• -Principe actif: rituximabum.
• -Excipients: natrii citras, polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), natrii chloridum, aqua ad injectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 flacon de 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 100 mg de rituximab.
• -1 flacon de 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 500 mg de rituximab.
• +Principes actifs
• +Rituximabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +Polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), natrii chloridum, natrii citras, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.
• +Un flacon de 10 ml de concentré contient 52,6 mg de sodium; un flacon de 50 ml de concentré contient 263 mg de sodium.
• +
• +Instauration du traitement
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP. La dose préconisée de MabThera est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de MabThera est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
• +Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP.
• +La dose préconisée de MabThera est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de MabThera est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
• -Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2× 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2× 1'000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2× 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
• +Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2x 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2x 1'000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2x 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• -Une perforation ou une occlusion gastrointestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.
• +Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.
• +Ce médicament contient 52,6 mg de sodium par flacon de 10 ml et 263,2 mg de sodium par flacon de 50 ml. Cela correspond à 2,63% et 13,16% respectivement de la consommation maximale de 2 g de sodium par jour recommandée par l'OMS chez l'adulte.
• +
• -On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Etant donné le temps de rétention prolongé de MabThera chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par MabThera ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• -Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées provenant d'études sur des femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. C'est la raison pour laquelle on ne doit pas administrer MabThera à des femmes enceintes, sauf si ceci est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace et la poursuivre jusqu'à 12 mois après la fin du traitement avec MabThera.
• +On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de MabThera chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par MabThera ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• +Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons MabThera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Aucune étude relative aux répercussions de MabThera sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de MabThera dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets de MabThera sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de MabThera dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -On a rassemblé ciaprès les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1’000), très rares (<1/10'000).
• -Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2’300 patients environ dans lesquelles MabThera a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.
• +On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2'300 patients environ dans lesquelles MabThera a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.
• -Cas isolés d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Cas isolés: d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• -Très fréquent: œdème de Quincke.
• -Fréquent: hypersensibilité.
• -Très rare: vascularites.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Très rares: vascularites.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Occasionnel: dysgueusie.
• +Occasionnels: dysgueusie.
• -Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l’état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d’autres traitements associés.
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Rare: œdème pulmonaire.
• -Très rare: décès par insuffisance respiratoire.
• -Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d’issue fatale.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausée.
• +Rares: œdème pulmonaire.
• +Très rares: décès par insuffisance respiratoire.
• +Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très rare: hépatite.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très rare: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• -Troubles généraux et accidents au site d'administration
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Investigations
• -Très fréquent: chute du taux d'IgG.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1’000), très rares (<1/10’000).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d’une hépatite B.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d'une hépatite B.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Des événements neutropéniques ont été observés lors de l’administration de MabThera à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l’administration de MabThera.
• +Des événements neutropéniques ont été observés lors de l'administration de MabThera à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l'administration de MabThera.
• -Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d’apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.
• -Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe MabThera et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L’effet de plusieurs cycles de traitement par MabThera sur le développement d’une neutropénie chez les patients atteints d’une vascularite associée aux ANCA n’a pas été évalué dans des études cliniques.
• -La sécurité et l’efficacité de MabThera n’ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par MabThera; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d’un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
• -Troubles du système immunitaire
• +Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d'apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.
• +Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe MabThera et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L'effet de plusieurs cycles de traitement par MabThera sur le développement d'une neutropénie chez les patients atteints d'une vascularite associée aux ANCA n'a pas été évalué dans des études cliniques.
• +La sécurité et l'efficacité de MabThera n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par MabThera; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
• +Affections du système immunitaire
• -Fréquents: réactions d’hypersensibilité.
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• -Très rares: des RLP graves d’issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l’expérience post-marketing.
• -Des hypogammaglobulinémies (taux d’IgM, d’IgG ou d’IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcérations buccales.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcération buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés après la mise sur le marché.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: augmentation de l’ALAT (13,1%).
• +Très fréquents: augmentation de l'ALAT (13,1%).
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.
• +Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.
• +Affections du système nerveux
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +
• -La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité. En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.
• +La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.
• -Code ATC: L01XC02
• +Code ATC
• +L01XC02
• +Pharmacodynamique
• +
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0.00015
• +ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) <0.00015
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) - <0.0001
• +ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) <0.0001
• -Critères d’évaluation principaux de l’efficacité
• +Critères d'évaluation principaux de l'efficacité
• -Critères d’évaluation secondaires de l’efficacité
• +Critères d'évaluation secondaires de l'efficacité
• -NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate);
• -CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
• +NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate); CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
• -Critères d’évaluation de l’efficacité Estimation de la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement, selon la méthode de Kaplan-Meier (mois)
• +Critères d'évaluation de l'efficacité Estimation de la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement, selon la méthode de Kaplan-Meier (mois)
• -Délai jusqu’à la reconduction du traitement du lymphome 20,1 38,8 <0,0001
• +Délai jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome 20,1 38,8 <0,0001
• -NR: non atteint; a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• +NR: non atteint;
• +a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• -L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3× 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2× 1'000 mg et 2× 500 mg). MabThera a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1-5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
• +L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3 x 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2x 1'000 mg et 2x 500 mg). MabThera a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1-5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
• -Dans les trois études, l'administration de 2× 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Dans les trois études, l'administration de 2x 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• - Réponse ACR Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1’000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Etude 1 (WA17042)¹ n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• - ACR20 36 (18%) 153 (51%)³ -
• - ACR50 11 (5%) 80 (27%)³ -
• - ACR70 3 (1%) 37 (12%)³ -
• -Etude 2 (WA17043)² n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• + Réponse ACR Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• +Etude 1 (WA17042)1 n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• + ACR20 36 (18%) 153 (51%)3 -
• + ACR50 11 (5%) 80 (27%)3 -
• + ACR70 3 (1%) 37 (12%)3 -
• +Etude 2 (WA17043)2 n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• -Etude 3 (WA16291)² n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• +Etude 3 (WA16291)2 n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1’000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous MabThera (2× 1'000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
• +Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous MabThera (2x 1'000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX (2x 1'000 mg)
• -Placebo + MTX n= 197 Rituximab + MTX n= 294 Placebo + MTX n= 141 Rituximab + MTX n= 178
• + Placebo + MTX n= 197 Rituximab + MTX n= 294 Placebo + MTX n= 141 Rituximab + MTX n= 178
• --6,33 < = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation
• +-6,33< = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation
• --5,42 < = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation
• +-5,42< = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation
• -Réponse à la 24e semaine: modification par rapport à la valeur initiale Placebo + MTX¹ n= 201 Valeur moyenne (écart type) Rituximab + MTX¹ n= 298 Valeur moyenne (écart type) Valeur de p
• -HAQ² -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• -FACIT-F³ -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• +Réponse à la 24e semaine: modification par rapport à la valeur initiale Placebo + MTX1 n= 201 Valeur moyenne (écart type) Rituximab + MTX1 n= 298 Valeur moyenne (écart type) Valeur de p
• +HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• +FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• -Les patients ont reçu 2 cycles de MabThera comportant chacun 2× 1'000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
• +Les patients ont reçu 2 cycles de MabThera comportant chacun 2x 1'000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
• -La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m2 était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de MabThera par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1'000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (Cmax): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8-279 µg/ml) et 370 µg/ml (212-637 µg/ml).
• +Absorption
• +Non pertinent
• +La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m2 était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de MabThera par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1'000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (Cmax): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8-279 µg/ml) et 370 µg/ml (212-637 µg/ml).
• -Elimination
• +Métabolisme
• +Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie.
• +Élimination
• -Populations particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Troubles de la fonction rénale
• -Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• -La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées. L'association de MabThera avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.
• -Des études de toxicité sur le développement ont été menées chez des macaques de Java femelles auxquelles on a administré des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
• +Pharmacologie de sécurité
• +L'association de MabThera avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.
• +Mutagénicité / Carcinogénicité
• +La mutagénicité et la cancérogénicité de MabThera n'ont pas été étudiées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
• -On ne doit mélanger MabThera qu'avec les solutions figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• +MabThera ne peut être mélangé qu'aux médicaments figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.
• -Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• -La solution de MabThera pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30 °C. La solution de MabThera pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante. La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• +Stabilité après ouverture
• +La solution de MabThera pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30 °C. La solution de MabThera pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.
• +La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. Si cela s'avère impossible, le délai avant utilisation et les conditions de conservation depuis le moment de la dilution jusqu'à l'administration sont placés sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être supérieurs à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Juin 2020.
• +Juillet 2020.