les activités de la vie quotidienne et le degré de sévérité de la maladie, alors que l'état des patients sous placebo s'est dégradé.
• +L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et sûre dans les 3 études. Dans une des 3 études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne.
• -L'efficacité clinique d'Exelon dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été montrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 24 semaines et dans la poursuite ouverte de cette étude pendant 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude présentaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été démontrée à l'aide de trois paramètres indépendants qui ont été évalués à intervalles réguliers pendant une durée de traitement de 6 mois (cf. tableaux suivants).
• -ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale): mesure des fonctions cognitives. Les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon présentent une amélioration statistiquement significative du score ADAS-Cog par rapport au placebo au bout de 24 semaines.
• -Modification de l'ADAS-Cog par rapport aux valeurs initiales Exelon Placebo
• +L'efficacité clinique d'Exelon dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été montrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 24 semaines (B2311) et dans la poursuite ouverte de cette étude pendant 24 semaines (B2311E). Les patients inclus dans cette étude présentaient un score MMSE compris entre 10 et 24. L'efficacité a été démontrée à l'aide de trois paramètres indépendants qui ont été évalués à intervalles réguliers pendant une durée de traitement de 6 mois (cf. tableaux suivants).
• +Les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon présentent une amélioration statistiquement significative du score ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) par rapport au placebo au bout de 24 semaines.
• +Modification du score ADAS-Cog par rapport aux valeurs initiales Exelon Placebo
• -Score initial (moyenne ± ET) Modification du score à la 24e semaine2 (moyenne ± ET) 23.8 ± 10.2 2.1 ± 8.2 24.3 ± 10.5 -0.7 ± 7.5
• -Valeur de p3 < 0.001
• +Score initial (moyenne ± ET) Modification du score à la 24e semaine2 (moyenne ± ET) 23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2 24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
• +Valeur de p3 < 0,001
• -3ANCOVA avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable
• -ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change): évaluation médicale de l'impression clinique générale du patient par rapport au score initial. Un pourcentage statistiquement supérieur de patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon présente une amélioration du score ADCS-CGIC par rapport au placebo au bout de 24 semaines.
• -Patients présentant une amélioration1 du ADCS-CGIC à la 24e semaine Exelon Placebo
• +3ANCOVA avec traitement et pays comme facteurs et score ADAS-Cog initial comme covariable
• +L'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change) est une évaluation médicale de l'impression clinique générale du patient par rapport au score initial. Un pourcentage statistiquement supérieur de patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon a présenté une amélioration du score ADCS-CGIC par rapport au placebo au bout de 24 semaines.
• +Patients présentant une amélioration1 du score ADCS-CGIC à la 24e semaine Exelon Placebo
• -Valeur de p3 0.025
• +Valeur de p3 0,025
• -2Intent to treat dont Retrieved Drop Outs
• +2Intent to treat (intention de traiter) dont Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)
• -ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living): évaluation des activités de la vie quotidienne. Après 24 semaines de traitement, l'ADCS-ADL se détériore statistiquement moins sous Exelon (détérioration de 1.1 point) que sous placebo (détérioration de 3.6 points).
• -Modification de l' ADCS-ADL par rapport au score initial Exelon Placebo
• -Population ITT + RDO1 n = 333 n = 165
• -Score initial (moyenne ± ET) Modification du score2 à la 24e semaine (moyenne ± ET) 41.6 ± 18.6 -1.1 ± 12.6 41.2 ± 17.7 -3.6 ± 10.3
• -Valeur de p3 0.023
• -
• -1Intent to treat dont Retrieved Drop Outs
• -2Une modification positive signifie une amélioration
• -3Reposant sur une analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADCS-ADL initial comme covariable
• -L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique apparaît au bout de 1 h environ. En raison de l'interaction de la substance active avec l'enzyme cible, resp. la saturation du métabolisme, la cinétique n'est pas linéaire: l'augmentation de la biodisponibilité est 1.5 fois supérieure à celle à laquelle on pourrait s'attendre avec une augmentation correspondante des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est de 36% ± 13% env. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (tmax) de 90 min (gélules), resp. de 74 min (solution buvable), diminue la valeur de la Cmax d'env. 30% (gélules), resp. de 43% (solution buvable) et augmente la valeur de l'AUC d'env. 30% (gélules), resp. de 9% (solution buvable).
• +L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique apparaît au bout de 1 h environ. En raison de l'interaction de la substance active avec l'enzyme cible, resp. la saturation du métabolisme, la cinétique n'est pas linéaire: l'augmentation de la biodisponibilité est environ 1,5 fois supérieure à celle à laquelle on pourrait s'attendre avec une augmentation correspondante des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est de 36% ± 13% env. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (tmax) de 90 min (gélules), resp. de 74 min (solution buvable), diminue la valeur de la Cmax d'env. 30% (gélules), resp. de 43% (solution buvable) et augmente la valeur de l'AUC d'env. 30% (gélules), resp. de 9% (solution buvable).
• -La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). La rivastigmine se répartit de façon égale entre le sang et le plasma avec un rapport de partage sang-plasma de 0.9 à des concentrations comprises entre 1 et 400 ng/ml. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et y atteint la concentration plasmatique maximale en 1 à 4 heures, avec un rapport moyen de l'AUC du liquide céphalo-rachidien vs. plasma de 40%. Le volume de distribution apparent de la rivastigmine est compris entre 1.8 et 2.7 l/kg après administration IV.
• +La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). La rivastigmine se répartit de façon égale entre le sang et le plasma avec un rapport de partage sang-plasma de 0,9 à des concentrations comprises entre 1 et 400 ng/ml. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et y atteint la concentration plasmatique maximale en 1 à 4 heures, avec un rapport moyen de l'AUC du liquide céphalo-rachidien vs. plasma de 40%. Le volume de distribution apparent de la rivastigmine est compris entre 1,8 et 2,7 l/kg après administration IV.
• -Suite à l'administration de 0.2 mg par voie IV, la clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg par voie IV.
• +Suite à l'administration de 0,2 mg par voie IV, la clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2,7 mg par voie IV.
• -Patients souffrant d'insuffisance rénale: dans une étude portant sur 10 patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) ayant reçu une dose orale unique de 3 mg d'Exelon, aucune différence significative de la concentration plasmatique de rivastigmine n'a été observée en comparaison avec un groupe de contrôle présentant des reins sains (clairance de la créatinine ≥60 ml/min)et identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe. La clairance de la rivastigmine a été de 4.8 l/min chez les sujets malades et de 6.9 l/min chez les sujets sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (n = 8, clairance de la créatinine = 10 à 50 ml/min), la concentration plasmatique de rivastigmine a cependant été presque 2.5 fois plus élevée et l'exposition (AUC) aux métabolites phénoliques décarbamylés a été plus élevée de 50%. La clairance de la rivastigmine a été de 1.7 l/min. La raison de cette différence entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ceux atteints d'insuffisance rénale modérée est inconnue (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients souffrant d'insuffisance rénale: dans une étude portant sur 10 patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) ayant reçu une dose orale unique de 3 mg d'Exelon, aucune différence significative de la concentration plasmatique de rivastigmine n'a été observée en comparaison avec un groupe de contrôle présentant des reins sains (clairance de la créatinine ≥60 ml/min) et identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe. La clairance de la rivastigmine a été de 4,8 l/min chez les sujets malades et de 6,9 l/min chez les sujets sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (n = 8, clairance de la créatinine = 10 à 50 ml/min), la concentration plasmatique de rivastigmine a cependant été presque 2,5 fois plus élevée et l'exposition (AUC) aux métabolites phénoliques décarbamylés a été plus élevée de 50%. La clairance de la rivastigmine a été de 1,7 l/min. La raison de cette différence entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ceux atteints d'insuffisance rénale modérée est inconnue (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez des rates et des lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -La quantité prescrite de solution Exelon sera prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse fournie. La solution peut être prise directement de la seringue ou, afin de faciliter la déglutition, peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse. Le mélange sera alors ingéré dans les 4 h (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La quantité prescrite de solution buvable Exelon sera prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse fournie. La solution peut être prise directement de la seringue ou, afin de faciliter la déglutition, peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse. Le mélange sera alors ingéré dans les 4 h (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Exelon gélules à 1.5 mg: 28, 56 et 112. [B]
• -Exelon gélules à 3 mg: 28, 56 et 112. [B]
• -Exelon gélules à 4.5 mg: 28 et 112. [B]
• -Exelon gélules à 6 mg: 28 et 112. [B]
• +Exelon gélules à 1,5 mg: 28, 56 et 112.
• +Exelon gélules à 3 mg: 28, 56 et 112.
• +Exelon gélules à 4,5 mg: 28 et 112.
• +Exelon gélules à 6 mg: 28 et 112.
• -Mai 2023
• +Janvier 2024