• -Principe actif: Rivastigminum (ut Rivastigmini hydrogenotartras).
• +Principes actifs
• +Les gélules d'Exelon contiennent de la rivastigmine (sous forme d'hydrogénotartrate).
• +La solution buvable d'Exelon contient de la rivastigmine (sous forme d'hydrogénotartrate).
• -Capsules: Excip. pro caps.
• -Solution orale: Conserv.: E 211, Color.: E 104, Excip. ad sol.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules à 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg et 6 mg de Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.
• -Solution orale à 2 mg/ml de Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.
• -
• +Gélules: silica colloidalis anhydrica, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum.
• +Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), E172 (flavum), encre d'impression: lacca, E172 (rubrum).
• +Solution buvable: Acidum citricum, Natrii citras dihydricus, benzoate de sodium (E211) 1 mg/1 ml, jaune de quinoléine (E104), Aqua purificata. 1 ml de solution contient 1.82 mg de sodium.
• +
• +
• -Mode d'administration
• -Exelon devrait toujours être pris avec les repas. L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et bien tolérée dans les études cliniques. Dans une de ces études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne. Ainsi, une administration triquotidienne de la même dose quotidienne devrait être prise en considération pour les patients présentant une intolérance lors d'une administration biquotidienne.
• -Lorsque l'administration a lieu deux fois par jour, Exelon doit être pris avec le petit-déjeuner et le repas du soir. Avaler les capsules en entier sans les croquer avec un peu de liquide.
• -L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une solide expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer ou de la démence de Parkinson. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins est assurée qui surveillera la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères actuels en vigueur.
• -Exelon Solution orale
• -La quantité prescrite de solution Exelon doit être prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse jointe à l'emballage. La solution peut être prise directement de la seringue ou - afin de faciliter la prise - peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse; le mélange sera alors absorbé dans les 4 h.
• -Des doses identiques en mg d'Exelon capsules ou d'Exelon solution orale sont interchangeables.
• -Posologie initiale
• -La dose initiale est de 3 mg/j. Cette dose devrait être augmentée individuellement à intervalles d'au moins 2 semaines ou plus, jusqu'à la dose la plus élevée encore bien tolérée, au maximum cependant de 12 mg/j. Étant donné que dans les études cliniques les doses de 6 mg/j et plus ont montré une plus grande efficacité, la dose cible pour la plupart des patients devrait se situer entre 6 et 12 mg/j. L'efficacité de doses inférieures à 6 mg/j a pu être démontrée dans une étude clinique (phase III).
• -Augmentation de la dose
• -Recommandations pour la progression posologique: Lorsque la dose de 3 mg/j a été bien tolérée pendant au moins 2 semaines de traitement, elle peut être augmentée à 6 mg/j. Sous réserve d'une tolérance satisfaisante, une augmentation ultérieure de la dose à 9 mg/j, puis à 12 mg/j sera envisagée après au moins 2 semaines de traitement à chaque palier posologique.
• -En cas de survenue d'effets indésirables (p.ex. nausées, vomissements, tremblements, douleurs abdominales, perte d'appétit) ou d'une perte de poids observée au cours du traitement, une ou plusieurs prises peuvent être omises; si ces effets indésirables persistent, il faut revenir à la posologie antérieure bien tolérée. Si les effets indésirables persistent à cette posologie, il faut alors envisager l'arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Exelon doit toujours être pris avec les repas. L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et bien tolérée dans les études cliniques. Dans une de ces études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne. Ainsi, une administration triquotidienne de la même dose quotidienne doit être prise en considération pour les patients présentant une intolérance lors d'une administration biquotidienne.
• +Lorsque l'administration a lieu deux fois par jour, Exelon doit être pris avec le petit-déjeuner et le repas du soir. Avaler les gélules en entier sans les croquer avec un peu de liquide.
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence de Parkinson. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins qui surveillera la prise du médicament par le patient est assurée. Le diagnostic doit être établi selon les critères actuels en vigueur.
• +Exelon solution buvable
• +La quantité prescrite de solution Exelon doit être prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse incluse dans l'emballage. La solution peut être prise directement à partir de la seringue ou - afin de faciliter la déglutition - peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse; le mélange sera alors ingéré dans les 4 h.
• +Des doses identiques en mg d'Exelon gélules ou d'Exelon solution buvable sont interchangeables.
• +Posologie usuelle
• +La dose initiale est de 3 mg/j. Cette dose doit être augmentée individuellement à intervalles d'au moins 2 semaines ou plus, jusqu'à la dose la plus élevée encore bien tolérée, au maximum cependant de 12 mg/j. Étant donné que dans les études cliniques les doses de 6 mg/j et plus ont montré une plus grande efficacité, la dose cible pour la plupart des patients devrait se situer entre 6 et 12 mg/j. L'efficacité de doses inférieures à 6 mg/j a pu être démontrée dans une étude clinique (phase III).
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Recommandations pour l'augmentation de la dose: lorsque la dose de 3 mg/j a été bien tolérée pendant au moins 2 semaines de traitement, elle peut être augmentée à 6 mg/j. Sous réserve d'une tolérance satisfaisante, une augmentation ultérieure de la dose à 9 mg/j, puis à 12 mg/j sera envisagée après au moins 2 semaines de traitement à chaque palier posologique.
• +Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice thérapeutique. C'est pourquoi il convient d'évaluer régulièrement le bénéfice clinique de la rivastigmine, en particulier pour les patients recevant moins de 3 mg deux fois par jour. Si, après un traitement de trois mois à la dose d'entretien, la progression des symptômes de démence n'évolue pas de manière favorable, le traitement doit être interrompu. Il convient aussi d'envisager l'arrêt du traitement lorsqu'il n'est plus possible de constater un bénéfice thérapeutique. La réponse à la rivastigmine ne peut pas être prédite dans chaque cas. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant une démence modérée, l'effet du traitement observé a été cependant plus important, de même que chez les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des hallucinations visuelles (cf. «Pharmacodynamique»). La réussite du traitement n'a pas été étudiée au-delà de 6 mois dans des études contrôlées par placebo.
• +La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont en général augmentées en cas de dosage élevé. En cas de survenue d'effets indésirables (p.ex. nausées, vomissements, tremblements, douleurs abdominales ou perte d'appétit) ou d'une perte de poids observée au cours du traitement, une ou plusieurs prises peuvent être omises. En cas de persistance de ces effets indésirables, un retour à la posologie antérieure bien tolérée est nécessaire. Si les effets indésirables persistent à cette posologie, il faut alors envisager l'arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Utilisation en cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à moyenne. La tolérance individuelle doit être surveillée soigneusement pendant la phase d'augmentation de la dose, car les effets indésirables dose-dépendants peuvent être plus fréquents chez ces patients à cause de l'exposition plus élevée. L'administration d'Exelon à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère impose une surveillance étroite car l'efficacité et la tolérance n'ont pas encore été évaluées chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +Interruption/reprise du traitement
• +Si le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours, il doit alors être repris avec la dose journalière la plus basse et être ensuite ajusté individuellement tel que décrit ci-dessus.
• +Instructions posologiques spécifiques
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à moyenne. La tolérance individuelle doit être surveillée soigneusement pendant la phase d'augmentation de la dose, car les effets indésirables dose-dépendants peuvent être plus fréquents chez ces patients à cause de l'exposition plus élevée. L'administration d'Exelon à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère impose une surveillance étroite, car l'efficacité et la tolérance n'ont pas encore été évaluées chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• -Reprise du traitement
• -Généralement, la fréquence et la gravité des effets indésirables sont plus élevées lors de posologies élevées. Lorsque le traitement est interrompu pendant plus de 3 jours, la reprise du traitement doit par conséquent se faire à la posologie la plus basse pour être ensuite ajustée individuellement comme décrit ci-dessus.
• -Exelon est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament.
• -Exelon ne doit pas être administré en cas d'antécédents de réactions au site d'application d'Exelon Patch, évocatrices d'une dermatite allergique de contact (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• +Exelon ne doit pas être utilisé chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament.
• +Exelon ne doit pas être administré en cas d'antécédents de réactions au site d'application de patchs de rivastigmine, évocatrices d'une dermatite allergique de contact (cf. «Mises en garde et précautions»). L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• -Le traitement doit toujours être débuté à une posologie de 1.5 mg 2×/j pour être ensuite ajusté individuellement à la posologie optimale d'entretien. Si le traitement a été interrompu au-delà de trois jours, la reprise du traitement doit se faire avec la dose journalière la plus basse afin de minimiser le risque d'éventuels effets indésirables (par ex. forts vomissements) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4.5 mg après une interruption du traitement de 8 semaines.
• -Comme avec d'autres cholinomimétiques, des effets indésirables gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent être observés immédiatement après le début du traitement ou après une augmentation posologique. En général, ces symptômes disparaissent de nouveau après une réduction posologique; sinon, le traitement doit être interrompu. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• -En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être interrompu à temps avant une anesthésie. L'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques ou anticholinergiques nécessite des précautions accrues (cf. «Interactions»).
• -En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Comme pour les autres cholinomimétiques, Exelon sera donc utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres désordres de la conduction cardiaque (cf. «Effets indésirables»).
• -La stimulation cholinergique est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Les patients présentant un risque accru d'ulcère gastrique, comme p.ex. les patients présentant une maladie ulcéreuse dans l'anamnèse ou les patients recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) de façon concomitante, devraient être traités avec prudence. Dans les études cliniques, aucun signe d'aggravation significative des symptômes n'a été observé.
• -Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits uniquement avec précaution aux patients présentant de l'asthme ou d'autres pathologies respiratoires obstructives dans leur anamnèse. Il n'existe pas de données cliniques concernant le traitement de malades présentant un asthme bronchique aigu.
• -Les cholinomimétiques peuvent majorer le risque de convulsion et de rétention urinaire. C'est pourquoi la prudence s'impose en cas de traitement de tels patients.
• -Comme la rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase, elle peut entraîner une perte de poids chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le poids des patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par Exelon.
• -Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou accentuer les symptômes extrapyramidaux. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson et traités par des capsules d'Exelon, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée.
• +Le traitement doit toujours être débuté à une posologie de 2 fois 1.5 mg/j pour être ensuite ajusté individuellement à la posologie optimale d'entretien.
• +Si le traitement a été interrompu plus de trois jours, la reprise du traitement doit se faire avec la dose journalière la plus basse afin de minimiser le risque d'éventuels effets indésirables (p.ex. forts vomissements) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4.5 mg après une interruption du traitement de 8 semaines.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Comme avec d'autres cholinomimétiques, des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent être observés immédiatement après le début du traitement ou après une augmentation de la dose. En général, ceux-ci disparaissent de nouveau après une réduction de la dose; sinon, le traitement doit être arrêté. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions IV. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• +Perte de poids
• +En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut entraîner une perte de poids chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le poids des patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par Exelon.
• +Autres effets indésirables dus à l'augmentation de l'activité cholinergique
• +En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être arrêté à temps avant une anesthésie. Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques (cf. «Interactions»).
• +En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Comme pour les autres cholinomimétiques, Exelon sera donc utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (cf. «Effets indésirables»).
• +La stimulation cholinergique est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Les patients présentant un risque accru d'ulcère gastrique, comme p.ex. les patients présentant une maladie ulcéreuse gastrique et/ou duodénale dans l'anamnèse, une gastrite active ou les patients recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) de façon concomitante, devraient être traités avec prudence. Dans les études cliniques, aucun signe d'aggravation significative des symptômes n'a été observé.
• +Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits uniquement avec précaution aux patients présentant de l'asthme ou d'autres bronchopneumopathies obstructives dans leur anamnèse. Il n'existe pas de données cliniques concernant le traitement de malades présentant un asthme bronchique aigu.
• +Les cholinomimétiques peuvent aggraver des convulsions et une rétention urinaire. C'est pourquoi la prudence s'impose en cas de traitement de patients présentant ce type de prédisposition.
• +Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou accentuer les symptômes extrapyramidaux. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson et traités par des gélules d'Exelon, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée.
• +Bradycardie, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes
• +Chez des patients traités avec certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir. La rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation d'Exelon chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est également nécessaire (cf. «Interactions»).
• -Les patients qui ont développé une réaction allergique au site d'application d'Exelon Patch et qui nécessitent encore de la rivastigmine, doivent passer à un traitement par la rivastigmine orale, après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est cependant possible que certains patients sensibilisés à Exelon Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.
• -Une dermatite allergique de contact doit faire l'objet d'un bilan si la réaction au site d'application s'est étendue au-delà de la taille du patch, si une réaction locale plus sérieuse survient (p.ex. augmentation de l'érythème, de l'œdème, des papules ou des vésicules) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»).
• -La solution buvable d'Exelon contient du benzoate sodique. L'acide benzoïque peut entraîner des irritations de la peau, des yeux et des muqueuses.
• +Les patients qui ont développé une réaction allergique au site d'application d'Exelon Patch et qui nécessitent encore de la rivastigmine doivent passer à un traitement par la rivastigmine orale, après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il convient alors de noter que les patients sensibilisés suite à l'utilisation d'Exelon Patch sont susceptibles de ne tolérer la rivastigmine sous aucune forme.
• +Exelon solution buvable contient du benzoate sodique. L'acide benzoïque peut entraîner des irritations de la peau, des yeux et des muqueuses.
• -Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et interrompent le traitement le plus souvent à la suite d'effets indésirables.
• +Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et ont tendance à arrêter le traitement à cause des effets indésirables. La dose de ces patients doit être ajustée avec prudence et ceux-ci doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. nausées ou vomissements importants). Si de tels effets indésirables surviennent, une diminution de la dose doit être envisagée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents. Lors des ajustements posologiques, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration d'Exelon à des patients insuffisants hépatiques sévères ne peut être effectuée qu'avec une surveillance étroite car l'efficacité et la tolérance n'ont pas encore été évaluées chez ces patients.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents. Lors de l'ajustement posologique, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration d'Exelon à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère ne doit être effectuée qu'avec une surveillance étroite, car l'efficacité et la tolérance n'ont pas encore été évaluées chez ces patients.
• +Exelon solution buvable contient 1 mg de benzoate de sodium par ml. Exelon solution buvable contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est quasiment «exempt de sodium».
• +
• -Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi des interactions pharmacocinéti-ques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• -Interactions prévues par suite d'une utilisation simultanée non recommandée
• +Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• +Interactions théoriquement attendues en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
• -Médicaments avec influence sur le système cholinergique
• -Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).
• +Médicaments influençant le système cholinergique
• +Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée simultanément à d'autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (p.ex. oxybutynine, toltérodine).
• -En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
• -Interactions observées à prendre en considération
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants de type succinylcholine au cours d'une anesthésie (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions théoriquement attendues
• +Médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT
• +Il convient d'être prudent lorsque la rivastigmine est utilisée en association avec d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (parmi lesquels les antiarythmiques de classe I et de classe III [notamment quinidine et amiodarone], les phénothiazines [p. ex., chlorpromazine], les benzamides [p. ex., sulpiride, tiapride], l'halopéridol, le pimozide, le dropéridol, les antidépresseurs tricycliques, le citalopram, la méthadone, le cisapride, le diphémanil, l'halofantrine, la mizolastine, la pentamidine, la moxifloxacine, l'érythromycine) et/ou une bradycardie. De plus, une surveillance clinique est nécessaire le cas échéant (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions observées cliniquement
• -Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.
• +Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et une bradycardie consécutive (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement ceux associés au risque le plus élevé, des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont cependant aussi été rapportés.
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients avec démence d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en gélule à prendre par voie orale à une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• -Des études menées chez des volontaires sains qui ont reçu une dose unique de 3 mg, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Exelon n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• -Dans les études cliniques avec les patients présentant une maladie d'Alzheimer, l'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades (p. ex.: antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, estrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques) n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• -Lors d'une étude menée chez des patients atteints de démence, aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé suite à l'administration concomitante de rivastigmine et de rispéridone. La rispéridone est cependant contre-indiquée chez les patients déments présentant des symptômes parkinsoniens. On ne dispose pas d'autres expériences concernant l'administration concomitante de rivastigmine avec des anxiolytiques (excepté les benzodiazépines), des antipsychotiques (excepté la rispéridone), des antiépileptiques ou des antidépresseurs. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été constaté dans une autre étude sur le traitement de la démence chez les patients par-kinsoniens, lors de l'administration simultanée de rivastigmine et de lé-vodopa (en association avec du bensérazide ou de la carbidopa).
• -Grossesse/Allaitement
• +Des études menées chez des sujets sains qui ont reçu une dose unique de 3 mg, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Exelon n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• +Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer, l'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades (p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, estrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques) n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• +Lors d'une étude menée chez des patients atteints de démence, aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé suite à l'administration concomitante de rivastigmine et de rispéridone. La rispéridone est cependant contre-indiquée chez les patients déments présentant des symptômes parkinsoniens. On ne dispose pas d'autres expériences concernant l'administration concomitante de rivastigmine avec des anxiolytiques (excepté les benzodiazépines), des antipsychotiques (excepté la rispéridone), des antiépileptiques ou des antidépresseurs. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été constaté dans une autre étude sur le traitement de la démence chez les patients parkinsoniens, lors de l'administration simultanée de rivastigmine et de lévodopa (en association avec du bensérazide ou de la carbidopa).
• +Grossesse, allaitement
• -Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'homme. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine. Néanmoins, la sécurité d'emploi d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'homme. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (cf. «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• -Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par la rivastigmine ne devraient pas allaiter, respectivement, devraient arrêter l'allaitement avant un traitement par la rivastigmine.
• +Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
• -La maladie d'Alzheimer peut réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite et réduire l'aptitude à l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations posologiques. Les patients déments traités par la rivastigmine doivent être examinés régulièrement par le médecin traitant afin qu'il détermine s'ils sont encore aptes à conduire ou à utiliser des machines complexes.
• +La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite et réduire l'aptitude à l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. Les patients déments traités par la rivastigmine doivent être examinés régulièrement par le médecin traitant afin qu'il détermine s'ils sont encore aptes à conduire et/ou à utiliser des machines complexes.
• -Données sur la fréquence: «très fréquents»: ≥1/10; «fréquents»: ≥1/100 <1/10; «occasionnels»: ≥1/1000 <1/100; «rares»: ≥1/10'000 <1/1000; «très rares»: <1/10'000, y compris cas isolés.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant les augmentations posologiques. Dans les études cliniques, une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux et de perte de poids a été observée chez les femmes.
• -Données issues d'études menées avec des patients atteints de démence de type Alzheimer
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d’études cliniques chez des patients atteints de démence de type Alzheimer traités par Exelon.
• +Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale d'Exelon
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant les augmentations de doses. Dans les études cliniques, une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux et de perte de poids a été observée chez les femmes.
• +Les effets indésirables suivants présentés ci-dessous ont été rapportés lors d'études cliniques chez des patients atteints de démence de type Alzheimer traités par Exelon sous forme de gélules ou de solution.
• +Fréquence: «très fréquents»: ≥1/10; «fréquents»: ≥1/100 à < 1/10; «occasionnels»: ≥1/1000 à < 1/100; «rares»: ≥1/10 000 à < 1/1000; «très rares»: < 1/10 000, «fréquence inconnue»: ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
• -Très rares: symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une maladie de Parkinson).
• +Très rares: symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d'une maladie de Parkinson).
• -Très rares: arythmie cardiaque (par ex. bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie).
• +Très rares: arythmie cardiaque (p.ex. bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie).
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Occasionnels: perturbation des tests hépatiques.
• +Occasionnels: modification des paramètres de la fonction hépatique.
• -Fréquent: perte de poids.
• +Fréquents: perte de poids.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation du patch transdermique (Exelon Patch) (leur apparition est aussi possible lors de l'utilisation d'Exelon en capsules ou en solution orale):
• +Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les patchs d'Exelon
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation du patch transdermique (Exelon Patch) (leur apparition est aussi possible lors de l'utilisation d'Exelon sous forme de gélules ou de solution buvable):
• -Effet indésirables lors d'études cliniques menées chez des patients atteints de maladie de Parkinson et de démence
• +Effets indésirables lors d'études cliniques menées chez des patients atteints de maladie de Parkinson et de démence
• - Étude B 2315 Étude B 2311
• - Exelon n (%) Exelon n (%) Placebo n (%)
• + Étude B 2315 Étude B 2311
• + Exelon n (%) Exelon n (%) Placebo n (%)
• -Fréquents: perte d’appétit 14 (4.8) 28 (7.7) 8 (4.5)
• -Fréquents: déshydratation 2 (0.7) 8 (2.2) 2 (1.1)
• +Fréquents: perte d'appétit Fréquents: déshydratation 14 (4.8) 2 (0.7) 28 (7.7) 8 (2.2) 8 (4.5) 2 (1.1)
• -Fréquents: anxiété 13 (4.4) 11 (3.0) 1(0.6)
• -Fréquents: insomnie 7 (2.4) 10 (2.8) 4 (2.2)
• -Fréquents: agitation 1 (0.3) 10 (2.8) 3 (1.7)
• +Fréquents: anxiété Fréquents: insomnie Fréquents: agitation 13 (4.4) 7 (2.4) 1 (0.3) 11 (3.0) 10 (2.8) 10 (2.8) 1 (0.6) 4 (2.2) 3 (1.7)
• -Très fréquents: tremblements 67 (22.8) 37 (10.2) 7 (3.9)
• -Fréquents: vertiges 24 (8.2) 20 (5.5) 2 (1.1)
• -Fréquents: somnolence 18 (6.1) 13 (3.6) 5 (2.8)
• -Fréquents: céphalées 12 (4.1) 15 (4.1) 5 (2.8)
• -Fréquents: maladie de Parkinson (aggravation) * 12 (3.3) 2 (1.1)
• -Fréquents: bradykinésie 9 (3.1) 9 (2.5) 3 (1.7)
• -Fréquents: dyskinésie 10 (3.4) 5 (1.4) 1 (0.6)
• -Fréquents: phénomène de la roue dentée 9 (3.1) 1 (0.3) 0 (0.0)
• -Fréquents: hypokinésie 7 (2.4) 1 (0.3) 0 (0.0)
• -Occasionnels: dystonie 0 (0.0) 3 (0.8) 1 (0.6)
• +Très fréquents: tremblements Fréquents: vertiges Fréquents: somnolence Fréquents: céphalées Fréquents: maladie de Parkinson (aggravation) Fréquents: bradykinésie Fréquents: dyskinésie Fréquents: phénomène de la roue dentée Fréquents: hypokinésie Occasionnels: dystonie 67 (22.8) 24 (8.2) 18 (6.1) 12 (4.1) * 9 (3.1) 10 (3.4) 9 (3.1) 7 (2.4) 0 (0.0) 37 (10.2) 20 (5.5) 13 (3.6) 15 (4.1) 12 (3.3) 9 (2.5) 5 (1.4) 1 (0.3) 1 (0.3) 3 (0.8) 7 (3.9) 2 (1.1) 5 (2.8) 5 (2.8) 2 (1.1) 3 (1.7) 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6)
• -Fréquents: bradycardie 2 (0.7) 5 (1.4) 1 (0.6)
• -Occasionnels: fibrillation auriculaire 1 (0.3) 2 (0.6) 0 (0.0)
• -Occasionnels: bloc auriculo-ventriculaire 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.6)
• -Affections intestinales
• -Très fréquents: nausées 113 (38.4) 105 (2.9) 20 (11.2)
• -Très fréquents: vomissements 38 (12.9) 60 (1.6) 3 (1.7)
• -Fréquents: diarrhée 24 (8.2) 26 (7.2) 8 (4.5)
• -Fréquents: douleurs abdominales et troubles digestifs 12 (4.1) 15 (4.1) 1 (0.6)
• -Fréquents: hypersécrétion salivaire 6 (2.0) 5 (1.4) 0 (0.0)
• +Fréquents: bradycardie Occasionnels: fibrillation auriculaire Occasionnels: bloc auriculo-ventriculaire 2 (0.7) 1 (0.3) 1 (0.3) 5 (1.4) 2 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées Très fréquents: vomissements Fréquents: diarrhée Fréquents: douleur abdominale et troubles digestifs Fréquents: hypersécrétion salivaire 113 (38.4) 38 (12.9) 24 (8.2) 12 (4.1) 6 (2.0) 105 (2.9) 60 (16.6) 26 (7.2) 15 (4.1) 5 (1.4) 20 (11.2) 3 (1.7) 8 (4.5) 1 (0.6) 0 (0.0)
• -Très fréquents: chute 29 (9.9) 21 (5.8) 11 (6.1)
• -Fréquents: fatigue 16 (5.4) 14 (3.9) 5 (2.8)
• -Fréquents: asthénie 11 (3.7) 6 (1.7) 2 (1.1)
• -Fréquents: troubles de la marche 0 (0.0) 6 (1.7) 0 (0.0)
• +Très fréquents: chute Fréquents: fatigue Fréquents: asthénie Fréquents: troubles de la marche 29 (9.9) 16 (5.4) 11 (3.7) 0 (0.0) 21 (5.8) 14 (3.9) 6 (1.7) 6 (1.7) 11 (6.1) 5 (2.8) 2 (1.1) 0 (0.0)
• -* L'aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été enregistrée dans l'étude B2315 à l'aide d'effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, chute). Ces effets indésirables sont répertoriés dans le tableau avec les indications de fréquence correspondantes.
• -Les autres effets indésirables fréquemment observés au cours d'une étude prospective ouverte de 76 semaines chez des patients atteints de maladie de Parkinson et de démence et traités par des capsules d'Exelon sont: hypertension et hypotension.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation d'Exelon Patch au cours d'une étude clinique menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson et de démence (une survenue sous Exelon capsules ou solution orale est donc également possible):
• +* L'aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été enregistrée dans l'étude B 2315 à l'aide d'effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, chute). Ces effets indésirables sont répertoriés dans le tableau avec les indications de fréquence correspondantes.
• +Fréquents: hypertension et hypotension.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation d'Exelon Patch au cours d'une étude clinique menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson et de démence (une survenue sous Exelon gélules ou solution buvable est donc également possible):
• -Le tableau suivant répertorie le nombre et le pourcentage de patients issus de l'étude B2311 ayant présenté des événements prédéfinis indiquant une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson.
• - Exelon n (%) Placebo n (%)
• -Total des patients étudiés 362 (100) 179 (100)
• -Total des patients avec un/des effet(s) indésirable(s) prédéfini(s) 99 (27.3) 28 (15.6)
• -Tremblements 37 (10.2) 7 (3.9)
• -Chute 21 (5.8) 11 (6.1)
• -Maladie de Parkinson (aggravation) 12 (3.3) 2 (1.1)
• -Hypersécrétion salivaire 5 (1.4) 0
• -Dyskinésie 5 (1.4) 1 (0.6)
• -Parkinsonisme 8 (2.2) 1 (0.6)
• -Hypokinésie 1 (0.3) 0
• -Trouble moteur 1 (0.3) 0
• -Bradykinésie 9 (2.5) 3 (1.7)
• -Dystonie 3 (0.8) 1 (0.6)
• -Troubles de la marche 5 (1.4) 0
• -Raideur musculaire 1 (0.3) 0
• -Trouble de l’équilibre 3 (0.8) 2 (1.1)
• -Raideur musculo-squelettique 3 (0.8) 0
• -Rigidité 1 (0.3) 0
• -Trouble moteur fonctionnel 1 (0.3) 0
• +Le tableau suivant répertorie le nombre et le pourcentage de patients issus de l'étude B 2311 d'une durée de 24 semaines ayant présenté des événements prédéfinis indiquant une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson.
• + Exelon n (%) Placebo n (%)
• +Total des patients étudiés Total des patients avec un/des effet(s) indésirable(s) prédéfini(s) 362 (100) 99 (27.3) 179 (100) 28 (15.6)
• +Tremblements Chute Maladie de Parkinson (aggravation) Hypersécrétion salivaire Dyskinésie Parkinsonisme Hypokinésie Trouble moteur Bradykinésie Dystonie Troubles de la marche Raideur musculaire Trouble de l'équilibre Raideur musculo-squelettique Rigidité Trouble moteur fonctionnel 37 (10.2) 21 (5.8) 12 (3.3) 5 (1.4) 5 (1.4) 8 (2.2) 1 (0.3) 1 (0.3) 9 (2.5) 3 (0.8) 5 (1.4) 1 (0.3) 3 (0.8) 3 (0.8) 1 (0.3) 1 (0.3) 7 (3.9) 11 (6.1) 2 (1.1) 0 1 (0.6) 1 (0.6) 0 0 3 (1.7) 1 (0.6) 0 0 2 (1.1) 0 0 0
• -Effets indésirables provenant des déclarations spontanées après commercialisation
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Symptomatologie: La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec Exelon. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs du cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
• -Traitement: La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h: en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l'administration d'Exelon pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• +Signes et symptômes
• +Symptômes: la plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec Exelon. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
• +Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et les convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se manifester, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et la sévérité des conséquences ne peut pas être mise en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
• +Traitement
• +La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h: en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l'administration d'Exelon pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables observés feront le cas échéant l'objet d'un traitement symptomatique.
• -Code ATC: N06DA03
• +Code ATC
• +N06DA03
• +Mécanisme d'action
• +
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. Exelon est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et de la démence associée à la maladie de Parkinson.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez le sujet sain jeune, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg à 8 volontaires masculins a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acéthylcholinestérase(AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice.
• -Dans une étude menée chez 8 volontaires masculins, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était pas différente de la valeur de base après 3.6 h.
• -Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg 2×/j, dose maximale étudiée.
• -5.6 heures après l'administration 6 mg 2×/j de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients AD était similaire à celle de l'AChE, laquelle s'est trouvée modifiée d'env. 60% par rapport à la valeur de base. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois (la plus longue durée d'administration étudiée).
• -Les données portant sur 18 patients AD laissent supposer qu'il y aurait une corrélation entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives. Sur la base de ces données, une corrélation significative a pu être établie entre l'activité de la BuChE uniquement et l'amélioration des résultats d'un test partiel sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• -Efficacité clinique dans la démence d'Alzheimer
• +Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et de la démence associée à la maladie de Parkinson.
• +Pharmacodynamique
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acéthylcholinestérase(AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal.
• +Dans une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était pas différente de la valeur initiale après 3.6 h.
• +Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à une posologie de 2 fois 6 mg par jour, dose maximale étudiée.
• +5.6 heures après l'administration de 6 mg de rivastigmine 2 fois par jour, l'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints d'une maladie d'Alzheimer était similaire à celle de l'AChE, laquelle s'est trouvée modifiée d'env. 60% par rapport à la valeur initiale. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée.
• +Les données portant sur 18 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer semblent indiquer une corrélation entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives. Sur la base de ces données, une corrélation significative a pu être établie uniquement entre l'activité de la BuChE et l'amélioration des résultats d'un test partiel sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +Efficacité clinique
• -L'efficacité et la sûreté d'Exelon ont été démontrées par 3 études contrôlées pivotales de phase III. L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et sûre dans les 3 études. Dans une des 3 études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la sûreté et l'efficacité avec une administration triquotidienne.
• +L'efficacité et la sécurité d'Exelon ont été démontrées par 3 études contrôlées pivotales de phase III. L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et sûre dans les 3 études. Dans une des 3 études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne.
• -ADAS-Cog: Alzheimer's Disease Assessment Scale: un test de performance qui permet de mesurer les fonctions cognitives pertinentes dans la maladie d'Alzheimer, telles que l'attention, l'apprentissage, la mémoire et le langage.
• -CIBIC-Plus: Clinician Interview Based Impression of Change-Plus: une appréciation par le clinicien des modifications globales des fonctions cognitives du patient, du comportement et des capacités fonctionnelles dans la vie quotidienne, prenant en compte les données fournies par le malade et la personne soignante.
• -PDS: Progressive Deterioration Scale: une évaluation par la personne soignante de la capacité du malade à exécuter les tâches quotidiennes telles que: utiliser les toilettes, se laver, manger, exécuter les tâches ménagères et faire les courses.
• -Les résultats des études indiquent que les premiers signes d'efficacité thérapeutique apparaissent déjà dans la 12ème semaine et que ceux-ci persistent jusqu'à la fin du 6ème mois de traitement. Il n'est pas encore connu si l'effet d'Exelon se maintient au cours d'une thérapie à long terme.
• -Les études cliniques ont montré que les fonctions cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont pu être améliorées temporairement, resp. qu'une aggravation des symptômes pouvait être retardée. Des résultats comparables ont été observés avec des capsules d'Exelon 6 mg deux fois par jour dans une étude contrôlée sur des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée. Il n'y a actuellement pas de données concernant l'influence d'Exelon sur le processus dégénératif de la maladie d'Alzheimer.
• +Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog): un test de performance qui permet de mesurer les fonctions cognitives pertinentes dans la maladie d'Alzheimer, telles que l'attention, l'apprentissage, la mémoire et le langage.
• +Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus): une appréciation par le médecin des modifications globales des fonctions cognitives du patient, du comportement et des capacités fonctionnelles dans la vie quotidienne, prenant en compte les données fournies par le patient et la personne soignante.
• +Progressive Deterioration Scale (PDS): une évaluation par la personne soignante de la capacité du patient à exécuter les tâches quotidiennes telles que: utiliser les toilettes, se laver, manger, exécuter les tâches ménagères et faire les courses.
• +Les résultats des études indiquent que les premiers signes d'efficacité thérapeutique apparaissent déjà dans la 12e semaine et que ceux-ci persistent jusqu'à la fin du 6e mois de traitement. On ignore encore si l'effet d'Exelon se maintient au cours d'une thérapie à long terme.
• +Les études cliniques ont montré que les fonctions cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont pu être améliorées temporairement, resp. qu'une aggravation des symptômes pouvait être retardée. Des résultats comparables ont été observés avec des gélules d'Exelon 6 mg deux fois par jour dans une étude contrôlée sur des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée. Il n'y a actuellement pas de données concernant l'influence d'Exelon sur le processus dégénératif de la maladie d'Alzheimer.
• -L'efficacité clinique d'Exelon dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été montrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 24 semaines et dans la poursuite ouverte de cette étude pendant 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude présentaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24. L'efficacité a été démontrée à l'aide de trois paramètres indépendants qui ont été évalués à intervalles réguliers pendant une durée de traitement de 6 mois (cf. tableaux suivants).
• -ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale): mesure des fonctions cognitives. Les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon ont présenté une amélioration statistiquement significative du score ADAS-Cog par rapport au placebo au bout de 24 semaines.
• +L'efficacité clinique d'Exelon dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été montrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 24 semaines et dans la poursuite ouverte de cette étude pendant 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude présentaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été démontrée à l'aide de trois paramètres indépendants qui ont été évalués à intervalles réguliers pendant une durée de traitement de 6 mois (cf. tableaux suivants).
• +ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale): mesure des fonctions cognitives. Les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon présentent une amélioration statistiquement significative du score ADAS-Cog par rapport au placebo au bout de 24 semaines.
• -Score initial (moyenne ± DS) 23.8 ± 10.2 24.3 ± 10.5
• -Modification du score à la 24e semaine2 (moyenne ±DS) 2.1 ± 8.2 -0.7 ± 7.5
• -p3 <0.001
• +Score initial (moyenne ± ET) Modification du score à la 24e semaine2 (moyenne ± ET) 23.8 ± 10.2 2.1 ± 8.2 24.3 ± 10.5 -0.7 ± 7.5
• +Valeur de p3 < 0.001
• -1 Intent to treat dont Retrieved Drop Outs.
• -2 Une modification positive signifie une amélioration.
• -3 ANCOVA avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initial comme covariable.
• +1Intent to treat (intention de traiter) dont Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)
• +2Une modification positive signifie une amélioration
• +3ANCOVA avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable
• -Patients présentant une amélioration1 du ADCS-CGIC à la 24e semaine Exelon Placebo
• +Patients présentant une amélioration1 du ADCS-CGIC à la 24e semaine Exelon Placebo
• -p3 0.025
• +Valeur de p3 0.025
• -1 Amélioration définie comme une amélioration prononcée, moyenne ou légère.
• -2 Intent to treat dont Retrieved Drop Outs.
• -3 Reposant sur un test CMH avec bloc de pays.
• -ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living): évaluation des activités de la vie quotidienne. Après 24 semaines de traitement, le ADCS-ADL se détériore statistiquement moins sous Exelon (détérioration de 1.1 points) que sous placebo (détérioration de 3,6 points).
• -Modification du ADCS-ADL par rapport au score initial Exelon Placebo
• +1Amélioration définie comme une amélioration prononcée, moyenne ou légère
• +2Intent to treat dont Retrieved Drop Outs
• +3Reposant sur un test CMH stratifié par pays
• +ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living): évaluation des activités de la vie quotidienne. Après 24 semaines de traitement, l'ADCS-ADL se détériore statistiquement moins sous Exelon (détérioration de 1.1 point) que sous placebo (détérioration de 3.6 points).
• +Modification de l' ADCS-ADL par rapport au score initial Exelon Placebo
• -Score initial (moyenne ± DS) 41.6 ± 18.6 41.2 ± 17.7
• -Modification du score2 à la 24e semaine (moyenne ± DS) -1.1 ± 12.6 -3.6 ± 10.3
• -p3 0.023
• +Score initial (moyenne ± ET) Modification du score2 à la 24e semaine (moyenne ± ET) 41.6 ± 18.6 -1.1 ± 12.6 41.2 ± 17.7 -3.6 ± 10.3
• +Valeur de p3 0.023
• -1 Intent to treat dont Retrieved Drop Outs.
• -2 Une modification positive signifie une amélioration.
• -3 Reposant sur une analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADCS-ADL initial comme covariable.
• +1Intent to treat dont Retrieved Drop Outs
• +2Une modification positive signifie une amélioration
• +3Reposant sur une analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADCS-ADL initial comme covariable
• -L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique apparaît au bout de 1 h environ. En raison de l'interaction de la substance active avec l'enzyme cible, resp. la saturation du métabolisme, la cinétique n'est pas linéaire: l'augmentation de la biodisponibilité est 1.5× supérieure à celle à laquelle on pourrait s'attendre avec une augmentation correspondante des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est de 36% ± 13% env. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit l'absorption (tmax) de 90 min (capsules), resp. de 74 min (solution orale); diminue la valeur de la Cmax d'env. 30% (capsules), resp. de 43% (solution orale) et augmente la valeur de l'AUC d'env. 30% (capsules), resp. de 9% (solution orale).
• +L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique apparaît au bout de 1 h environ. En raison de l'interaction de la substance active avec l'enzyme cible, resp. la saturation du métabolisme, la cinétique n'est pas linéaire: l'augmentation de la biodisponibilité est 1.5 fois supérieure à celle à laquelle on pourrait s'attendre avec une augmentation correspondante des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est de 36% ± 13% env. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (tmax) de 90 min (gélules), resp. de 74 min (solution buvable), diminue la valeur de la Cmax d'env. 30% (gélules), resp. de 43% (solution buvable) et augmente la valeur de l'AUC d'env. 30% (gélules), resp. de 9% (solution buvable).
• -La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). La rivastigmine se répartit de façon égale entre le sang et le plasma avec un rapport de partage sang-plasma de 0,9 à des concentrations comprises entre 1 et 400 ng/ml. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et y atteint la concentration plasmatique maximale en 1 à 4 heures, avec un rapport moyen de l'AUC du liquide céphalo-rachidien vs. plasma de 40%. Le volume de distribution apparent de la rivastigmine est compris entre 1.8 et 2.7 l/kg après administration i.v.
• +La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). La rivastigmine se répartit de façon égale entre le sang et le plasma avec un rapport de partage sang-plasma de 0.9 à des concentrations comprises entre 1 et 400 ng/ml. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et y atteint la concentration plasmatique maximale en 1 à 4 heures, avec un rapport moyen de l'AUC du liquide céphalo-rachidien vs. plasma de 40%. Le volume de distribution apparent de la rivastigmine est compris entre 1.8 et 2.7 l/kg après administration IV.
• -La rivastigmine est métabolisée rapidement et de manière étendue (demi-vie plasmatique de 1 h env.), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. Le métabolisme est saturable. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10%). A partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure.
• -Suite à l'administration de 0.2 mg i.v., la clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v.
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et de manière étendue (demi-vie plasmatique de 1 h env.), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. Le métabolisme est saturable. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 n'est attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure.
• +Suite à l'administration de 0.2 mg par voie IV, la clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg par voie IV.
• -La rivastigmine sous forme inchangée n'est pas retrouvée dans les urines; l'élimination repose essentiellement sur l'excrétion rénale des métabolites. Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (>90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.
• +La rivastigmine sous forme inchangée n'est pas retrouvée dans les urines; l'élimination repose essentiellement sur l'excrétion rénale des métabolites. Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les fèces. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.
• -Sujets âgés: Une étude qui a évalué l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de la rivastigmine chez 24 patients a révélé que les concentrations plasmatiques de rivastigmine avaient tendance à être plus élevées chez les volontaires âgés (61-71 ans) que chez les volontaires jeunes (19-40 ans) après la prise d'1 mg de rivastigmine. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité en fonction de l'âge dans cette population.
• -Patients souffrant d'insuffisance hépatique: Après administration orale de rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax a été plus élevée d'environ 60% et l'AUC plus que double que chez les sujets sains. Après une dose unique de 3 mg 1 fois par jour ou après plusieurs doses de 6 mg 2 fois par jour, la clairance moyenne de la rivastigmine a été d'environ 60-65% moins élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh de 5-6) et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de 7-9 selon Child Pugh) que dans le groupe de contrôle présentant un foie sain et identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe (n = 10).
• +Patients âgés: une étude qui a évalué l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de la rivastigmine chez 24 patients a révélé que les concentrations plasmatiques de rivastigmine avaient tendance à être plus élevées chez les sujets âgés (61 à 71 ans) que chez les sujets jeunes (19 à 40 ans) après la prise de 1 mg de rivastigmine. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité en fonction de l'âge dans cette population.
• +Patients souffrant d'insuffisance hépatique: après administration orale de rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax a été plus élevée d'environ 60% et l'AUC de plus du double que chez les sujets sains. Après l'administration d'une dose unique de 3 mg 1 fois par jour ou après plusieurs doses de 6 mg 2 fois par jour, la clairance moyenne de la rivastigmine a été d'environ 60 à 65% moins élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) que dans le groupe de contrôle présentant un foie sain et identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe (n = 10).
• -Patients souffrant d'insuffisance rénale: Dans une étude portant sur 10 patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) ayant reçu une dose orale unique de 3 mg d'Exelon, aucune différence significative de la concentration plasmatique de rivastigmine n'a été observée en comparaison avec un groupe de contrôle identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe (clairance de la créatinine ≥60 ml/min). La clairance de la rivastigmine a été de 4,8 l/min chez les sujets malades et de 6,9 l/min chez les volontaires sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (n = 8, clairance de la créatinine = 10-50 ml/min), la concentration plasmatique de rivastigmine a cependant été presque 2,5 fois plus élevée et l'exposition (AUC) aux métabolites phénoliques décarbamylés a été plus élevée de 50%. La clairance de la rivastigmine a été de 1,7 l/min. La raison de cette différence entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ceux atteints d'insuffisance rénale modérée est inconnue (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients souffrant d'insuffisance rénale: dans une étude portant sur 10 patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) ayant reçu une dose orale unique de 3 mg d'Exelon, aucune différence significative de la concentration plasmatique de rivastigmine n'a été observée en comparaison avec un groupe de contrôle présentant des reins sains (clairance de la créatinine ≥60 ml/min)et identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe. La clairance de la rivastigmine a été de 4.8 l/min chez les sujets malades et de 6.9 l/min chez les sujets sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (n = 8, clairance de la créatinine = 10 à 50 ml/min), la concentration plasmatique de rivastigmine a cependant été presque 2.5 fois plus élevée et l'exposition (AUC) aux métabolites phénoliques décarbamylés a été plus élevée de 50%. La clairance de la rivastigmine a été de 1.7 l/min. La raison de cette différence entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ceux atteints d'insuffisance rénale modérée est inconnue (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Suite à une série de test standards in vitro et in vivo, la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagénique, excepté dans un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• +Suite à une série de tests standard in vitro et in vivo, la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène, excepté dans un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• -Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat aux doses maximales tolérées même si l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l'homme. Rapportée à la surface corporelle, l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (12 mg/j); en comparaison, les animaux ont reçu 6 fois la dose maximale thérapeutique utilisée chez l'homme.
• +Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat aux doses maximales tolérées, même si l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l'homme. Rapportée à la surface corporelle, l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (12 mg/j); en comparaison, les animaux ont reçu environ 6 fois la dose maximale thérapeutique utilisée chez l'homme.
• -Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Dans une étude sur des lapins, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse par la rivastigmine a été identifié.
• +Dans une étude réalisée sur des lapins, un faible potentiel d'irritation de l'œil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié.
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -La solution orale Exelon doit être utilisée dans le mois qui suit l'ouverture du flacon.
• -Remarques concernant le stockage
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conservation après ouverture
• +Exelon solution buvable doit être utilisé dans le mois qui suit l'ouverture du flacon.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Exelon capsules ne doivent pas être conservées au-dessus de 30 °C.
• -Exelon solution orale doit être conservé dans son emballage d'origine, en position debout et pas au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler!
• -Remarques concernant la manipulation d'Exelon solution orale
• -La quantité prescrite de solution Exelon sera prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse fournie. La solution peut être prise directement de la seringue ou, afin d'en faciliter la prise, peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse. Le mélange sera alors absorbé dans les 4 h (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Exelon gélules ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.
• +Exelon solution buvable doit être conservé dans l'emballage d'origine, en position verticale et pas au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Exelon solution buvable
• +La quantité prescrite de solution Exelon sera prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse fournie. La solution peut être prise directement de la seringue ou, afin de faciliter la déglutition, peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse. Le mélange sera alors ingéré dans les 4 h (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -54275, 55051 (Swissmedic).
• +54275, 55051 (Swissmedic)
• -Exelon Capsules à 1.5 mg: 28, 56 et 112. [B]
• -Exelon Capsules à 3 mg: 28, 56 et 112. [B]
• -Exelon Capsules à 4.5 mg: 28 et 112. [B]
• -Exelon Capsules à 6 mg: 28 et 112. [B]
• -Exelon Solution orale à 2 mg/ml (avec seringue doseuse): 120 ml. [B]
• +Exelon gélules à 1.5 mg: 28, 56 et 112. [B]
• +Exelon gélules à 3 mg: 28, 56 et 112. [B]
• +Exelon gélules à 4.5 mg: 28 et 112. [B]
• +Exelon gélules à 6 mg: 28 et 112. [B]
• +Exelon solution buvable à 2 mg/ml (avec seringue doseuse): 120 ml. [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Novembre 2018.
• +Mai 2023