• -Principe actif: Nevirapinum.
• +Principe actif:
• +Névirapine.
• -Comprimés: Lactosum monohydricum, excip. pro compr.
• -Comprimés à libération prolongée: Lactosum monohydricum, excip. pro compr.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 comprimé contient: Nevirapinum (anhydre) 200 mg.
• -1 comprimé à libération prolongée contient: Nevirapinum (anhydre) 400 mg.
• -
• +Comprimés: lactose (monohydrate) 318 mg, cellulose microcristalline, povidone K25, carboxy-méthylamidon sodique (Type A) (correspondant à 0,7 mg de sodium), dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.
• +Comprimés à libération prolongée: lactose (monohydrate) 400 mg, hydromellose, oxyde de fer E172, stéarate de magnésium.
• +
• +
• -Viramune est indiqué, en association avec au moins deux médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents à partir de 16 ans infectés par le VIH-1, lorsque d'autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés.
• -Sur la base de données d'études contrôlées et non contrôlées, au cours desquelles des cas d'hépatotoxicité sévère et ayant menacé le pronostic vital ont été observés, un traitement par Viramune ne devrait pas être initié chez les femmes avec un taux de CD4 >250 cellules/mm3 ou chez les hommes avec un taux de CD4 >400 cellules/mm3 ou uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
• +Viramune est indiqué, en association à au moins deux médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents à partir de 16 ans infectés par le VIH-1, lorsque d'autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés.
• +Sur la base de données d'études contrôlées et non contrôlées, au cours desquelles des cas d'hépatotoxicité sévère et ayant menacé le pronostic vital ont été observés, un traitement par Viramune ne doit pas être initié chez les femmes avec un taux de CD4> 250 cellules/mm3 ou chez les hommes avec un taux de CD4> 400 cellules/mm3 ou uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque
• -Viramune devrait être administré uniquement sous surveillance d'un spécialiste expérimenté dans les traitements antiviraux.
• -Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions hépatiques et cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital. Les moments optimaux pour effectuer ces contrôles n'ont pas été établis. Certains experts recommandent plus d'un examen clinique par mois (par ex. après 2, 4, 6, 8, 12 semaines) et en particulier une détermination des valeurs de la fonction hépatique avant le début du traitement ainsi que peu avant et deux semaines après augmentation des doses de névirapine. Après les 18 premières semaines, des contrôles réguliers devront encore avoir lieu, mais dans tous les cas si un patient développe des signes ou symptômes qui suggèrent une hépatite et/ou une hypersensibilité. En cas d'augmentation des enzymes hépatiques: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». La plus faible posologie des 14 premiers jours (phase initiale) peut réduire la survenue d'une éruption cutanée et doit être strictement respectée.
• +Viramune doit être administré uniquement sous surveillance d'un spécialiste expérimenté dans les traitements antiviraux.
• +Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions hépatiques et cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital. Les moments optimaux pour effectuer ces contrôles n'ont pas été établis. Certains experts recommandent plus d'un examen clinique par mois (p.ex. après 2, 4, 6, 8, 12 semaines) et, en particulier, une détermination des valeurs de la fonction hépatique avant le début du traitement ainsi que peu avant et deux semaines après augmentation des doses de névirapine. Après les 18 premières semaines, des contrôles réguliers devront encore avoir lieu, et dans tous les cas si un patient développe des signes ou symptômes qui suggèrent une hépatite et/ou une hypersensibilité. En cas d'augmentation des enzymes hépatiques: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». La posologie plus faible des 14 premiers jours (phase initiale) peut réduire le risque de survenue d'une éruption cutanée et doit être strictement respectée.
• -Dans une phase dite initiale de 14 jours, la dose est de 200 mg (1 comprimé) par jour. Ensuite, la dose est de 1 comprimé à 200 mg deux fois par jour.
• -Patients actuellement traités par une dose biquotidienne Viramune comprimés
• +Au cours de la phase dite initiale de 14 jours, la dose est de 200 mg (1 comprimé) par jour. Ensuite, la dose est de 1 comprimé à 200 mg deux fois par jour.
• +Patients actuellement traités par une dose biquotidienne de Viramune comprimés
• -Les comprimés à libération prolongée Viramune ne doivent pas être cassés ou croqués. Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• -Viramune est administré en association avec au moins 2 autres agents antirétroviraux, avec lesquels le patient n'a, jusqu'alors, pas encore été traité. Veuillez consulter pour cela l'information professionnelle de chacun de ces autres agents antirétroviraux.
• -Il convient de convaincre les patients de la nécessité de prendre Viramune quotidiennement, conformément à ce qui a été prescrit. Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante mais prendre la dose suivante dès que possible. Afin d'éviter l'émergence de souches virales résistantes, Viramune doit toujours être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux avec lesquels le patient n'a jusqu'alors pas été traité. Pour d'autres recommandations concernant le traitement en association, voir sous «Interactions».
• +Les comprimés à libération prolongée Viramune ne doivent pas être cassés ni croqués. Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +Viramune est administré en association à au moins 2 autres agents antirétroviraux, avec lesquels le patient n'avait pas encore été traité. L'information professionnelle respective de ces autres agents antirétroviraux doit être considérée.
• +Il convient de convaincre les patients de la nécessité de prendre Viramune quotidiennement, comme prescrit. Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante, mais prendre la dose suivante dès que possible. Afin d'éviter l'émergence de souches virales résistantes, Viramune doit toujours être utilisé en association à d'autres agents antirétroviraux avec lesquels le patient n'avait pas encore été traité. Pour d'autres recommandations concernant le traitement en association, voir sous «Interactions».
• -En cas de survenue d'une éruption cutanée grave et/ou d'une hépatite manifeste ou de symptômes cutanés et/ou hépatiques légers, associés à des symptômes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, myalgies, arthralgies, œdèmes ou sentiment de malaise général, la névapirine doit être arrêtée définitivement. Lors de symptômes cutanés légers survenant pendant la phase initiale de 14 jours, avec des doses faibles de 200 mg/jour, la posologie ne peut être augmentée qu'après la guérison de ces symptômes. L'apparition isolée d'une éruption cutanée doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. A ce moment, un schéma thérapeutique antirétroviral de substitution sans Viramune doit être recherché.
• +En cas de survenue d'une éruption cutanée grave et/ou d'une hépatite manifeste ou de symptômes cutanés et/ou hépatiques légers, associés à des symptômes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, myalgies, arthralgies, œdèmes ou sentiment de malaise général, la névapirine doit être arrêtée définitivement. En cas de symptômes cutanés légers survenant pendant la phase initiale de 14 jours, avec des doses faibles de 200 mg/jour, la posologie ne doit être augmentée qu'après la guérison de ces symptômes. L'apparition isolée d'une éruption cutanée doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. Un schéma thérapeutique antirétroviral de substitution sans Viramune doit alors être recherché.
• -Si pour une raison quelconque, le traitement par Viramune a été interrompu pendant plus de 7 jours, il faut à nouveau le réinstaurer avec une phase initiale à faible dosage de 14 jours avec Viramune comprimés 200 mg, avant de pouvoir augmenter la posologie à la dose d'entretien de 400 mg/jour.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +Si le traitement par Viramune a été interrompu pendant plus de 7 jours pour une raison quelconque, il doit être réinstauré avec une phase initiale à faible dose de 14 jours avec Viramune comprimés 200 mg, avant de pouvoir augmenter la posologie à la dose d'entretien de 400 mg/jour.
• +Instructions posologiques particulières
• -Viramune ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui le traitement a été interrompu à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine. Voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables» pour une définition plus précise.
• -Patients en cas de troubles sévères de la fonction hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Viramune ne doit pas être administré chez les patients en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que ces valeurs se soient stabilisées à des taux inférieurs à 5 fois la valeur maximale normale.
• -Viramune ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par Viramune, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale, et chez lesquels des valeurs fonctionnelles hépatiques anormales sont réapparues très rapidement lors de la ré-administration de Viramune (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Viramune ne doit pas être réadministré aux patients chez lesquels le traitement avait été interrompu à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine. Voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables» pour une définition plus précise.
• +Patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Viramune ne doit pas être administré chez les patients en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale avant l'initiation du traitement avant stabilisation de ces valeurs à des taux inférieurs à 5 fois la valeur maximale normale.
• +Viramune ne doit pas être réadministré à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par Viramune, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale, et chez lesquels des valeurs fonctionnelles hépatiques anormales sont réapparues très rapidement lors de la réadministration de Viramune (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -En cas d'intolérance héréditaire rare incompatible avec un constituant, l'utilisation du médicament est contre-indiqué (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation du médicament est contre-indiquée en cas d'intolérance héréditaire rare incompatible avec un excipient (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) mettant en jeu le pronostic vital et d'hépatite sévère ou de défaillance hépatique. Le risque d'apparition de tels évènements est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier.
• -Les femmes et les patients n'ayant pas subi de prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 plus élevées (>250/mm3 pour les femmes adultes et >400/mm3 pour les hommes adultes) ainsi que les patients ayant subi un prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 élevées (si la présence d'ARN VIH-1 est avérée dans le plasma, c'est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) ont un risque accru de survenue d'effets indésirables hépatiques au début de la thérapie avec Viramune.
• -En particulier les femmes avec des valeurs de CD4 >250 cellules/mm3, y compris les femmes enceintes, ont un risque nettement supérieur (jusqu'à 12 fois dans les études cliniques) d'effets indésirables hépatiques symptomatiques, le plus souvent associés à des réactions cutanées, par rapport aux femmes avec des valeurs de CD4 faibles. Dans certains cas, ceux-ci sont susceptibles de progresser, même après l'arrêt du traitement par la névirapine. Des cas isolés d'évolution fatale sont aussi survenus. Un risque accru a également été observé chez les hommes présentant un taux de CD4 >400 cellules/mm3 par rapport à ceux ayant un taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3% vs. jusqu'à 1,2% chez les hommes avec un taux de CD4 <400 cellules/mm3). Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité, doivent arrêter de prendre Viramune et doivent immédiatement faire un examen médical. Le traitement par Viramune ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité.
• +Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) mettant en jeu le pronostic vital et d'hépatite sévère ou de défaillance hépatique. Le risque d'apparition de tels évènements est plus important au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalles réguliers.
• +Les femmes et les patients n'ayant pas reçu de prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 plus élevées (> 250/mm3 pour les femmes adultes et > 400/mm3 pour les hommes adultes) ainsi que les patients ayant reçu un prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 élevées (si la présence d'ARN VIH-1 est avérée dans le plasma, c'est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) ont un risque accru d'effets indésirables hépatiques au début de la thérapie avec Viramune.
• +En particulier, les femmes avec des valeurs de CD4> 250 cellules/mm3, y compris les femmes enceintes, ont un risque nettement supérieur (jusqu'à 12 fois plus élevé dans les études cliniques) d'effets indésirables hépatiques symptomatiques, le plus souvent associés à des réactions cutanées, par rapport aux femmes avec des valeurs de CD4 faibles. Dans certains cas, ceux-ci sont susceptibles de progresser, même après l'arrêt du traitement par la névirapine. Des cas isolés d'évolution fatale sont aussi survenus. Un risque accru a également été observé chez les hommes présentant un taux de CD4> 400 cellules/mm3 par rapport à ceux ayant un taux de CD4< 400 cellules/mm3 (6,3 % vs jusqu'à 1,2 % chez les hommes avec un taux de CD4< 400 cellules/mm3). Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité, doivent arrêter la prise de Viramune et doivent immédiatement être examinés médicalement. Le traitement par Viramune ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité.
• -Des réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital, y compris des évolutions fatales, sont survenues principalement au cours des 6 premières semaines de traitement avec Viramune. Ces réactions comprenaient des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 18 premières semaines de traitement. En particulier, la possible survenue d'une éruption cutanée isolée doit être étroitement surveillée.
• -L'administration de Viramune doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de nécrolyse épidermique toxique. Viramune doit également être interrompu définitivement chez tout patient présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).
• +Des réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital, y compris des évolutions fatales, sont principalement survenues au cours des 6 premières semaines de traitement avec Viramune. Ces réactions comprenaient des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 18 premières semaines de traitement, notamment sur la possible survenue d'une éruption cutanée isolée.
• +L'administration de Viramune doit être définitivement arrêtée chez tous les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris un syndrome de Stevens-Johnson, ou une nécrolyse épidermique toxique. Viramune doit également être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).
• -Lors d'une étude clinique, l'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement avec Viramune comprimés 200 mg) a été accompagnée de réactions cutanées dont l'incidence et la sévérité étaient augmentées. Ainsi, l'administration de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes dans le but d'éviter l'apparition d'éruptions cutanées liées au Viramune n'est pas recommandée.
• -En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours avec Viramune comprimés, la dose journalière de Viramune ne doit être augmentée qu'après guérison complète de l'éruption cutanée. En cas d'interruption du traitement: voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Chez les patients qui présentent une éruption cutanée susceptible d'être liée au traitement par Viramune, les valeurs hépatiques ASAT et ALAT doivent être contrôlées. Dans le cas d'une augmentation modérée à sévère de ces valeurs (ASAT ou ALAT >5 fois la valeur maximale normale), le traitement par Viramune doit être définitivement arrêté.
• -L'utilisation de la névirapine à des doses supérieures à celles recommandées peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées.
• -Ceci est également valable en cas de délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation du médecin traitant, ainsi que lors du non respect des instructions de dosage de la période initiale. Il semblerait que les femmes présentent un risque plus élevé que les hommes de développer une éruption cutanée, indépendamment de la composition du traitement (avec ou sans Viramune).
• +Lors d'une étude clinique, l'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement avec Viramune comprimés 200 mg) a été accompagnée de réactions cutanées dont l'incidence et la sévérité étaient renforcées. L'administration de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes destinée à éviter l'apparition d'éruptions cutanées liées au Viramune n'est donc pas recommandée.
• +En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours avec Viramune comprimés, la dose journalière de Viramune ne doit être augmentée qu'après guérison complète de l'éruption cutanée. En cas d'interruption du traitement: voir « Posologie/Mode d'emploi ». Les valeurs hépatiques ASAT et ALAT doivent être contrôlées chez les patients présentant une éruption cutanée susceptible d'être liée au traitement par Viramune. En cas d'augmentation modérée à sévère de ces valeurs (ASAT ou ALAT > 5 fois la valeur maximale normale), le traitement par Viramune doit être définitivement arrêté. L'utilisation de la névirapine à des doses supérieures à celles recommandées peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées.
• +Ceci est également valable en cas de délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation du médecin traitant, ainsi que lors du non-respect des instructions posologiques de la période initiale. Il semblerait que les femmes présentent un risque plus élevé que les hommes de développer une éruption cutanée, indépendamment de la composition du traitement (avec ou sans Viramune).
• -Les patients doivent être rendus attentifs au fait que les éruptions cutanées constituent les principales réactions toxiques de Viramune et qu'elles peuvent survenir particulièrement au cours les 6 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant lors de la survenue de toute éruption cutanée.
• +L'attention des patients doit être attirée sur le fait que les éruptions cutanées constituent les principales réactions toxiques de Viramune et qu'elles peuvent survenir plus particulièrement au cours des 6 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant lors de la survenue de toute éruption cutanée.
• -Les patients doivent être informés que si une éruption cutanée survient au cours de la phase initiale de 2 semaines, la posologie ne peut être augmentée et passer à deux fois par jour qu'après guérison totale de l'éruption cutanée.
• -Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. A ce moment, un schéma thérapeutique de substitution antirétroviral sans Viramune doit être recherché.
• -Tout patient atteint d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée s'accompagnant de signes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général, doit arrêter le traitement et consulter son médecin.
• -Chez ces patients, le traitement avec Viramune ne doit pas être réadministré.
• +Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la phase initiale de 2 semaines, le passage à une administration deux fois par jour ne peut avoir lieu qu'après guérison totale de l'éruption cutanée.
• +Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. Un schéma thérapeutique de substitution antirétroviral sans Viramune doit alors être recherché.
• +Tout patient atteint d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée s'accompagnant de signes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général, doit arrêter le traitement et consulter son médecin. Le traitement avec Viramune ne doit pas être réadministré à ces patients.
• -Des toxicités hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement par Viramune sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients. Le risque de complications hépatiques est le plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. La surveillance doit cependant être maintenue pendant toute la durée du traitement.
• -De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.
• -Le sexe féminin, un taux élevé de CD4+ lors de l'initiation du traitement par Viramune pour les patients n'ayant pas subi de prétraitement ainsi qu'un taux élevé de CD4 combiné à la présence avérée d'ARN VIH-1 dans le plasma sont des facteurs liés à l'accroissement du risque de réactions hépatiques indésirables.
• -Au cours d’une étude rétrospective, les femmes, y compris les femmes enceintes, ayant des taux de CD4 >250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm3 (11% vs. 0,9%).
• -De même, les hommes avec des taux de CD4 >400 cellules/mm3 avaient un risque plus élevé par rapport aux hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3% vs 1,2% chez les hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3).
• -Une hépatotoxicité sévère (dont un cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation du foie) est également survenue chez des personnes non infectées par le VIH et qui ont reçu de multiples doses de névirapine en prophylaxie post-expositionnelle (une indication non reconnue).
• +Des toxicités hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement par Viramune sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients. Le risque de complications hépatiques est le plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. La surveillance doit cependant être maintenue pendant toute la durée du traitement. De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.
• +Le sexe féminin, un taux élevé de CD4+ lors de l'initiation du traitement par Viramune chez les patients sans prétraitement ainsi qu'un taux élevé de CD4 combiné à la présence avérée d'ARN VIH-1 dans le plasma sont des facteurs liés à l'accroissement du risque de réactions hépatiques indésirables.
• +Au cours d'une étude rétrospective, les femmes, y compris les femmes enceintes, ayant des taux de CD4> 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques comparé aux femmes ayant des taux de CD4< 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %).
• +De même, les hommes avec des taux de CD4> 400 cellules/mm3 avaient un risque plus élevé par rapport aux hommes avec des taux de CD4< 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 % chez les hommes avec des taux de CD4< 400 cellules/mm3).
• +Une hépatotoxicité sévère (dont un cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation du foie) est également survenue chez des personnes non infectées par le VIH et ayant reçu de multiples doses de névirapine en prophylaxie post-expositionnelle (une indication non reconnue).
• -Des taux d'ASAT ou d'ALAT élevés (>2,5× la valeur maximale normale) et/ou une infection par l'hépatite B ou C préexistante avant l'instauration d'un traitement antirétroviral contenant Viramune, sont généralement associés à un risque plus élevé de survenue d'effets indésirables hépatiques.
• -Des fonctions hépatiques anormales ont été observées avec Viramune, dont quelques unes déjà dans les premières semaines de traitement. Des augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont souvent été décrites et ne sont pas nécessairement une contre-indication pour Viramune. Des augmentations asymptomatiques des gamma-GT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
• -Avant le début et pendant les 18 premières semaines de traitement, une surveillance intensive des fonctions hépatiques doit être réalisée. La fréquence des contrôles doit ensuite être adaptée à l'état du patient et répétée périodiquement, et dans tous les cas si le patient présente des signes ou des symptômes évoquant une hépatite et/ou une hypersensibilité.
• +Des taux d'ASAT ou d'ALAT élevés (> 2,5 x la valeur maximale normale) et/ou une infection par l'hépatite B ou C préexistante avant l'instauration d'un traitement antirétroviral contenant Viramune, sont généralement associés à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques. Des fonctions hépatiques anormales ont été observées avec Viramune, dont quelques-unes déjà dans les premières semaines de traitement. Des augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont souvent été décrites et ne sont pas nécessairement une contre-indication pour Viramune. Des augmentations asymptomatiques des gamma-GT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
• +Avant le début et pendant les 18 premières semaines de traitement, une surveillance intensive des fonctions hépatiques doit être réalisée. La fréquence des contrôles doit ensuite être adaptée à l'état du patient et répétée périodiquement, et en tout cas si le patient présente des signes ou des symptômes évoquant une hépatite et/ou une hypersensibilité.
• -ASAT ou ALAT >5 fois la normale
• +ASAT ou ALAT > 5 fois la normale
• -Au cours du traitement par Viramune: le traitement par Viramune doit être immédiatement interrompu si les valeurs d'ASAT ou d'ALAT dépassent des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale. En cas de retour aux valeurs initiales des paramètres hépatiques et en l'absence de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite, et d'autres signes suggérant une atteinte des organes, la reprise du traitement par Viramune peut être envisagée, au cas par cas.
• -La reprise du traitement par Viramune doit être surveillée par des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire plus fréquents et commencée à la posologie initiale de 200 mg par jour (un comprimé de Viramune comprimés) pendant les 14 premiers jours (voir «Posologie/Mode d'emploi, Interruption du traitement»); puis, une dose de 400 mg par jour (deux comprimés de Viramune comprimés ou un comprimé de Viramune comprimés à libération prolongée) peut être administrée.
• -Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, Viramune doit être définitivement arrêté et ne doit plus jamais être réadministré.
• -ASAT ou ALAT >2,5 fois la normale
• -Dans le cas où de telles valeurs apparaissent avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Les médecins et les patients doivent être particulièrement attentifs aux signes ou manifestations précoces d'une hépatite tels que manque d'appétit, nausées, ictère, bilirubinurie, selles acholiques, augmentation ou sensibilité hépatique. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de ces symptômes.
• -En cas de survenue de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère accompagnés d'anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à l'exception des gamma-GT), Viramune doit être définitivement arrêté et ne jamais être ré-administré.
• +Au cours du traitement par Viramune: le traitement par Viramune doit être immédiatement interrompu si les valeurs d'ASAT ou d'ALAT dépassent des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale. La reprise du traitement par Viramune peut être envisagée, au cas par cas, en cas de retour aux valeurs initiales des paramètres hépatiques et en l'absence de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite ainsi que d'autres signes suggérant une atteinte des organes.
• +Le traitement par Viramune doit être repris avec des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire plus fréquents et avec une posologie initiale de 200 mg par jour (un comprimé de Viramune comprimés) pendant les 14 premiers jours (voir «Posologie/Mode d'emploi, Interruption du traitement ) ; une dose de 400 mg par jour (deux comprimés de Viramune comprimés ou un comprimé de Viramune comprimés à libération prolongée) peut être administrée ensuite.
• +Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent rapidement, Viramune doit être définitivement arrêté et ne doit plus jamais être réadministré.
• +ASAT ou ALAT > 2,5 fois la normale
• +Lorsque de telles valeurs apparaissent avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Les médecins et les patients doivent être particulièrement attentifs aux signes ou manifestations précoces d'une hépatite tels que manque d'appétit, nausées, ictère, bilirubinurie, selles acholiques, grossissement ou sensibilité du foie. Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin en cas de survenue de ces symptômes.
• +En cas de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère accompagnés d'anomalies modérées à sévères des paramètres biologiques hépatiques (à l'exception des gamma-GT), Viramune doit être définitivement arrêté et ne jamais être réadministré.
• -Les patients doivent être informés du fait que les réactions hépatiques constituent des réactions toxiques importantes de Viramune et que, pour cette raison, une surveillance étroite est nécessaire pendant les 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés que si des symptômes évocateurs d'une hépatite apparaissent (tels qu'une anorexie, des nausées, un ictère, des urines foncées, des selles décolorées, une sensibilité dans la région du foie), ils doivent arrêter le Viramune et immédiatement consulter leur médecin pour des investigations complémentaires (y compris tests de la fonction hépatique).
• -En cas de transaminases élevées et de poursuite du traitement, il est à nouveau nécessaire d'informer le patient sur la conduite à tenir lors de l'apparition de réactions cutanées ou d'hypersensibilité (voir ci-dessus).
• +Les patients doivent être informés du fait que les réactions hépatiques constituent des réactions toxiques importantes de Viramune et que, pour cette raison, une surveillance étroite est nécessaire pendant les 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés qu'ils doivent arrêter le Viramune et immédiatement consulter leur médecin pour des investigations complémentaires (y compris tests de la fonction hépatique) si des symptômes évocateurs d'une hépatite apparaissent (tels qu'une anorexie, des nausées, un ictère, des urines foncées, des selles décolorées, une sensibilité dans la région du foie).
• +En cas de transaminases élevées et de poursuite du traitement, le patient doit de nouveau être informé sur la conduite à tenir lors de l'apparition de réactions cutanées ou d'hypersensibilité (voir ci-dessus).
• -L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
• -Syndrome de Restauration Immunitaire
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis. Des affections auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow) ont également été rapportées. Le délai de survenue de ces affections auto-immunes est cependant variable, elles peuvent également ne survenir que de nombreux mois après le début du traitement. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Bien que l'étiologie soit considérée comme étant multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été notamment rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il faut conseiller aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
• +Syndrome inflammatoire de la reconstitution immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont classiquement été observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis. Des affections auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow) ont également été rapportées. Le délai de survenue de ces affections auto-immunes est cependant variable, elles peuvent également survenir de nombreux mois après le début du traitement. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Les patients doivent être suivis par des médecins expérimentés dans le domaine du VIH afin de déceler à temps des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection au VIH. Les effets à long terme de Viramune ne sont pas encore connus à ce jour. Il n'a pas pu être montré si le risque de transmission du VIH est diminué sous Viramune.
• -Viramune est métabolisé en grande partie dans le foie, les métabolites de la névirapine sont éliminés principalement par les reins. Les résultats pharmacocinétiques évoquent la prudence lors de l'administration de Viramune chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Viramune ne doit pas être administré chez des patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Chez les patients avec une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, le traitement par Viramune doit être complété par 200 mg de Viramune comprimés après chaque dialyse. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que les effets de la dialyse sur la clairance de Viramune sont ainsi compensés. Les patients avec une CLcreat ≥20 ml/min ne nécessitent pas d'adaptation des doses de Viramune (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• +Les patients doivent être suivis par des médecins expérimentés dans le domaine du VIH afin de déceler à temps des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection au VIH. Les effets à long terme de Viramune ne sont pas encore connus à ce jour. Il n'a pas pu être montré si le risque de transmission du VIH est réduit sous Viramune.
• +Viramune est métabolisé en grande partie dans le foie, les métabolites de la névirapine sont éliminés principalement par les reins. Les résultats pharmacocinétiques évoquent la prudence lors de l'administration de Viramune à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Viramune ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Chez les patients avec une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, le traitement par Viramune doit être complété par 200 mg de Viramune comprimés supplémentaires après chaque dialyse. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que ceci compense les effets de la dialyse sur la clairance de Viramune. Les patients avec une CLcreat ≥20 ml/min ne nécessitent pas d'ajustement des doses de Viramune (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• -Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• -La prise de toute autre méthode hormonale que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) est déconseillée aux patientes traitées par Viramune en tant que moyen unique de contraception.
• -La névirapine peut diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments (voir «Interactions»). Pour cette raison et afin de réduire le risque de transmission du VIH, un moyen de contraception mécanique est recommandé (par exemple préservatif masculin). Si un traitement hormonal postménopausique est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Viramune.
• -Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.
• -Mise en garde en cas d'administration concomitante d'autres médicaments (voir chapitre «Interactions» pour des informations détaillées)
• -Viramune peut modifier les taux plasmatiques d'autres médicaments et d'autres médicaments peuvent modifier le taux de Viramune. L'association de Viramune n'est pas recommandée avec les médicaments suivants: éfavirenz, rifampicine, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (associé au cobicistat), bocéprévir, télaprévir, millepertuis; lorsque non co-administré avec le ritonavir: fosamprénavir, saquinavir, atazanavir.
• -Un comprimé de Viramune contient 318 mg de lactose.
• -Un comprimé à libération prolongée de Viramune contient 400 mg de lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Occasionnellement, les excipients des comprimés retard de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
• +Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
• +La prise d'une contraception hormonale autre que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) est déconseillée aux patientes traitées par Viramune en tant que moyen de contraception unique.
• +La névirapine peut diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments (voir «Interactions»). Pour cette raison, et afin de réduire le risque de transmission du VIH, un moyen de contraception mécanique est recommandé (p.ex. préservatif masculin). Lorsqu'un traitement hormonal postménopausique est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Viramune.
• +Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.
• +Mise en garde en cas d'administration concomitante d'autres médicaments (voir chapitre « Interactions » pour des informations détaillées)
• +Viramune peut modifier les taux plasmatiques d'autres médicaments et d'autres médicaments peuvent modifier le taux de Viramune. L'association de Viramune n'est pas recommandée avec les médicaments suivants: éfavirenz, rifampicine, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (associé au cobicistat), bocéprévir, télaprévir, millepertuis ; lorsque non co-administré avec le ritonavir faiblement dosé: fosamprénavir, saquinavir, atazanavir.
• +Lactose: un comprimé de Viramune contient 318 mg de lactose. Un comprimé à libération prolongée de Viramune contient 400 mg de lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Un comprimé de Viramune contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Occasionnellement, les excipients des comprimés prolongée de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
• -Les données suivantes se rapportent à l'utilisation de Viramune comprimés, mais devraient concerner toutes les formes galéniques.
• -La névirapine est un inducteur des cytochromes P450 hépatiques (CYP3A, CYP2B). Il est ainsi possible qu'une co-administration avec d'autres médicaments fortement métabolisés par les CYP3A ou CYP2B induise une diminution de leurs concentrations plasmatiques (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation du dosage peut être nécessaire lorsqu'un patient déjà traité par des médicaments métabolisés par les CYP3A ou CYP2B initie un traitement avec la névirapine.
• +Les données suivantes se rapportent à l'utilisation de Viramune comprimés, mais devraient concerner toutes les formes pharmaceutiques.
• +La névirapine est un inducteur des cytochromes P450 hépatiques (CYP3A, CYP2B). Une co-administration avec d'autres médicaments fortement métabolisés par les CYP3A ou CYP2B peut donc induire une diminution de leurs concentrations plasmatiques (voir «Pharmacocinétique»). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires lorsqu'un traitement avec la névirapine est initié chez un patient déjà traité par des médicaments métabolisés par les CYP3A ou CYP2B.
• -La plupart des données d'interaction sont indiquées en pourcentage de changement (moyennes géométriques) avec un intervalle de confiance de 95% (95% IC).
• -Médicaments par classes thérapeutiques Interactions Recommandations concernant la co-administration
• +La plupart des données d'interaction sont indiquées en pourcentage de changement (moyennes géométriques) avec un intervalle de confiance de 95 % (IC à 95 %).
• +Principes actifs par classes thérapeutiques Interactions Recommandations concernant la co-administration
• -Antiretroviraux
• +Antirétroviraux
• -Didanosine 100-150 mg 2× par jour. (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× jour × 14 jours) Didanosine ASC ↔ Didanosine Cmax ↔ Didanosine Cmin§ Lorsque Viramune est pris en association avec la didanosine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Lamivudine 150 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n'ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n'a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine. Lorsque Viramune est pris en association avec la lamivudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Stavudine 30/40 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Stavudine ASC ↔ Stavudine Cmax ↔ Stavudine Cmin§ Nevirapine: les concentrations n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Lorsque Viramune est pris en association avec la stavudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Ténofovir 300 mg 1× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Les concentrations plasmatiques du ténofovir ne sont pas modifiées. Le ténofovir n'as pas d'effet sur les concentrations de NVP. Lorsque Viramune est pris en association avec le ténofovir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Zalcitabine 0,125-0,25 mg 3× par jour. (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zalcitabine ASC ↔ Zalcitabine Cmax ↔ Zalcitabine Cmin§ Lorsque Viramune est pris en association avec la zalcitabine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Zidovudine 100-200 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zidovudine ASC ↓24 (↓69 à ↑83) Zidovudine Cmax ↓26 (↓84 à ↑254) Des données associées suggèrent que la zidovudine n'influence pas la pharmacocinétique de la névirapine. Lorsque Viramune est pris en association avec la zidovudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Didanosine 100-150 mg 2× par jour. (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× jour × 14 jours) Didanosine ASC ↔ Didanosine Cmax ↔ Didanosine Cmin§ Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec la didanosine.
• +Lamivudine 150 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n'ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n'a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec la lamivudine.
• +Stavudine 30/40 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Stavudine ASC ↔ Stavudine Cmax ↔ Stavudine Cmin§ Nevirapine: les concentrations n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec la stavudine.
• +Ténofovir 300 mg 1× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Les concentrations plasmatiques du ténofovir ne sont pas modifiées. Le ténofovir n'as pas d'effet sur les concentrations de NVP. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec le ténofovir.
• +Zalcitabine 0,125-0,25 mg 3× par jour. (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zalcitabine ASC ↔ Zalcitabine Cmax ↔ Zalcitabine Cmin§ Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec la zalcitabine.
• +Zidovudine 100-200 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zidovudine ASC ↓ 24 (↓69 à ↑83) Zidovudine Cmax ↓ 26 (↓84 à ↑254) Des données associées suggèrent que la zidovudine n'influence pas la pharmacocinétique de la névirapine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec la zidovudine.
• -Efavirenz 600 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 400 mg 1× par jour × 14 jours) Efavirenz ASC ↓28 (↓34 à ↓14)a Efavirenz Cmax ↓12 (↓23 à ↑1)a Efavirenz Cmin ↓32 (↓35 à ↓19)a L'association éfavirenz et Viramune n'est pas recommandée en raison du risque accru de survenue d'effets indésirables (voir également «Mise en garde et précautions»). De plus, l'association n'apporte pas de bénéfice en terme d'efficacité par rapport à l'administration d'un INNTI seul. En association avec l'éfavirenz, Viramune montre in vitro un puissant effet anti-VIH-1 antagoniste (voir également «Propriétés/Effets»).
• +Efavirenz 600 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 400 mg 1× par jour × 14 jours) Efavirenz ASC ↓28 (↓34 à ↓14)a Efavirenz Cmax ↓ 12 (↓23 à ↑1)a Efavirenz Cmin ↓32 (↓35 à ↓19)a L'association éfavirenz et Viramune n'est pas recommandée en raison du risque accru d'effets indésirables (voir également «Mise en garde et précautions»). De plus, l'association n'apporte pas de bénéfice en termes d'efficacité par rapport à l'administration d'un INNTI seul. En association avec l'éfavirenz, Viramune montre in vitro un puissant effet anti-VIH-1 antagoniste (voir également «Propriétés/Effets»).
• -Atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour 400/100 mg 1× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Atazanavir 300/100 mg: Atazanavir ASC ↓42 (↓52 à ↓29)a Atazanavir Cmax ↓28 (↓40 à ↓14)a Atazanavir Cmin ↓72 (↓80 à ↓60)a Atazanavir 400/100 mg Atazanavir ASC ↓19 (↓35 à ↑2)a Atazanavir Cmax ↔ Atazanavir Cmin ↓59 (↓73 à ↓40)a (comparé à 300/100 mg sans NVP) Nevirapine ASC ↑25 (↑17 à ↑34)a Nevirapin Cmax ↑17 (↑9 à↑25)a Nevirapin Cmin ↑32 (↑22 à ↑43)a Lorsque l'atazavir est pris en association avec Viramune, le dosage doit être de 400 mg d'atazanavir en association avec ritonavir à faible dose 100 mg.
• -Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Darunavir ASC ↔ Darunavir Cmin ↔ Névirapine ASC ↑27 Névirapine Cmin ↑47 Darunavir/ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de la névirapine en raison de l'inhibition du CYP3A4. La différence étant considérée comme cliniquement non significative, le darunavir et Viramune avec 100 mg ritonavir peuvent être associés sans ajustement posologique.
• -Fosamprénavir 1400 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC ↓33 (↓45 à ↓20)a Amprénavir Cmax ↓25 (↓37 à ↓11)a Amprénavir Cmin ↓35 (↓51 à ↓15)a Névirapine ASC ↑29 (↑19 à ↑40)a Névirapine Cmax ↑25 (↑14 à ↑37)a Névirapine Cmin ↑34 (↑21 à ↑49)a Viramune ne devrait pas être co-administré avec le fosamprénavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC: non significativement modifié Amprénavir Cmax non significativement modifié Amprénavir Cmin ↓19 (↓32 à ↓5)a Nevirapin ASC ↑14 (↑5 à ↑24)a Névirapine Cmax ↑13 (↑3 à ↑24)a Névirapine Cmin ↑22 (↑10 à ↑35)a Lorsque Viramune est pris en association avec 700/100 mg fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Indinavir 800 mg toutes les 8 heures (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Indinavir ASC ↓31 (↓64 à ↑30) Indinavir Cmax ↓15 (↓53 à ↑55) Indinavir Cmin ↓44 (↓77 à ↑39) Aucune modification significative des concentrations plasmatiques de la névirapine n'a été observée. Des conclusions cliniques définitives sur les effets possibles d'une co-administration de Viramune et d'indinavir n'ont pu être tirées. Une augmentation de la dose d'indinavir à 1000 mg toutes les 8 heures doit être considérée lorsque l'indinavir est administré avec 200 mg de Viramune 2× par jour. Cependant, aucun résultat ne démontre actuellement que l'efficacité à court ou long terme de 1000 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de Viramune 2× par jour soit différente de celle de 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de Viramune 2× par jour. L'indinavir est actuellement généralement associé au RTV. Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'interaction entre Viramune et indinavir/ritonavir.
• -Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Lopinavir ASC ↓27 Lopinavir Cmax ↓19 Lopinavir Cmin ↓46 Bien que l'importance clinique de cette observation n'ait pas entièrement été étudiée, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules) deux fois par jour, au cours d'un repas, est recommandée en cas d'association à Viramune.
• -Nelfinavir 750 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Nelfinavir: aucun changement cliniquement significatif des paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir après co-administration avec la névirapine. L'exposition totale du nelfinavir plus le métabolite AG1402: ASC ↓20 (↓72 à ↑128) Cmax ↓12 (↓61 à ↑100) Cmin ↓35 (↓90 à ↑316) Névirapine: les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Lorsque Viramune est pris en association avec le nelfinavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Ritonavir 600 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) La co-administration n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques du ritonavir ou de la névirapine. Ritonavir ASC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ritonavir Cmin ↔ Lorsque Viramune est pris en association avec le ritonavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Saquinavir 600 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 21 jours) Saquinavir ASC ↓38 (↓47 à ↓11)a Saquinavir Cmax ↓32 (↓44 à ↓6)a Saquinavir Cmin§ Viramune ne devrait pas être co-administré avec le saquinavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Saquinavir/ritonavir Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine. Lorsque Viramune est pris en association avec le saquinavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Aucune étude spécifique d'interaction n'a été conduite. Les données limitées issues d'une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20% de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative. Aucune interaction significative entre la névirapine et le tipranavir n'est attendue. Lorsque Viramune est pris en association avec le tipranavir/ritonavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour 400/100 mg 1× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Atazanavir 300/100 mg: Atazanavir ASC ↓42 (↓52 à ↓29)a Atazanavir Cmax ↓28 (↓40 à ↓14)a Atazanavir Cmin ↓72 (↓80 à ↓60)a Atazanavir 400/100 mg Atazanavir ASC ↓19 (↓35 à ↑2)a Atazanavir Cmax ↔ Atazanavir Cmin ↓59 (↓73 à ↓40)a (comparé à 300/100 mg sans NVP) Nevirapine ASC ↑ 25 (↑17 à ↑34)a Nevirapin Cmax ↑17 (↑9 à↑25)a Nevirapin Cmin ↑ 32 (↑22 à ↑43)a Lorsque l'atazavir est pris en association avec Viramune, le dosage doit être de 400 mg d'atazanavir en association avec ritonavir à faible dose 100 mg.
• +Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Darunavir ASC ↔ Darunavir Cmin ↔ Névirapine ASC ↑ 27 Névirapine Cmin ↑ 47 Darunavir/ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de la névirapine en raison de l'inhibition du CYP3A4. La différence étant considérée comme cliniquement non significative, le darunavir et Viramune avec 100 mg ritonavir peuvent être associés sans ajustement posologique.
• +Fosamprénavir 1400 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC ↓ 33 (↓45 à ↓20)a Amprénavir Cmax ↓25 (↓37 à ↓11)a Amprénavir Cmin ↓ 35 (↓51 à ↓15)a Névirapine ASC ↑ 29 (↑19 à ↑40)a Névirapine Cmax ↑25 (↑14 à ↑37)a Névirapine Cmin ↑ 34 (↑21 à ↑49)a Viramune ne doit pas être co-administré avec le fosamprénavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC: modification non significative Amprénavir Cmax modification non significative Amprénavir Cmin ↓ 19 (↓32 à ↓5)a Nevirapin ASC ↑ 14 (↑5 à ↑24)a Névirapine Cmax ↑13 (↑3 à ↑24)a Névirapine Cmin ↑ 22 (↑10 à ↑35)a Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec 700/100 mg fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour.
• +Indinavir 800 mg toutes les 8 heures (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Indinavir ASC ↓ 31 (↓64 à ↑30) Indinavir Cmax ↓ 15 (↓53 à ↑55) Indinavir Cmin ↓ 44 (↓77 à ↑39) Aucune modification significative des concentrations plasmatiques de la névirapine n'a été observée. Des conclusions cliniques définitives sur les effets possibles d'une co-administration de Viramune et d'indinavir n'ont pas pu être tirées. Une augmentation de la dose d'indinavir à 1000 mg toutes les 8 heures doit être considérée lorsque l'indinavir est administré avec 200 mg de Viramune 2× par jour. Cependant, aucun résultat ne démontre actuellement que l'efficacité à court ou long terme de 1000 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de Viramune 2× par jour soit différente de celle de 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de Viramune 2× par jour. L'indinavir est actuellement généralement associé au RTV. Des données cliniques limitées sont disponibles concernant l'interaction entre Viramune et indinavir/ritonavir.
• +Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Lopinavir ASC ↓ 27 Lopinavir Cmax ↓ 19 Lopinavir Cmin ↓ 46 Bien que l'importance clinique de cette observation n'ait pas entièrement été étudiée, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules) deux fois par jour, au cours d'un repas, est recommandée en cas d'association à Viramune.
• +Nelfinavir 750 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Nelfinavir: aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir après co-administration avec la névirapine. L'exposition totale du nelfinavir plus le métabolite AG1402: ASC ↓ 20 (↓72 à ↑128) Cmax ↓ 12 (↓61 à ↑100) Cmin ↓ 35 (↓90 à ↑316) Névirapine: les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport aux valeurs historiques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec le nelfinavir.
• +Ritonavir 600 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) La co-administration n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques du ritonavir ou de la névirapine. Ritonavir ASC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ritonavir Cmin ↔ Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec le ritonavir.
• +Saquinavir 600 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 21 jours) Saquinavir ASC ↓38 (↓47 à ↓11)a Saquinavir Cmax ↓32 (↓44 à ↓6)a Saquinavir Cmin§ Viramune ne doit pas être coadministré avec le saquinavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Saquinavir/ritonavir Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec le saquinavir.
• +Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Aucune étude d'interaction spécifique n'a été conduite. Les données limitées issues d'une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20 % de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative. Aucune interaction significative entre la névirapine et le tipranavir n'est attendue. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec le tipranavir/ritonavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Enfuvirtide Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450. En raison du métabolisme de l'enfuvirtide, aucune interaction n'est attendue. Lorsque Viramune est pris en association avec l'enfuvirtide, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Maraviroc 300 mg en prise unique (NVP 200 mg 2× par jour) Maraviroc ASC ↔ Maraviroc Cmax ↑ comparé à des valeurs historiques. Les concentrations de névirapine n'ont pas été mesurées. Aucun effet n'est attendu. La comparaison avec les valeurs historiques montre que le maraviroc 300 mg deux fois par jour peut être administré avec Viramune sans ajustement posologique.
• +Enfuvirtide Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450. Aucune interaction n'est attendue en raison du métabolisme de l'enfuvirtide. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association à l'enfuvirtide.
• +Maraviroc 300 mg en prise unique (NVP 200 mg 2× par jour) Maraviroc ASC ↔ Maraviroc Cmax ↑ comparé aux valeurs historiques. Les concentrations de névirapine n'ont pas été mesurées. Aucun effet n'est attendu. La comparaison avec les valeurs historiques montre que le maraviroc 300 mg deux fois par jour peut être administré avec Viramune sans ajustement posologique.
• -Raltégravir Aucune donnée clinique n'est disponible. Aucune interaction n'est attendue en raison du métabolisme du raltégravir. Lorsque Viramune est pris en association avec le raltégravir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Raltégravir Aucune donnée clinique n'est disponible. Aucune interaction n'est attendue en raison du métabolisme du raltégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association au raltégravir.
• -Clarithromycine 500 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Clarithromycine ASC ↓31 (↓57 à ↑9) Clarithromycine Cmin ↓56 (↓92 à ↑126) Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ↑42 (↓41 à ↑242) Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ↑47 (↓39 à ↑255) Névirapine ASC ↑26 Névirapine Cmax ↑24 Névirapine Cmin ↑28 comparé à des valeurs historiques. Lorsque Viramune est pris en association avec la clarithromycine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Un suivi attentif de la fonction hépatique est cependant recommandé. Lors du traitement des patients avec le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, une alternative thérapeutique à la clarithromycine doit être considérée, car le métabolite actif n'est dans ce cas pas actif.
• -Rifabutine 150 ou 300 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifabutine ASC ↑17 (↓53 à ↑191) Rifabutine Cmax ↑28 (↓44 à ↑195) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑24% (↓83 à ↑787) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ↑29% (↓67 à ↑400). Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9%) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée. Lorsque Viramune est pris en association avec la rifabutine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine, et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante.
• -Rifampicine 600 mg 1× fois par jour (NVP 200 mg 1× fois par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifampicine Cmax et ASC: pas de changement significatif. Nevirapin ASC ↓58 Nevirapin Cmax ↓50 Nevirapin Cmin ↓68 comparé à des valeurs historiques. La co-administration de Viramune et de la rifampicine n'est pas recommandée. Des données cliniques limitées existent sur l'adaptation de la dose de Viramune lorsque celui-ci est co-administré avec la rifampicine (voir également «Mises en garde et précautions»). La rifabutine peut être envisagée par le médecin, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients coinfectés par la tuberculose et sous traitement par Viramune.
• +Clarithromycine 500 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Clarithromycine ASC ↓ 31 (↓57 à ↑9) Clarithromycine Cmin ↓ 56 (↓92 à ↑126) Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ↑ 42 (↓41 à ↑242) Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ↑ 47 (↓39 à ↑255) Névirapine ASC ↑ 26 Névirapine Cmax ↑ 24 Névirapine Cmin ↑ 28 comparé à des valeurs historiques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec la clarithromycine. Un suivi attentif de la fonction hépatique est cependant recommandé. Lors du traitement des patients avec le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, une alternative thérapeutique à la clarithromycine doit être considérée, car le métabolite actif n'est pas efficace dans ce cas.
• +Rifabutine 150 ou 300 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifabutine ASC ↑ 17 (↓53 à ↑191) Rifabutine Cmax ↑ 28 (↓44 à ↑195) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑24 % (↓83 à ↑787) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ↑29 % (↓67 à ↑400). Une augmentation sans signification clinique de la clairance apparente de la névirapine (de 9 %) par rapport aux données de référence a été rapportée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Viramune est pris en association à la rifabutine. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine, et avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière est requise en cas d'administration concomitante.
• +Rifampicine 600 mg 1× fois par jour (NVP 200 mg 1× fois par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifampicine Cmax et ASC: pas de modification significative. Nevirapin ASC ↓ 58 Nevirapin Cmax ↓ 50 Nevirapin Cmin ↓ 68 comparé à des valeurs historiques. La co-administration de Viramune et de la rifampicine n'est pas recommandée. Des données cliniques limitées existent sur l'ajustement de la dose de Viramune en cas de co-administration avec la rifampicine (voir également «Mises en garde et précautions»). La rifabutine peut être envisagée par le médecin, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients coinfectés par la tuberculose et sous traitement par Viramune.
• -Fluconazole 200 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Fluconazole ASC ↔ Fluconazole Cmax ↔ Fluconazole Cmin ↔ Névirapine: ↑100% par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule. La prescription concomitante de ces deux médicaments doit s'accompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque d'augmentation de l'exposition à Viramune.
• -Itraconazole 200 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour) Itraconazole ASC ↓61 Itraconazole Cmax ↓38 Itraconazole Cmin ↓87 Il n'y a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine. Une augmentation de la posologie de l'itraconazole doit être envisagée lorsque Viramune et l'itraconazole sont administrés de façon concomitante.
• -Kétoconazole 400 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour. × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Kétoconazole ASC ↓72 (↓95 à ↑101) Kétoconazole Cmax ↓44 (↓86 à ↑158) Névirapine: concentrations plasmatiques ↑15-28% comparé à des valeurs historiques. La co-administration du kétoconazole et de Viramune n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Fluconazole 200 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Fluconazole ASC ↔ Fluconazole Cmax ↔ Fluconazole Cmin ↔ Névirapine: ↑100 % par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule. La prudence est requise en cas de prise concomitante de ces deux médicaments et les patients doivent être surveillés étroitement à cause de l'exposition accrue à Viramune.
• +Itraconazole 200 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour) Itraconazole ASC ↓ 61 Itraconazole Cmax ↓ 38 Itraconazole Cmin ↓ 87 Aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine. Un ajustement de la posologie de l'itraconazole doit être envisagé lorsque Viramune et l'itraconazole sont administrés de façon concomitante.
• +Kétoconazole 400 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour. × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Kétoconazole ASC ↓ 72 (↓95 à ↑101) Kétoconazole Cmax ↓ 44 (↓86 à ↑158) Névirapine: concentrations plasmatiques ↑15-28 % comparé à des valeurs historiques. La co-administration du kétoconazole et de Viramune n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Cimétidine Névirapine Cmin ↑7 Des données limitées montrent qu'aucune augmentation de posologie ne doit être envisagée lorsque Viramune et la cimétidine sont administrés de façon concomitante.
• +Cimétidine Névirapine Cmin ↑ 7 Selon des données limitées, pas un ajustement de la posologie ne s'impose pas lorsque Viramune et la cimétidine sont administrés de façon concomitante.
• -Warfarine L'interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe. En cas d'utilisation concomitante peut survenir aussi bien une augmentation qu'une réduction du temps de coagulation. L'effet résultant de l'interaction peut changer au cours des premières semaines de l'administration concomitante ou après interruption de Viramune. Une étroite surveillance des paramètres de la coagulation est donc nécessaire.
• +Warfarine L'interaction entre la névirapine et la warfarine est complexe. En cas d'utilisation concomitante, le temps de coagulation peut être augmenté ou réduit. L'effet résultant de l'interaction peut changer au cours des premières semaines de l'administration concomitante ou après interruption de Viramune. Une étroite surveillance des paramètres de la coagulation est donc nécessaire.
• -Acétate de dépomédroxyprogestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) DMPA ASC ↔ DMPA Cmax ↔ DMPA Cmin ↔ Névirapine ASC ↑20 Névirapine Cmax ↑20 Lorsque Viramune est pris en association avec le DMPA, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La co-administration de la névirapine n'a pas affecté la suppression de l'ovulation induite par le DMPA.
• -Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg et Noréthindrone (NET) 1,0 mg administration unique (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) EE AUC ↓20 (↓57 à ↑52) EE Cmax ↔ EE Cmin§ NET ASC ↓19 (↓50 à ↑30) NET Cmax ↓16 (↓49 à ↑37) NET Cmin§ Les contraceptifs hormonaux oraux sont déconseillés comme méthode unique de contraception chez les femmes traitées par Viramune (voir également «Mises en garde et précautions»). Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d'application) autres que le DMPA en association avec Viramune n'ont pas été établies en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité.
• -ANALGÉSIQUES/OPIACES
• -Méthadone (dose individualisée) (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour ≥7 jours) Méthadone ASC ↓65 (↓82 à ↓32) Méthadone Cmax ↓50 (↓67 à ↓25) Un syndrome de sevrage a été observé chez les patients prenant de façon concomitante Viramune et de la méthadone. Les patients sous méthadone initiant un traitement par Viramune doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.
• +Acétate de dépomédroxyprogestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) DMPA ASC ↔ DMPA Cmax ↔ DMPA Cmin ↔ Névirapine ASC ↑ 20 Névirapine Cmax ↑ 20 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Viramune est pris en association avec le DMPA. La co-administration de la névirapine n'a pas affecté la suppression de l'ovulation induite par le DMPA.
• +Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg et Noréthindrone (NET) 1,0 mg administration unique (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour × 14 jours) EE AUC ↓ 20 (↓57 à ↑52) EE Cmax ↔ EE Cmin§ NET ASC ↓ 19 (↓50 à ↑30) NET Cmax ↓ 16 (↓49 à ↑37) NET Cmin§ Les contraceptifs hormonaux oraux sont déconseillés comme méthode de contraception unique chez les femmes traitées par Viramune (voir également «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l'efficacité des doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d'application) autres que le DMPA en association avec Viramune n'ont pas été établies.
• +ANALGÉSIQUES/OPIACÉS
• +Méthadone (dose individualisée) (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours ; 200 mg 2× par jour ≥7 jours) Méthadone ASC ↓ 65 (↓82 à ↓32) Méthadone Cmax ↓ 50 (↓67 à ↓25) Un syndrome de sevrage a été observé chez les patients prenant de façon concomitante Viramune et de la méthadone. Les patients sous méthadone initiant un traitement par Viramune doivent être surveillés sur un syndrome de sevrage et la dose de méthadone doit être ajustée par conséquent.
• -Millepertuis (Hypericum perforatum) Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à Viramune. Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de la névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l'arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de Viramune peut être nécessaire. L'effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du millepertuis (voir également «Contre-indications»).
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction des enzymes et/ou les protéines de transport métabolisant le médicament par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à Viramune. Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de la névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Les concentrations de névirapine peuvent augmenter suite à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Viramune peut être nécessaire. L'effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du millepertuis (voir également «Contre-indications»).
• -a données correspondant aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC)
• +a données correspondant aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (IC à 90 %)
• -Des études in vitro menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence de la dapsone, rifabutine, rifampicine et du triméthoprime-sulfaméthoxazole. Le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites. Aucune étude clinique n'a été réalisée.
• -L'administration concomitante de névirapine et d'elvitégravir en combinaison avec le cobicistat ainsi que de névirapine et de bocéprévir et de névirapine et de NNRTI n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais en cas d'administration concomitante de télaprévir et de névirapine, des interactions sont à attendre. Etant donné que l'ampleur de ces interactions n'est pas connue, une administration concomitante est déconseillée.
• -Pour les médicaments suivants, aucune étude d'interactions avec la névirapine n'a été réalisée, mais étant donné qu'ils n'ont aucune influence sur le CYP3A4 et ne sont pas métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4, aucune modification pertinente des paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n'est attendue: emtricitabine, abacavir, interférons (interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b), entécavir, telbivudine.
• -Grossesse/Allaitement
• +Des études in vitro menées sur microsomes hépatiques humains ont pu montrer que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence de la dapsone, rifabutine, rifampicine ni du triméthoprime-sulfaméthoxazole. Le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites. Aucune étude clinique n'a été réalisée.
• +L'administration concomitante de névirapine et d'elvitégravir en combinaison au cobicistat ainsi que de névirapine et de bocéprévir et de névirapine et de NNRTI n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais il faut s'attendre à des interactions en cas d'administration concomitante de télaprévir et de névirapine. Étant donné que l'ampleur de ces interactions n'est pas connue, une administration concomitante est déconseillée.
• +Aucune étude d'interactions avec la névirapine n'a été réalisée pour les médicaments suivants, mais étant donné qu'ils n'ont aucune influence sur le CYP3A4 et ne sont pas métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4, aucune modification pertinente des paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n'est attendue: emtricitabine, abacavir, interférons (interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b), entécavir, telbivudine.
• +La préparation doit être utilisée avec prudence au cours de la grossesse.
• +Grossesse, allaitement
• -Des données cliniques chez des femmes enceintes (584 et 1044 expositions au cours du premier et du deuxième/troisième trimestre d'après le US-Antiretroviral Pregnancy Registry du 31 juillet 2007) n'ont montré ni d'effet tératogène ni de toxicité fœtale ou néonatale. Cependant, aucune étude contrôlée suffisante n'est disponible dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction. Le médicament doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse.
• -Chez des femmes infectées par le VIH-1 en cours d'accouchement, la demi-vie de la névirapine après administration unique d'une dose orale de 200 mg était prolongée (60-70 h) et la clairance orale varie de manière importante (2,1 ± 1,5 L/h selon le stress physiologique au cours de l'accouchement).
• -Les résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez 10 femmes enceintes infectées par le VIH-1 et recevant une dose orale unique de 100 ou 200 mg de Viramune, 5,8 heures (médiane) avant la naissance de l'enfant montrent que la névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
• -Lors de la décision thérapeutique, il doit être tenu compte du fait que la toxicité hépatique survient plus souvent chez les femmes (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes ayant subi un prétraitement antirétroviral, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4+ >250 cellules/mm3 au début du traitement par Viramune, s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient quantitativement sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
• +Les données cliniques chez des femmes enceintes (584 et 1044 expositions au cours du premier et du deuxième/troisième trimestre d'après le registre américain Antiretroviral Pregnancy Registry du 31 juillet 2007) n'ont pas montré d'effet tératogène ni de toxicité fœtale ou néonatale. Cependant, aucune étude contrôlée suffisante n'est disponible concernant le traitement de l'infection par le VIH-1 chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction. Le médicament doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse.
• +Chez des femmes infectées par le VIH-1 en cours d'accouchement, la demi-vie de la névirapine après administration unique d'une dose orale de 200 mg est prolongée (60-70 h) et la clairance orale varie de manière importante (2,1 ± 1,5 L/h selon le stress physiologique au cours de l'accouchement). Les résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez 10 femmes enceintes infectées par le VIH-1 et recevant une dose orale unique de 100 ou 200 mg de Viramune 5,8 heures (médiane) avant la naissance de l'enfant montrent que la névirapine franchit la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
• +Lors de la décision thérapeutique, il faut tenir compte du fait qu'une toxicité hépatique est plus fréquente chez les femmes (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Les données disponibles sont insuffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité, tel qu'observé chez les femmes ayant subi un prétraitement antirétroviral, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1<50 copies/ml) et un taux de CD4+ >250 cellules/mm3 au début du traitement par Viramune, s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient quantitativement sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
• -Aucune étude particulière sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée n'est disponible.
• -Les patients doivent cependant être informés que des effets indésirables tels que la fatigue peuvent survenir pendant le traitement avec Viramune. La prudence est donc recommandée en ce qui concerne la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Si la fatigue survient, des activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines doivent être évitées.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Les patients doivent toutefois être informés que des effets indésirables comme une fatigue peuvent survenir pendant le traitement avec Viramune. La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Les activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines doivent être évitées en cas de fatigue.
• -Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de Viramune sont des éruptions cutanées. Celles-ci ont été observées lors des études cliniques contrôlées chez 13,6% des patients ayant reçu Viramune comprimés en association à d'autres antirétroviraux. Lors de ces études cliniques, des éruptions cutanées ont été constatées chez 24% des patients traités par Viramune comprimés contre 15% de ceux des groupes témoins.
• -Des éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital sont survenues chez 1,7% des patients traités par Viramune comprimés et 0,2% de ceux des groupes témoins.
• -Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres.
• -Des réactions allergiques telles que réaction anaphylactique, angio-œdème et urticaire ont été rapportées.
• -Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d'hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi qu'une ou plusieurs manifestations suivantes: modifications de la formule sanguine (éosinophilie, granulocytopénie) ou atteintes viscérales (hépatite, atteinte rénale). Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et des réactions d'hypersensibilité fatals ont été rapportés.
• -La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation et, dans un cas, une prise en charge chirurgicale.
• -Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n'ayant jamais auparavant été sous traitement antirétroviral (naïfs d'ARV) ont reçu une posologie initiale de Viramune comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours (n= 1068). Ils ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond.
• +Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de Viramune sont des éruptions cutanées. Celles-ci ont été observées lors des études cliniques contrôlées chez 13,6 % des patients ayant reçu Viramune comprimés en association à d'autres antirétroviraux. Lors de ces études cliniques, des éruptions cutanées ont été constatées chez 24 % des patients traités par Viramune comprimés contre 15 % dans les groupes témoins. Des éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital sont survenues chez 1,7 % des patients traités par Viramune comprimés et 0,2 % dans les groupes témoins.
• +Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des réactions allergiques telles que réaction anaphylactique, angioœdème et urticaire ont été rapportées. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d'hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi qu'une ou plusieurs manifestations suivantes: modifications de la formule sanguine (éosinophilie, granulocytopénie) ou atteintes viscérales (hépatite, atteinte rénale). Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et des réactions d'hypersensibilité fatals ont été rapportés.
• +La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement et ont parfois nécessité une hospitalisation et, dans un cas, une prise en charge chirurgicale.
• +Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n'ayant jamais été sous traitement antirétroviral (naïfs d'ARV) ont reçu une posologie initiale de Viramune comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours (n = 1068). Ils ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond.
• -Une éruption cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital associée au traitement par Viramune est survenue chez 1,4% des patients pendant la phase d'initiation par Viramune comprimés. Pendant la phase de randomisation, une éruption cutanée sévère est survenue chez 1,4% ou 0,2% des patients traités par Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée. Aucune éruption cutanée engageant le pronostic vital (degré 4) mise en rapport avec le traitement par Viramune ne s'est produite pendant la phase de randomisation.
• -Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de cette étude; à l'exception d'un cas, ils sont tous survenus dans les 30 premiers jours du traitement par Viramune.
• -Au cours de l'étude 1100.1526 (TRANxITION), des patients traités par Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour soit recevoir Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour (n= 295), soit poursuivre le même schéma que précédemment par Viramune comprimés (n= 148). Lors de cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n'a été observée dans aucun des groupes.
• +Une éruption cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital associée au traitement par Viramune est survenue chez 1,4 % des patients pendant la phase d'initiation par Viramune comprimés. Pendant la phase de randomisation, une éruption cutanée sévère est survenue chez 1,4 % ou 0,2 % des patients traités par Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée. Aucune éruption cutanée engageant le pronostic vital (degré 4) mise en rapport avec le traitement par Viramune ne s'est produite pendant la phase de randomisation.
• +Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de cette étude ; à l'exception d'un cas, ils sont tous survenus dans les 30 premiers jours du traitement par Viramune.
• +Au cours de l'étude 1100.1526 (TRANxITION), des patients traités par Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour recevoir soit Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour (n = 295), soit poursuivre le même schéma que précédemment par Viramune comprimés (n = 148). Lors de cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n'a été observée dans aucun des groupes.
• -Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment avec Viramune comprimés sont des augmentations des paramètres hépatiques (ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines), dans certains cas dès la première semaine de traitement. Il s'agit dans la plupart des cas d'élévations asymptomatiques des gamma-GT. Des cas d'hépatite (isolée ou en association avec des éruptions cutanées et/ou des symptômes généraux supplémentaires), d'ictère et des cas d'hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante, ont également été rapportés. Au cours d'une étude clinique, le risque de manifestation hépatique était environ le double pour les patients traités avec Viramune comprimés pendant un an que pour le groupe témoin.
• -Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une posologie initiale de Viramune comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, avant d'être randomisés pour recevoir soit Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Un critère d'inclusion était un taux de CD4 inférieur à 250 cellules/mm3 (femmes) ou inférieur à 400 cellules/mm3 (hommes). L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 0,5% au cours de la phase d'initiation. Après la phase d'initiation, l'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 2,4% chez les patients sous Viramune comprimés, et de 1,6% sous Viramune comprimés à libération prolongée.
• -L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était comparable chez les hommes et chez les femmes.
• -Les valeurs élevées d'ASAT ou ALAT et/ou une hépatite B et/ou C séropositive étaient associées à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques (patients traités avec Viramune comprimés ou par placebo). Le risque de manifestation hépatique était de moins de 2% chez les patients séronégatifs pour l'hépatite B et/ou C après un an de traitement avec Viramune comprimés. Une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines de traitement, puis régulière, est vivement conseillée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'augmentation des paramètre hépatiques: voir les recommandations précises dans «Mises en garde et précautions».
• -De rares cas de syndromes de défaillance hépatique et/ou rénale, d'anémie, neutropénie ou arthralgie ont été rapportés. Des cas isolés d'agranulocytose ont été observés.
• -Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• -Affections de la circulation sanguine et lymphatique
• +Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment avec Viramune comprimés sont des augmentations des paramètres hépatiques (ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines), dès la première semaine de traitement dans certains cas. Il s'agit dans la plupart des cas d'élévations asymptomatiques des gamma-GT. Des cas d'hépatite (isolée ou en association à des éruptions cutanées et/ou des symptômes généraux supplémentaires), d'ictère et des cas d'hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante, ont également été rapportés. Au cours d'une étude clinique, le risque de manifestation hépatique était pratiquement doublé chez les patients traités avec Viramune comprimés pendant un an par rapport au groupe témoin.
• +Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale de Viramune comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, avant d'être randomisés pour recevoir soit Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Un critère d'inclusion était un taux de CD4 inférieur à 250 cellules/mm3 (femmes) ou inférieur à 400 cellules/mm3 (hommes). L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 0,5 % au cours de la phase d'initiation. Après la phase d'initiation, l'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 2,4 % chez les patients sous Viramune comprimés, et de 1,6 % sous Viramune comprimés à libération prolongée. L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était comparable chez les hommes et chez les femmes.
• +Les valeurs élevées d'ASAT ou ALAT et/ou une hépatite B et/ou C séropositive étaient associées à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques (patients traités avec Viramune comprimés ou par placebo). Le risque de manifestation hépatique était de moins de 2 % chez les patients séronégatifs pour l'hépatite B et/ou C après un an de traitement par Viramune comprimés. Une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines de traitement, puis régulière, est fortement recommandée (voir « Posologie/Mode d'emploi »). En cas d'élévation des paramètres hépatiques: voir les recommandations précises dans « Mises en garde et précautions ».
• +De rares cas de syndromes de défaillance hépatique et/ou rénale, d'anémie, neutropénie ou arthralgie ont été rapportés. Des cas isolés d'agranulocytose ont été observés. Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10 000), très rare (<1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Affections du tractus gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinales
• -Affections du foie et de la vésicule biliaire
• +Affections hépatobiliaire
• -Affections cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquent: éruption cutanée (12,51%).
• -Occasionnel: urticaire, angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (avec issue fatale possible).
• -Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: éruption cutanée (12,51 %).
• +Occasionnel: urticaire, angioœdème, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (avec issue fatale possible).
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Affections et troubles généraux sur le site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquent: élévation des paramètres hépatiques (alaninaminotransférase; aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase).
• +Fréquent: élévation des paramètres hépatiques (alaninaminotransférase ; aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase).
• -Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe aucun antidote connu de Viramune en cas de surdosage de Viramune. Des cas de surdosage des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours ont été rapportés avec Viramune comprimés. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous les symptômes ont régressé à l'arrêt du traitement.
• +Aucun antidote n'est connu en cas de surdosage de Viramune. Des cas de surdosage des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours ont été rapportés avec Viramune comprimés. Des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids ont été observés. Tous les symptômes ont régressé à l'arrêt du traitement.
• -ATC-Code: J05AG01
• +Code ATC
• +J05AG01
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +
• -L'efficacité clinique de Viramune comprimés à libération prolongée est fondée sur les données à 24 semaines d'une étude ouverte randomisée en cours auprès de patients chez qui le traitement par Viramune comprimés (une dose biquotidienne) a été converti en Viramune comprimés à libération prolongée (une dose uniquotidienne) (TRANxITION – étude 1100.1526).
• +L'efficacité clinique de Viramune comprimés à libération prolongée est fondée sur les données à 24 semaines d'une étude ouverte randomisée en cours portant sur des patients chez lesquels le traitement par Viramune comprimés (une dose biquotidienne) avait été converti en Viramune comprimés à libération prolongée (une dose uniquotidienne) (TRANxITION – étude 1100.1526).
• -TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité antirétrovirale du passage de Viramune comprimés à Viramune comprimés à libération prolongée. Au cours de cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une association antirétrovirale contenant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et présentant une charge virale de VIH-1 <50 copies/ml ont été répartis selon une randomisation de 2:1 soit dans le groupe recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, soit dans le groupe recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. Environ la moitié des patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond; les autres patients ont été traités par sulfate d'abacavir + lamivudine ou par zidovudine + lamivudine. Avant l'inclusion dans l'étude 1100.1526, environ la moitié des patients avaient déjà été exposés à Viramune comprimés pendant un minimum de 3 ans.
• -24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, la charge virale de VIH-1 était restée inférieure à 50 copies/ml chez 92,6% des patients recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et 93,6% des patients recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour.
• +TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité antirétrovirale du passage de Viramune comprimés à Viramune comprimés à libération prolongée. Au cours de cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une association antirétrovirale contenant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et présentant une charge virale de VIH-1< 50 copies/ml ont été répartis selon une randomisation de 2:1 soit dans le groupe recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, soit dans le groupe recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. Environ la moitié des patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond ; les autres patients ont été traités par sulfate d'abacavir + lamivudine ou par zidovudine + lamivudine. Avant l'inclusion dans l'étude 1100.1526, environ la moitié des patients avaient déjà été exposés à Viramune comprimés pendant un minimum de 3 ans.
• +24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, la charge virale de VIH-1 était restée inférieure à 50 copies/ml chez 92,6 % des patients recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et 93,6 % des patients recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour.
• -L'activité antivirale in vitro de la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d'études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50% (CI50) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antivirale in vitro contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF (valeur CI50 médiane de 63 nM). La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.
• +L'activité antivirale in vitro de la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d'études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50 % (CI50) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antivirale in vitro contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF (valeur CI50 médiane de 63 nM). La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.
• -Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparus in vitro. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine in vitro n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se sont modifiés en l'espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d'une semaine avec Viramune comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilité in vitro à la névirapine. Au moins une mutation de la transcriptase inverse aux positions d'acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2e semaine après le début du traitement. Jusqu'à la 8e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine in vitro par rapport aux valeurs initiales, et au moins une présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80% présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).
• -L'analyse génotypique des isolats provenant de patients non traités auparavant présentant un échec virologique (n= 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n= 25) ou deux fois par jour (n= 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
• -L'analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux qui avaient abandonné l'étude VERxVE (1100.1486) en raison d'un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d'un événement indésirable ou avaient présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par Viramune comprimés deux fois par jour ou Viramune comprimés à libération prolongée une fois par jour associé à du ténofovir et de l'emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d'un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz, et 39 une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n'a été révélée.
• -Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous Viramune comprimés à libération prolongée, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous Viramune comprimés; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
• +Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparus in vitro. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine in vitro n'était pas modifié lorsque la névirapine était utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se modifient en l'espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d'une semaine avec Viramune comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 présentaient une diminution de la sensibilité in vitro à la névirapine. Au moins une mutation de la transcriptase inverse aux positions d'acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2e semaine après le début du traitement. Jusqu'à la 8e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine in vitro par rapport aux valeurs initiales, et au moins un d'entre eux présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80 % présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).
• +L'analyse génotypique des isolats provenant de patients non prétraités présentant un échec virologique (n = 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
• +L'analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant abandonné l'étude VERxVE (1100.1486) en raison d'un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d'un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par Viramune comprimés deux fois par jour ou Viramune comprimés à libération prolongée une fois par jour associé à du ténofovir et de l'emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d'un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz, et 39 une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n'a été révélée.
• +Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous Viramune comprimés à libération prolongée, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous Viramune comprimés ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
• -L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observée in vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l'INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont très limitées. Des études in vitro ont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. L'existence d'une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable, car différentes enzymes sont concernées.
• +L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observée in vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l'INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont très limitées. Des études in vitro ont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine ; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. Une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable, car différentes enzymes sont concernées.
• -La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH, ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, Viramune utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d'un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec Viramune. Lors de l'arrêt d'un traitement antirétroviral en association comprenant Viramune, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.
• +La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, Viramune utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d'un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec Viramune. Lors de l'arrêt d'un traitement antirétroviral en association comprenant Viramune, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.
• -Viramune comprimés
• -La névirapine est facilement absorbée après administration orale (>90%) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue d'un comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9% (moyenne ± écart-type) et celle d'une solution buvable de 91 ± 8% après administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 μM) 4 heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. La concentration plasmatique minimale moyenne de la névirapine à l'état d'équilibre a été de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) lors de traitements par 400 mg/jour chez 242 patients.
• +Viramune comprimés
• +La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue d'un comprimé à 50 mg était de 93 ± 9 % (moyenne ± écart-type) et celle d'une solution buvable de 91 ± 8 % après administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 μM) 4 heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine semblent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. La concentration plasmatique minimale moyenne de la névirapine à l'état d'équilibre était de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) lors de traitements par 400 mg/jour chez 242 patients.
• -Après administration de Viramune 200 mg à 24 adultes sains (12 femmes et 12 hommes) soit avec un petit-déjeuner riche en lipides (857 kcal, 50 g de lipides, 53% des calories d'origine lipidique) soit avec un antacide (hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium), l'importance de l'absorption de la névirapine (ASC) était semblable à celle déterminée à jeun, avec un tmax allongé. Chez des patients infectés par le VIH-1 (n= 6), l'exposition systémique à la névirapine à l'état d'équilibre (ASC) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de didanosine, dont la formulation comporte un tampon alcalin. La névirapine peut être administré avec ou en dehors des repas, avec un antacide ou didanosine.
• +Après administration de Viramune 200 mg à 24 adultes sains (12 femmes et 12 hommes) soit avec un petit-déjeuner riche en lipides (857 kcal, 50 g de lipides, 53 % des calories d'origine lipidique) soit avec un antacide (hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium), l'importance de l'absorption de la névirapine (ASC) était semblable à celle déterminée à jeun, avec un tmax allongé. Chez des patients infectés par le VIH-1 (n = 6), l'exposition systémique à la névirapine à l'état d'équilibre (ASC) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de didanosine, dont la formulation comporte un tampon alcalin. La névirapine peut être administrée avec ou en dehors des repas, avec un antacide ou didanosine.
• +Viramune comprimés à libération prolongée
• +La pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) auprès de 24 patients infectés par le VIH-1 dont le traitement au long cours par Viramune comprimés a été converti en Viramune comprimés à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine, mesurées après 19 jours d'administration à jeun de Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, étaient respectivement d'environ 80 % et 90 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lors de l'administration de Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine était de 2770 ng/ml. Lorsque Viramune comprimés à libération prolongée était pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine étaient d'environ 94 % et 98 % respectivement de l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss mesurées après l'administration de Viramune comprimés. Les différences observées dans la pharmacocinétique de la névirapine après l'administration de Viramune comprimés à libération prolongée à jeun et après un repas ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Viramune comprimés à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture.
• -La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à pH physiologique. Après administration intraveineuse chez des adultes sains, le volume apparent de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
• -Le taux de liaison de la névirapine aux protéines du plasma est d'environ 60% quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n= 6) était de 45% (± 5%) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
• +Viramune comprimés
• +La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à pH physiologique. Après administration intraveineuse chez des adultes sains, le volume apparent de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
• +Le taux de liaison de la névirapine aux protéines du plasma est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) était de 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
• +Viramune comprimés
• +
• -Elimination
• -Après administration d'une dose unique de 50 mg de 14Cnévirapine, 91,4 ± 10,5% de la dose radiomarquée ont été récupérés. Il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1% contre 10,1 ± 1,5% pour la voie fécale) sous forme de dérivés glucuroconjugués. L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de la substance mère inchangée (<3%).
• +Élimination
• +Viramune comprimés
• +Après administration d'une dose unique de 50 mg de 14Cnévirapine, 91,4 ± 10,5 % de la dose radiomarquée ont été récupérés. Il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale) sous forme de dérivés glucuroconjugués. L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de la substance mère inchangée (< 3 %).
• +Viramune comprimés à libération prolongée
• +Occasionnellement, les excipients des comprimés prolongée de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
• +
• -Patients âgés: Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semblent pas dépendre de l'âge (de 18 à 68 ans). Il n'existe cependant pas d'étude précise chez des patients de plus de 55 ans.
• -Enfants: Le métabolisme de la névirapine est plus rapide chez l'enfant que chez l'adulte.
• -Sexe: Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8% par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
• -Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de Viramune ont été comparées chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcreat <80 ml/min), modérée (30 ≤ CLcreat <50 ml/min), ou sévère CLcreat <30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcreat >80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5% après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de Viramune. Par ailleurs, chez les patients ayant une CLcreat ≥20 ml/min, une adaptation posologique de Viramune n'est pas nécessaire.
• -Insuffisance hépatique: Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade léger (n= 17; score Ishak 1-2), modéré (n= 20; score Ishak 3-4), ou sévère (n= 9; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient). Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements sanguins pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié. Cependant, environ 15% de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
• -Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n= 6; Child-Pugh classe B, n= 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les données pharmacocinétiques suivantes ont été observées après l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée:
• -Absorption
• -La pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) auprès de 24 patients infectés par le VIH-1 dont le traitement au long cours par Viramune comprimés a été converti en Viramune comprimés à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine, mesurées après 19 jours d'administration à jeun de Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, étaient respectivement d'environ 80% et 90% de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lors de l'administration de Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine était de 2770 ng/ml.
• -Lorsque Viramune comprimés à libération prolongée était pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine étaient d'environ 94% et 98% respectivement de l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss mesurées après l'administration de Viramune comprimés. Les différences observées dans la pharmacocinétique de la névirapine après l'administration de Viramune comprimés à libération prolongée à jeun et après un repas ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Viramune comprimés à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture.
• -Élimination
• -Occasionnellement, les excipients des comprimés retard de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
• -Cinétique chez des groupes de patients particuliers
• +Viramune comprimés
• +Patients âgés: les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semblent pas dépendre de l'âge (de 18 à 68 ans). Il n'existe cependant pas d'étude précise chez des patients de plus de 55 ans.
• +Enfants: le métabolisme de la névirapine est plus rapide chez l'enfant que chez l'adulte.
• +Sexe: dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
• +Troubles de la fonction rénale: Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de Viramune ont été comparées chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcreat < 80 ml/min), modérée (30 ≤ CLcreat < 50 ml/min), ou sévère CLcreat < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcreat > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de Viramune. Par ailleurs, chez les patients ayant une CLcreat ≥20 ml/min, un ajustement posologique de Viramune n'est pas nécessaire.
• +Troubles de la fonction hépatique: Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade léger (n = 17 ; score Ishak 1-2), modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4), ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient). Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements sanguins pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié. Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Viramune comprimés à libération prolongée
• -L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1486. Dans les deux groupes (Viramune comprimés à libération prolongée et Viramune comprimés), les femmes avaient tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20% à 30%).
• +L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1486. Dans les deux groupes (Viramune comprimés à libération prolongée et Viramune comprimés), les femmes avaient tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 % à 30 %).
• -Au cours de l'étude 1100.1486, les concentrations résiduelles des patients à la peau noire (n= 80/groupe) étaient d'environ 30% supérieures à celles des patients de type caucasien (250 à 325 patients/groupe) dans les deux groupes (Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée, posologie de 400 mg/jour dans chaque groupe, durée du traitement: 48 semaines).
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale ou une insuffisance hépatique.
• +Au cours de l'étude 1100.1486, les concentrations résiduelles des patients à la peau noire (n = 80/groupe) étaient d'environ 30 % supérieures à celles des patients de type caucasien (250 à 325 patients/groupe) dans les deux groupes (Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée, posologie de 400 mg/jour dans chaque groupe, durée du traitement: 48 semaines).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale ou une insuffisance hépatique.
• -Des études de toxicité ont montré une toxicité cutanée et lymphopoïétique chez deux espèces (rat et chien). Chez le rat, des indices suggèrent que les lésions cutanées observées peuvent être mises en relation avec la formation de complexes dans les organes cibles dus à la toxicité des métabolites de la névirapine et ainsi induire des réactions immunotoxiques (idiosyncrasie). Des études précliniques complémentaires ne sont cependant pas disponibles. Une observation précise des mesures visant à diminuer les risques, mentionnées dans le paragraphe «Mises en garde et précautions», est par conséquent essentielle et le bénéfice potentiel de l'utilisation de la névirapine doit être évalué en fonction des risques évoqués.
• -Des études de carcinogénicité ont montré que la névirapine augmentait l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat (aux doses jusqu'à 35 mg/kg/jour) et la souris (aux doses jusqu'à 750 mg/kg/jour). Ces manifestations sont très vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques et non à un mécanisme génotoxique.
• -La névirapine n'a montré aucun signe d'effet mutagène au cours d'études de mutagénicité, ou clastogène dans de nombreuses études in vivo et in vitro.
• -Des études de fertilité ont montré une réduction de la fertilité (lésions des testicules). La réversibilité a été supposée mais n'a pas été montrée. L'importance clinique n'a pas été établie.
• -Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat à des doses provoquant une exposition systémique similaire (basée sur les valeurs d'ASC) aux doses recommandées pour Viramune.
• -Lors de l'administration de doses 50% supérieures aux doses thérapeutiques administrées à l'homme, une diminution du poids de naissance des fœtus a été observée. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate (25 mg/kg per os) et la lapine (100 mg/kg per os) en gestation.
• +Des études de toxicité ont montré une toxicité cutanée et lymphopoïétique chez deux espèces (rat et chien). Chez le rat, des indices suggèrent que les lésions cutanées observées peuvent être mises en relation avec la formation de complexes dans les organes cibles dus à la toxicité des métabolites de la névirapine et ainsi induire des réactions immunotoxiques (idiosyncrasie). Des études précliniques complémentaires ne sont toutefois pas disponibles. Une observation précise des mesures visant à diminuer les risques, mentionnées dans le paragraphe « Mises en garde et précautions », est par conséquent essentielle et le bénéfice potentiel de l'utilisation de la névirapine doit être évalué en fonction des risques évoqués.
• +Des études de carcinogénicité ont montré que la névirapine augmentait l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat (aux doses jusqu'à 35 mg/kg/jour) et la souris (aux doses jusqu'à 750 mg/kg/jour). Ces manifestations sont très vraisemblablement liées au potentiel inducteur puissant de la névirapine sur les enzymes hépatiques et non à un mécanisme génotoxique. La névirapine n'a montré aucun signe d'effet mutagène au cours d'études de mutagénicité, ou clastogène dans de nombreuses études in vivo et in vitro.
• +Des études de fertilité ont montré une réduction de la fertilité (lésions des testicules). La réversibilité a été supposée, mais non démontrée. L'importance clinique n'a pas été établie.
• +Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat à des doses provoquant une exposition systémique similaire (basée sur les valeurs d'ASC) à celle des doses recommandées pour Viramune. Lors de l'administration de doses 50 % supérieures aux doses thérapeutiques administrées à l'homme, une diminution du poids de naissance des fœtus a été observée. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate (25 mg/kg per os) et la lapine (100 mg/kg per os) en gestation.
• -Conservation
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Blister à 14 et 60 comprimés [A]
• -Blister à 30 comprimés à libération prolongée [A]
• +Viramune comprimés: blister de 14 et 60 [A]
• +Viramune comprimés à libération prolongée: blister de 30 comprimés [A]
• -Mai 2016.
• +Octobre 2020.