• -Excipients: Saccharum, Glycinum, Histidinum, Polysorbatum 80.
• +Excipients: Histidinum, glycinum, saccharum, polysorbatum 80.
• -Poudre blanche ou presque blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable.
• +Poudre blanche/presque blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable.
• -BeneFIX est indiqué pour le traitement et la prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).
• +Traitement et la prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).
• +Contrôle du traitement
• +Au cours du traitement, il est conseillé de réaliser un contrôle précis des taux de facteur IX afin de déterminer la dose et la fréquence des injections à administrer. La réponse individuelle du patient au facteur IX peut varier individuellement, car la demi-vie et les taux de récupération (recovery rates) fluctuent selon les individus. Une adaptation de la dose basée sur le poids corporel peut être nécessaire chez les patients présentant un faible poids ou un surpoids. Il est indispensable d'effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen d'une mesure de l'activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), en particulier dans le cas d'interventions chirurgicales majeures.
• +En cas d'utilisation d'un test de coagulation in vitro en une seule étape reposant sur le temps de thromboplastine (aPTT) pour déterminer l'activité du facteur IX dans les échantillons de sang du patient, les résultats peuvent être fortement influencés par le type de réactif aPTT employé et par le standard de référence utilisé. Il convient d'en tenir compte en particulier en cas de changement de laboratoire et/ou de réactifs utilisés dans le test.
• -La posologie et la durée du traitement dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient. La posologie de BeneFIX peut être différente de celle de préparations de facteur IX fabriquées de plasma.
• -Pour s'assurer que le taux de facteur IX souhaité est atteint, il est nécessaire de surveiller attentivement le dosage de l'activité plasmatique du facteur IX. Les doses à administrer doivent être calculées et ajustées en fonction de l'activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi-vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.
• -La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l'efficacité clinique. Les préparations de facteur IX nécessitent rarement d'être administrées plus d'une fois par jour.
• +Le traitement par toute préparation de facteur IX, y compris BeneFIX, nécessite une adaptation posologique individuelle. La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
• -Traitement à la demande
• +Traitement à la demande
• +La dose à administrer et la fréquence d'utilisation doivent toujours être déterminées en fonction de l'efficacité clinique individuelle.
• +
• -Degré d'hémorragie / Type de chirurgie Niveau de facteur IX nécessaire (% ou UI/dl) Fréquence des injections (heures) / Durée du traitement (jours)
• +Degré d'hémorragie/Type de chirurgie Niveau de facteur IX nécessaire (% ou UI/dl) Fréquence des injections (heures)/Durée du traitement (jours)
• -Hémarthrose au stade précoce, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale 20–40 Injection toutes les 24 heures, au moins un jour, jusqu'à l'arrêt de l'épisode hémorragique indiqué par la cessation de la douleur ou jusqu'à la cicatrisation.
• -Hémarthrose plus importante, hémorragie musculaire ou hématome 30–60 Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus longtemps, jusqu'à la disparition de la douleur et de la gêne aiguë.
• -Hémorragies menaçant le pronostic vital 60–100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à l'arrêt du risque hémorragique, resp. jusqu'à la guérison.
• +Hémarthrose au stade précoce, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale 20-40 Répétition toutes les 24 heures, au moins un jour, jusqu'à l'arrêt de l'épisode hémorragique indiqué par la cessation de la douleur ou jusqu'à la cicatrisation.
• +Hémarthrose plus importante, hémorragie musculaire ou hématome 30-60 Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus longtemps, jusqu'à la disparition de la douleur et de la gêne aiguë.
• +Hémorragies menaçant le pronostic vital 60-100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à l'arrêt du risque.
• -Mineure, y compris extraction dentaire 30–60 Injection toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu'à la cicatrisation.
• -Majeure 80–100 (pré- et postopératoire) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation satisfaisante puis continuer le traitement pendant au moins 7 jours afin de conserver une activité en facteur IX de 30% à 60% (UI/dl).
• +Mineure, y compris extraction dentaire 30-60 Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu'à la cicatrisation.
• +Majeure 80-100 (pré- et postopératoire) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation satisfaisante puis continuer le traitement pendant au moins 7 jours afin de conserver une activité en facteur IX de 30% à 60% (UI/dl).
• -Au cours du traitement, il est conseillé de réaliser un contrôle régulier des taux de facteur IX afin de déterminer la dose et la fréquence des injections à administrer.
• -Il est indispensable d'effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen d'une mesure de l'activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), en particulier dans le cas d'interventions chirurgicales majeures. La réponse de chaque patient au facteur IX peut varier, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.
• -BeneFIX peut être administré dans le cadre d'une prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère. Au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie secondaire, la dose pour les patients préalablement traités (PTP) était d'environ 40 UI/kg (extrêmes 13 à 78 UI/kg) à intervalles de 3 à 4 jours
• +BeneFIX peut être administré dans le cadre d'une prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère. Au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie secondaire, la dose pour les patients préalablement traités (PTP) était d'environ 40 UI/kg (extrêmes 13 à 78 UI/kg) à intervalles de 3 à 4 jours.
• +Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, il peut être nécessaire de réduire les intervalles entre les doses ou d'utiliser des doses supérieures.
• -La dose prophylactique moyenne (±déviation standard) se situe à 63.7 (±19.1) UI/kg administrée à intervalles de 3 à 7 jours. Chez les patients plus jeunes, il peut être nécessaire de réduire les intervalles entre les doses ou d'utiliser des doses supérieures. La consommation de facteur IX en prophylaxie de routine chez les 22 patients évalués était de 4607 (±1849) UI/kg par an et de 378 (±152) UI/kg par mois.
• -Une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX ainsi que des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doit être effectuée en fonction de la réponse clinique, afin d'ajuster correctement les doses. Si des doses >100 UI/kg ont dû être utilisées de manière répétée en prophylaxie de routine ou en traitement, le passage à un autre facteur IX devrait être envisagé.
• +La dose prophylactique moyenne (±déviation standard) se situe à 63.7 (±19.1) UI/kg administrée à intervalles de 3 à 7 jours. Chez les patients plus jeunes, il peut être nécessaire de réduire les intervalles entre les doses ou d'utiliser des doses supérieures. La consommation de facteur IX en prophylaxie de routine chez les 22 patients évalués était de 4'607 (±1'849) UI/kg par an et de 378 (±152) UI/kg par mois.
• +Une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX ainsi que des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doit être effectuée en fonction de la réponse clinique, afin d'ajuster correctement les doses.
• -Les études cliniques du BeneFIX ont inclus seulement un nombre isolé des patients âgés de 65 ans et plus. Ceci est trop peu pour établir s'ils répondent différemment des sujets jeunes. Comme pour tout patient recevant BeneFIX, le choix de la posologie pour un patient âgé doit être individualisé.
• +Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus inclus dans les études cliniques sur BeneFIX n'était pas suffisant pour déterminer si ces patients réagissent au traitement différemment des patients plus jeunes. Comme pour tout patient traité par BeneFIX, le choix de la posologie pour un patient âgé doit être individualisé.
• +En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité dans le contexte de l'administration de BeneFIX, la vitesse de perfusion doit être réduite ou la perfusion doit être arrêtée (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• +Agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue
• +Des cas d'agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue lors de l'administration de BeneFIX ont été rapportés. Aucun effet indésirable n'a été observé en rapport avec ces comptes rendus. Afin de minimiser la possibilité d'agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doit pas rentrer dans la seringue. Si une agglutination de globules rouges survient dans la tubulure ou dans la seringue, jeter tout le matériel (tube, seringue, solution de BeneFIX) et reprendre l'administration avec un emballage neuf.
• -Réaction allergique connue aux protéines de hamster.
• +Hypersensibilité connue aux protéines de hamster.
• -Réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité
• -Comme avec tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. BeneFIX contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital ont été observées avec des préparations de facteur IX, y compris BeneFIX. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité: gêne respiratoire, dyspnée, œdème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, vision trouble, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.
• -Si des réactions allergiques ou anaphylactoïdes apparaissent, il faut interrompre immédiatement l'administration de BeneFIX et un traitement approprié doit être instauré. Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le traitement doit suivre les règles du traitement de l'état de choc modernes. En cas de réactions allergiques sévères, des mesures hémostatiques alternatives doivent être envisagées.
• -Anticorps neutralisants
• -Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) ont occasionnellement été constaté chez les patients préalablement traités (previously treated patients = PTPs) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un titre faible d'inhibiteur cliniquement significatif, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de la formation d'inhibiteurs du facteur IX qui doivent être mesurés en Unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.
• -Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Le seul patient prétraité présentant un titre d'inhibiteur faible a également montré des réactions allergiques passagères durant la présence de l'inhibiteur (oppression thoracique légère). En conséquence, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. Il est également à noter que les patients avec inhibiteur du facteur IX peuvent présenter un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Des informations provisionnelles permettent de penser qu'il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d'un patient et un risque accru de formation d'un inhibiteur et de réactions d'hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité aiguë doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX, notamment pendant les premières phases d'exposition au produit.
• -En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les préparations de facteur IX, les premières administrations devraient être réalisées selon avis du médecin traitant sous surveillance médicale de manière à assurer la disponibilité d'un traitement des réactions allergiques.
• +Hypersensibilité
• +Comme avec tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent apparaître. BeneFIX contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital ont été observées avec des préparations de facteur IX, y compris BeneFIX. Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, il convient de demander aux patients d'arrêter immédiatement d'utiliser le médicament et de consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité: gêne respiratoire, dyspnée, œdème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, vision trouble, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.
• +Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le traitement doit suivre les règles du traitement de l'état de choc modernes. En cas de réactions allergiques sévères, des mesures hémostatiques alternatives doivent être envisagées.
• +Anticorps neutralisant l'activité (inhibiteurs)
• +Des inhibiteurs ont occasionnellement été constaté chez les patients préalablement traités (previously treated patients = PTPs) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un inhibiteur faiblement titré cliniquement significatif, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de la formation d'inhibiteurs du facteur IX qui doivent être mesurés en Unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.
• +Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Le seul patient prétraité présentant un titre d'inhibiteur faible a également montré des réactions allergiques passagères durant la présence de l'inhibiteur (oppression thoracique légère). En conséquence, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. Il est également à noter que chez les patients avec inhibiteur du facteur IX, il existe un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Des informations provisionnelles permettent de penser qu'il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d'un patient et un risque accru de formation d'un inhibiteur et de réactions d'hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité aiguë doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX, notamment pendant la phase initiale de la première exposition au produit.
• +En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les concentrés de facteur IX, les premières administrations devraient être réalisées selon avis du médecin traitant sous surveillance médicale de manière à assurer la disponibilité d'un traitement des réactions allergiques.
• -Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes de facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. L'utilisation de produits contenant du facteur IX peut aussi entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par BeneFIX doit être évalué par rapport au risque de complications.
• -La tolérance et l'efficacité d'une administration de BeneFIX en perfusion continue n'ont pas été établies (voir aussi Posologie/Mode d'emploi et Effets indésirables). Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'événements thrombotiques ont été rapportés, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveau-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un cathéter (voir aussi Effets indésirables).
• -Agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue
• -Des cas d'agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue lors de l'administration de BeneFIX ont été rapportés. A ce jour, aucune répercussion clinique ni aucun effet indésirable n'ont été observés en rapport avec ces comptes rendus. Afin de minimiser la possibilité d'agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doit pas rentrer dans la seringue. Si une agglutination de globules rouges survient dans la tubulure ou dans la seringue, jeter tout le matériel (tube, seringue, solution de BeneFIX) et reprendre l'administration avec un emballage neuf en respectant très strictement les instructions de la méthode d'administration (voir Mode d'emploi).
• +Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes de facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. L'utilisation de produits contenant du facteur IX peut aussi entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose et de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par BeneFIX doit être évalué par rapport au risque de complications.
• +La tolérance et l'efficacité d'une administration de BeneFIX en perfusion continue n'ont pas été établies (voir aussi Posologie/Mode d'emploi et Effets indésirables). Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'événements thrombotiques ont été rapportés, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveau-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un cathéter (voir aussi Effets indésirables). L'administration de BeneFIX en perfusion continue n'est pas autorisée.
• +Evénements cardiovasculaires
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, le traitement de substitution du facteur IX peut augmenter ce risque.
• -Les données obtenues à partir des études cliniques en cours avec BeneFIX chez les patients non traités auparavant (previously untreated patients = PUPs) sont insuffisantes.
• -La posologie doit être adaptée à la pharmacocinétique de chaque patient.
• -
• +Les données obtenues à partir des études cliniques avec BeneFIX chez les patients non traités auparavant (previously untreated patients = PUPs) sont insuffisantes.
• -Dans l'intérêt des patients, il est recommandé d'enregistrer, si possible, le nom et le numéro de lot pour chaque administration de BeneFIX.
• +Il est vivement recommandé de documenter chaque administration de BeneFIX avec le nom du produit et le numéro de lot, afin de pouvoir contrôler le lien entre patient et lot de médicament. Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables du flacon dans leur journal en vue de documenter le numéro de lot ou de signaler les effets secondaires.
• -Aucune interaction avec d'autres médicaments n'est connue pour les préparations de facteur IX de coagulation recombinant.
• +Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été rapportée pour les préparations de facteur IX de coagulation humain (ADNr).
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +BeneFIX n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -La fréquence des effets indésirables rapportés en association avec BeneFIX est catégorisée en «occasionnel» (entre ≥1/1000 et <1/100) ou «rare» (≥1/10000, <1/1000). Parmi ceux-ci, les plus significatifs sont: anaphylaxie, cellulite, phlébite et les anticorps neutralisants.
• -Les effets indésirables basés sur l'expérience des essais cliniques et de post-commercialisation sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant. Les fréquences ont été estimées «par perfusion» et sont réparties en utilisant les catégories suivantes: occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000).
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnel: Anticorps neutralisants (inhibiteurs du facteur IX)*
• -Rare: Hypersensibilité/réactions allergiques*:
• -De telles réactions peuvent inclure une anaphylaxie, bronchospasme/une détresse respiratoire (dyspnée), une hypotension, un angiooedème, une tachycardie, une constriction thoracique, une urticaire, des éruptions urticariennes, une éruption cutanée, une sensation de brûlure, des frissons, des fourmillements, des bouffées vasomotrices, une léthargie, une agitation, vision trouble, une toux sèche/éternuements, laryngospasme et une respiration sifflante.
• -* Voir informations additionnelles ci-dessous (Développement d'inhibiteurs; Hypersensibilité/réactions allergiques)
• -Troubles du système nerveux
• -Occasionnel: Vertige, mal de tête, dysgueusie.
• -Rare: Tremblements, somnolence.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Occasionnel: Nausées.
• -Rare: Vomissements.
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration
• -Occasionnel: Cellulite, phlébite, réactions au site d'injection (incluant sensation de brûlure et picotement au site d'administration), inconfort au site de perfusion.
• -Rare: Fièvre.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Au cours d'un essai clinique, un patient hépatite C séropositif a développé un infarctus rénal 12 jours après avoir reçu une dose de BeneFIX pour un épisode hémorragique. La relation entre l'infarctus et l'administration antérieure de BeneFIX est incertaine. Le traitement par BeneFIX n'a pas été interrompu.
• +Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques (p.ex. angio-œdème, sensation de brûlure et picotement au site d'administration, frissons, bouffées de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, papules, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, constriction thoracique, fourmillements, vomissements, halètement) ont été observées, qui peuvent évoluer dans certains cas vers une anaphylaxie sévère (y compris choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions allergiques ont évolué vers une anaphylaxie sévère, et leur survenue était temporellement très proche du développement d'inhibiteurs du facteur IX (voir aussi Mises en garde et précautions).
• +Dans de très rares cas, le développement d'anticorps dirigés contre les protéines de hamster et des réactions d'hypersensibilité correspondantes ont été observés.
• -Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. L'apparition de tels inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.
• -Un titre faible d'inhibiteur, cliniquement significatif, a été détecté chez un patient parmi 65 patients traités par BeneFIX (dont 9 ne participant qu'à une étude chirurgicale) qui avaient antérieurement reçu des dérivés plasmatiques. Le traitement par BeneFIX a pu être poursuivi chez ce patient sans augmentation du titre d'inhibiteur par rapport aux valeurs anamnestiques ou réactions anaphylactiques.
• -L'apparition d'un syndrome néphrotique après induction d'une tolérance immune avec de fortes doses de facteur IX d'origine plasmatique a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.
• +Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. L'apparition de tels inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.
• +L'apparition d'un syndrome néphrotique après la tentative d'induction d'une tolérance immune a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.
• +Evénements thromboembolitiques
• +Il existe un risque potentiel d'événements thromboembolitiques après l'administration de préparations de facteur IX, voir Mises en garde et précautions.
• +Les données ci-dessous sont présentées par classes de systèmes d'organes selon MedDRA (SOC et Preferred Term-Level). Les fréquences sont réparties selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), inconnus (fréquence impossible à déterminer sur la base des données disponibles). Dans le tableau figurent les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez des PTP et après la mise sur le marché. Les fréquences reposent sur les effets indésirables induits par le traitement, quelle qu'en soit la cause, dans les études cliniques compilées incluant 224 sujets.
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables apparaissent par ordre décroissant de sévérité.
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: cellulite au site de perfusion (y compris cellulite).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: inhibition du facteur IX en raison d'anticorps neutralisants.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament, angio-œdème, bronchospasme, halètement, dyspnée et laryngospasme).
• +Inconnus: réaction anaphylactique*.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (y compris migraines, céphalées sinusales) (26.8%).
• +Fréquents: vertige, dysgueusie.
• +Occasionnels: somnolence, tremblements.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: troubles de la vision (y compris scotome scintillant et vision trouble).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie (y compris élévation de la fréquence cardiaque, tachycardie sinusale).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: phlébite, rougeurs (y compris bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, échauffement cutané).
• +Occasionnels: hypotension (y compris pression artérielle abaissée).
• +Inconnus: syndrome de la veine cave supérieure* (chez des nouveau-nés gravement malades ayant reçu BeneFIX en perfusion continue par un cathéter), thrombose veineuse profonde*, thrombose*, thrombophlébite*.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (y compris toux productive) (14.3%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: vomissements, nausées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée (y compris éruption maculeuse, éruption papuleuse et éruption maculo-papuleuse), urticaire.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: infarctus rénal#.
• +# développé par un patient positif aux anticorps de l'hépatite C 12 jours après l'administration d'une dose de BeneFIX en raison d'un épisode hémorragique.
• +Inconnus: syndrome néphrotique†.
• +† rapporté après la tentative d'induction d'une tolérance immune chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (18.8%).
• +Fréquents: symptômes thoraciques (y compris douleurs dans le thorax et constriction thoracique), réactions au site de perfusion (y compris prurit et érythème au site de perfusion), douleurs au site de perfusion (y compris douleurs au site de perfusion, symptômes au site de perfusion).
• +Inconnus: réponse clinique insuffisante*.
• +Examens
• +Inconnus: récupération en facteur IX insuffisante* (il s'agit d'un terme littéral, non classifié dans MedDRA 17.1 PT).
• +* Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• -De rares cas d'hypersensibilité ou de réactions allergiques ont été observés chez les patients traités par des préparations de facteur IX, y compris BeneFIX. Dans certains cas, ces réactions allergiques ont évolué vers une anaphylaxie sévère. Les réactions allergiques se sont produites concomitamment au développement d'un inhibiteur du facteur IX (voir Mises en garde et précautions).
• -L'étiologie des réactions allergiques rencontrées avec BeneFIX et d'autres préparations de facteur IX n'a pas pu encore être déterminée. Ces réactions menacent le pronostic vital. Si des réactions allergiques apparaissent, l'administration de BeneFIX doit être interrompue immédiatement. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement hémostatique alternatif doit être envisagé. Le traitement devra dépendre de la nature et de la gravité des effets indésirables (voir Mises en garde et précautions).
• -Du fait de son procédé de fabrication, BeneFIX contient des traces de protéines de hamster. Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître.
• -Evénements thrombotiques
• -Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'événements thrombotiques ont été rapportés, incluant le syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveau-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue par un cathéter. Des cas de thrombophlébite périphériques et de thrombose veineuse profonde ont également été rapportés. Dans la majorité des cas, BeneFIX était administré en perfusion continue, ce qui n'est pas un mode d'administration recommandé (voir aussi Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
• -Réponse thérapeutique inadéquate et récupération en facteur IX inadéquate
• -Une réponse thérapeutique inadéquate et une récupération en facteur IX inadéquate ont été rapportées lors du suivi post-marketing de BeneFIX (voir aussi Posologie/Mode d'emploi).
• -Si des réactions indésirables apparemment liées à l'administration de BeneFIX apparaissent, l'injection doit être ralentie ou stoppée.
• +En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité suspectées, susceptibles d'avoir un lien avec l'administration de BeneFIX, voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions.
• +Développement d'inhibiteurs
• +Un titre faible d'inhibiteur, cliniquement significatif, a été détecté chez un patient parmi 65 patients traités par BeneFIX (dont 9 ne participant qu'à une étude chirurgicale) qui avaient antérieurement reçu des dérivés plasmatiques. Le traitement par BeneFIX a pu être poursuivi chez ce patient sans augmentation des inhibiteurs ni réactions anaphylactiques aux valeurs anamnestiques (voir Mises en garde et précautions).
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec des préparations de facteur IX de coagulation recombinant.
• +Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des préparations de facteur IX de coagulation recombinant.
• +Dans deux études ouvertes, BeneFIX administré une fois par semaine à 100 UI/kg s'est avéré sûr. En raison de la demi-vie du produit et des données limitées issues d'études pharmacocinétiques concernant l'administration une fois par semaine, ce schéma posologique ne peut toutefois pas être recommandé en général pour la prévention à long terme des patients souffrant d'hémophilie B sévère.
• +
• -L'administration de BeneFIX chez 56 patients préalablement traités PTP (données de base) atteints d'hémophilie B a montré une récupération in vivo comprise entre 15 et 62% (moyenne 33.7 ± 10.3%). L'administration d'une Unité Internationale de BeneFIX par kg a montré une augmentation moyenne du taux de facteur IX circulant de 0.75 UI/dl (0.3–1.4 UI/dl). La demi-vie biologique est comprise entre 11 et 36 heures (moyenne 19.3 ± 5.0 heures).
• -Des valeurs enregistrées du début du traitement jusqu'au 24e mois sont disponibles pour certains des 56 patients. Les données pharmacocinétiques de ces patients sont reportées dans le tableau ci-après pour différents intervalles de temps.
• -Résumé des paramètres pharmacocinétiques d'activité de BeneFIX chez les patients précédemment traités (en fonction des mois)
• -Paramètre Mois n Moyenne Médiane DS Rangs 95% IC
• -Récupération(UI/dl par UI/kg) 0 56 0.75 0.7 0.23 0.34-1.38 0.69, 0.81
• - 6 53 0.71 0.69 0.2 0.34-1.26 0.65, 0.76
• - 12 50 0.7 0.68 0.19 0.36-1.18 0.64, 0.75
• - 18 47 0.68 0.64 0.21 0.28-1.38 0.62, 0.74
• - 24 47 0.69 0.68 0.2 0.36-1.32 0.63, 0.75
• -Demi-vie d'élimination (h) 0 56 19.3 19.1 4.97 11.1-36.4 18.0, 20.7
• - 6 53 19.8 18.2 6.26 9.6-38.2 18.1, 21.6
• - 12 49 18.5 16.6 5.89 10.6-33.7 16.8, 20.2
• - 18 46 18.9 16.3 7.02 10.7-38.3 16.8, 21.0
• - 24 45 18.9 17.3 6.84 10.9-42.2 16.8, 20.9
• -AUC (0 – infini) (UI x h/dl) 0 56 619.8 605.2 155.7 366.5-1072.6 578.1, 661.5
• - 6 53 579.8 562.2 146.1 330.9-900.1 539.5, 620.1
• - 12 49 575.7 566 151 290.3-1080.8 532.4, 619.1
• - 18 46 561.8 560.9 155.6 254.5-940.8 515.7, 608.0
• - 24 45 577.6 551.7 154.7 284.1-1045.4 531.1, 624.1
• -Demi-vie phase initiale (h) 0 54 2 1.5 1.6 0.07-5.73 1.6, 2.5
• - 6 52 2.3 1 2.62 0.12-9.98 1.5, 3.0
• - 12 48 2.2 1.2 2.7 0.13-14.34 1.5, 3.0
• - 18 44 2 1.3 1.94 0.13-6.21 1.4, 2.6
• - 24 43 1.8 0.78 2.07 0.11-7.43 1.1, 2.4
• -Clearance (ml/h/kg) 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86, 8.94
• - 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53, 9.89
• - 12 49 9.3 8.8 2.53 4.63-17.22 8.56, 10.01
• - 18 46 9.6 8.9 2.85 5.31-19.65 8.78, 10.47
• - 24 45 9.2 9.1 2.4 4.78-17.60 8.52, 9.96
• -MRT (h) 0 56 26 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35, 27.60
• - 6 53 25.6 25.3 5.68 13.44-42.26 24.01, 27.15
• - 12 49 24.6 22.2 6.47 14.83-38.75 22.75, 26.47
• - 18 46 24.7 22.7 7.4 15.30-50.75 22.55, 26.94
• - 24 45 25.1 23.9 6.94 15.65-47.52 23.00, 27.17
• +Une étude croisée randomisée sur la pharmacocinétique chez 24 patients traités préalablement (≥12 ans) avec une dose de 75 UI/kg a montré que la pharmacocinétique de BeneFIX reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0.234% correspond à celle de la forme anciennement commercialisée de BeneFIX (reconstituée dans de l'eau stérile). En outre, les paramètres pharmacocinétiques de 23 de ces patients après administration répétée de BeneFIX ont été contrôlés pendant six mois et étaient identiques aux paramètres obtenus lors de la première évaluation. Le tableau suivant présente une synthèse des données pharmacocinétiques.
• +Paramètres pharmacocinétiques calculés pour BeneFIX (75 UI/kg) au temps 0 et après 6 mois chez des patients souffrant d'hémophilie B préalablement traités
• +Paramètre Temps 0, n=24 Moyenne ± DS Après 6 mois, n=23 Moyenne ± DS
• +Cmax (UI/dl) 54.5 ± 15.0 57.3 ± 13.2
• +AUC∞ (UI∙h/dl) 940 ± 237 923 ± 205
• +t½ (h) 22.4 ± 5.3 23.8 ± 6.5
• +CL (ml/h/kg) 8.47 ± 2.12 8.54 ± 2.04
• +Récupération (UI/dl par UI/kg) 0.73 ± 0.20 0.76 ± 0.18
• -Les données d'un patient ont été exclues après l'apparition d'inhibiteur à 9 mois.
• -AUC(0–infini) = Aire sous la courbe (Area Under the Curve).
• -MRT = temps moyen résiduel.
• -DS = Déviation standard.
• -IC = Intervalle de confiance.
• -
• +Abréviations: AUC∞ = aire sous la courbe concentration plasmatique/temps de 0 à l'infini; Cmax = concentration maximale; t½ = demi-vie d'élimination plasmatique; CL = clairance; DS = déviation standard.
• -La récupération du BeneFIX s'est avérée être 28% inférieure à celle du facteur IX d'origine plasmatique (pdFIX). Les paramètres pharmacocinétiques ont également été déterminés après injection intraveineuse unique et répétée chez différentes espèces animales. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans les études de comparaison du BeneFIX et du pdFIX chez les rats et les chiens sont les mêmes que ceux obtenus dans les études effectuées chez l'homme. Les différences structurelles entre les molécules de BeneFIX et de pdFIX contribuent à la différence de récupération obtenue par rapport au pdFIX.
• -Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
• -Conserver à 2–30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver à 2-30 °C.
• -54510 (Swissmedic)
• +54510 (Swissmedic).
• -·1 flacon avec poudre pour injection intraveineuse après reconstitution
• -·1 seringue pré-remplie de solvant avec un piston
• -·1 dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon stérile
• -·1 nécessaire stérile de perfusion
• -·2 tampons d'alcool
• -·1 pansement
• -·1 compresse
• +·1 flacon avec poudre pour injection intraveineuse après reconstitution.
• +·1 seringue pré-remplie de solvant avec un piston.
• +·1 dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon stérile.
• +·1 nécessaire stérile de perfusion.
• +·2 tampons d'alcool.
• +·1 pansement.
• +·1 compresse.
• -Poudre avec 250 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B]
• +Poudre avec 250 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].
• -Poudre avec 500 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B]
• +Poudre avec 500 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].
• -Poudre avec 1000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B]
• +Poudre avec 1000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].
• -Poudre avec 2000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B]
• +Poudre avec 2000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].
• -Poudre avec 3000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B]
• +Poudre avec 3000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Mars 2014
• -LLD V009
• +Décembre 2016.
• +LLD V012
• -14.Détachez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tirant doucement et en tournant la seringue dans le sens contraire des aiguilles d'une montre. Jetez le flacon avec l'adaptateur attaché.
• -Remarque: Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, l'embout de la seringue doit être soigneusement replacé. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue ou l'intérieur de l'embout.
• +14.Détachez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tirant doucement et en tournant la seringue dans le sens contraire des aiguilles d'une montre. Jetez le flacon avec l'adaptateur attaché.Remarque: Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, l'embout de la seringue doit être soigneusement replacé. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue ou l'intérieur de l'embout.