• -Principes actifs: lamivudine et zidovudine.
• -Excipients: excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés filmés sécables à 150 mg de lamivudine et à 300 mg de zidovudine.
• +Principes actifs
• +Lamivudinum et zidovudinum.
• +Excipients
• +Excip. pro compresso obducto.
• -Combivir est indiqué en association avec d’autres substances antirétrovirales (un inhibiteur de protéase, par exemple) pour le traitement des patients infectés par le VIH et nécessitant un traitement antirétroviral.
• +Combivir est indiqué en association avec d'autres substances antirétrovirales (un inhibiteur de protéase, par exemple) pour le traitement des patients infectés par le VIH qui nécessitent un traitement antirétroviral.
• -Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection à VIH et surveillé par celui-ci.
• -Combivir peut être pris indépendamment des repas (à jeun, avec ou après les repas). Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH et surveillé par celui-ci.
• +Combivir peut être pris au cours ou en dehors des repas (à jeun, avec ou après les repas). Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir «Pharmacocinétique»).
• -Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg
• -1 comprimé de Combivir 2 fois par jour.
• -Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg
• +Adultes et adolescents à partir de 30 kg de poids corporel
• +Un comprimé de Combivir 2 fois par jour.
• +Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg de poids corporel
• -Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg
• -Un demi-comprimé de Combivir le matin et un comprimé entier de Combivir le soir
• -Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir; une surveillance attentive de la sécurité d'emploi est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.
• -Chez les enfants pesant moins de 14 kg il est recommandé d’administrer les produits contenant un seul principe actif, 3TC (lamivudine) et Retrovir AZT (zidovudine), sous forme de solution buvable et conformément aux recommandations posologiques correspondantes.
• -Dans les cas nécessitant un arrêt du traitement par l’un des principes actifs de Combivir ou une réduction posologique, le recours à une monothérapie par 3TC (la lamivudine) ou Retrovir AZT (la zidovudine) est recommandé.
• -Posologies spéciales
• -lnsuffisant rénal
• -Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, l’administration de Combivir n’est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• -lnsuffisant hépatique
• -La lamivudine est éliminée quasi intégralement par voie rénale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un ajustement de la dose de zidovudine peut s’avérer nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Chez l’insuffisant hépatique sévère, le traitement par Combivir n’est donc pas recommandé.
• -Patients présentant des troubles hématologiques
• -Devant une baisse du taux d’hémoglobine à moins de 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou du nombre de neutrophiles à moins de 1,0× 109/l, un ajustement de la dose de zidovudine peut être requis (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Pour une réduction posologique, le recours à une monothérapie (3TC ou Retrovir AZT) est recommandé.
• -Enfant
• -Le traitement par Combivir chez les enfants pesant moins de 14 kg est déconseillé, les comprimés ne permettant pas de réduction posologique adaptée au poids corporel de l’enfant.
• -Patient âgé
• -En l’occurrence, aucune donnée spécifique n’est disponible. Néanmoins, étant donné certaines altérations dues à l’âge, dont l’insuffisance rénale ou les anomalies au niveau des paramètres hématologiques, une extrême prudence est de rigueur chez ces patients.
• +Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg de poids corporel
• +Un demi-comprimé de Combivir le matin et un comprimé entier de Combivir le soir.
• +Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Comme il peut y avoir une exposition accrue à la zidovudine, une surveillance étroite de la sécurité doit être assurée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.
• +Chez les enfants pesant moins de 14 kg, il est recommandé d'administrer les produits contenant un seul principe actif, 3TC (lamivudine) et Retrovir AZT (zidovudine), sous forme de solution buvable et conformément aux recommandations posologiques correspondantes.
• +Dans les cas nécessitant un arrêt du traitement par l'un des principes actifs de Combivir ou une réduction posologique, le recours à une monothérapie par 3TC (la lamivudine) ou Retrovir AZT (la zidovudine) est recommandé.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, l'administration de Combivir n'est pas recommandée, étant donné que Combivir est une double association fixe et que les doses des différents principes actifs ne peuvent pas être ajustées (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min, une réduction de la dose des différents principes actifs peut être nécessaire, car l'exposition à la lamivudine est significativement augmentée (voir «Mises en garde et précautions», voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Les monosubstances doivent être utilisées conformément aux informations professionnelles correspondantes lorsqu'une réduction de la dose des différents principes actifs est nécessaire en raison de troubles de la fonction rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La lamivudine est éliminée quasi intégralement par voie rénale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un ajustement de la dose de zidovudine peut s'avérer nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Chez l'insuffisant hépatique sévère, le traitement par Combivir n'est donc pas recommandé.
• +Patients présentant des effets indésirables hématologiques
• +Devant une baisse du taux d'hémoglobine à moins de 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou du nombre de neutrophiles à moins de 1,0 x 109/l, un ajustement de la dose de zidovudine peut être requis (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Pour une réduction posologique, le recours à une monothérapie (3TC ou Retrovir AZT) est recommandé.
• +Enfants et adolescents
• +Le traitement par Combivir chez les enfants pesant moins de 14 kg est déconseillé, les comprimés ne permettant pas de réduction posologique adaptée au poids corporel de l'enfant.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée spécifique n'est disponible à ce sujet. Néanmoins, étant donné certaines altérations dues à l'âge, dont l'insuffisance rénale ou les anomalies au niveau des paramètres hématologiques, une extrême prudence est de rigueur chez ces patients.
• -Combivir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l’un des principes actifs, lamivudine ou zidovudine, ou à l’un des adjuvants du comprimé.
• -Combivir est contre-indiqué chez les patients présentant une granulocytopénie (nombre de neutrophiles <0,75× 109/l) ou une anémie (taux d’hémoglobine <7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions») en raison de sa teneur en zidovudine.
• -Combivir ne sera pas associé au cotrimoxazole, administré à des doses élevées, telles qu’on les emploie dans le traitement des infections à Pneumocystitis jiroveci, en raison de sa teneur en lamivudine.
• -Le traitement par Combivir chez les enfants pesant moins de 14 kg n’est pas indiqué, les comprimés ne permettant pas de réduction posologique adaptée au poids corporel de l’enfant.
• +Combivir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l'un des principes actifs, lamivudine ou zidovudine, ou à l'un des excipients du comprimé.
• +Combivir est contre-indiqué chez les patients présentant une granulocytopénie (nombre de neutrophiles < 0,75 x 109/l) ou une anémie (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions») en raison de sa teneur en zidovudine.
• +Combivir, en raison de sa teneur en lamivudine, ne doit pas être associé au co-trimoxazole, administré à des doses élevées, telles qu'on les emploie dans le traitement des infections à Pneumocystitis jiroveci.
• +Le traitement par Combivir chez les enfants pesant moins de 14 kg n'est pas indiqué, les comprimés ne permettant pas de réduction posologique adaptée au poids corporel de l'enfant.
• -Dans les cas où un ajustement posologique s’avère nécessaire (insuffisance hépatique ou rénale, troubles hématologiques, par exemple), il est recommandé d’administrer les produits utilisés en monothérapie (3TC et Retrovir AZT). Avant le début du traitement, il convient donc de consulter également ces informations, destinées aux représentants des professions médicales.
• +Dans les cas où un ajustement posologique s'avère nécessaire (insuffisance hépatique ou rénale, troubles hématologiques, par exemple), il est recommandé d'administrer les produits utilisés en monothérapie (3TC et Retrovir AZT). Avant le début du traitement, il convient donc de consulter également ces informations professionnelles.
• +Administration chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale:
• +Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Combivir peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients dont la clairance de la créatinine est ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés et contrôlés comparant Combivir aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et dont la dose de lamivudine a été adaptée. Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
• +Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Combivir doivent être surveillés afin de rechercher des effets indésirables liés à la lamivudine (notamment une toxicité hématologique). En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Combivir, Combivir doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les sujets se trouvant au stade initial de la maladie, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple, suivant l’état général du patient.
• -A l’apparition d’une anémie sévère ou chez les patients présentant une atteinte médullaire (taux d’hémoglobine <9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou nombre de neutrophiles <1,0× 109/l), un ajustement de la dose de zidovudine est indispensable. Dans ces cas, le recours à une monothérapie (3TC, Retrovir AZT) est recommandé (voir «Contre-indications»).
• -Pancréatite: de rares cas de pancréatite ont été observés chez les patients traités par la lamivudine ou la zidovudine. Cependant, il n’a pas pu être élucidé si ce phénomène relève du traitement ou de la maladie elle-même. Lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées ou de vomissements ou qu’il présente une élévation de marqueurs biochimiques, une pancréatite doit toujours être recherchée. Lors de présomption d’une pancréatite, il faut immédiatement arrêter le traitement par Combivir jusqu’au moment où toute possibilité de pancréatite a été écartée par le diagnostic.
• -Acidose lactique et hépatomégalie: des cas d’acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés lors de l’administration d’analogues nucléosidiques, dont Combivir. Ses symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, inappétence, perte pondérale, symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L’acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou rénale ou encore à une paralysie motrice. Le traitement à base d’analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d’une hyperlactatémie symptomatique et d’une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d’une hépatomégalie progressive ou d’une élévation rapide des taux d’aminotransférases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses), présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque d’une affection hépatique et d’une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d’une hépatite C concomitante et traités par l’interféron-alpha et la ribavirine peuvent être exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. En général, l’acidose lactique s’est déclarée après plusieurs mois de traitement.
• -Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être attentivement surveillés, pendant au moins un mois, même après l’arrêt du traitement par Combivir, pour dépister une réapparition éventuelle de ces symptômes.
• -Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L’incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l’exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s’écouler jusqu’à l’apparition d’une amélioration. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d’une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Retrovir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.
• -Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• -Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Combivir compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d’une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister lorsque le traitement est terminé, ou continuer à s’aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Chez les sujets se trouvant au stade initial de la maladie à VIH, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple, suivant l'état général du patient.
• +À l'apparition d'une anémie sévère ou chez les patients présentant une atteinte médullaire (taux d'hémoglobine < 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou nombre de neutrophiles < 1,0 x 109/l), un ajustement de la dose de zidovudine est indispensable. Dans ces cas, le recours à une monothérapie (3TC, Retrovir AZT) est recommandé (voir «Contre-indications»).
• +Pancréatite: de rares cas de pancréatite ont été observés chez les patients traités par la lamivudine ou la zidovudine. Cependant, il n'a pas pu être élucidé si ce phénomène relève du traitement ou de la maladie à VIH elle-même. Lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées ou de vomissements ou qu'il présente une élévation de marqueurs biochimiques, une pancréatite doit toujours être envisagée. Lors de présomption d'une pancréatite, il faut immédiatement arrêter le traitement par Combivir jusqu'au moment où toute possibilité de pancréatite a été écartée par le diagnostic.
• +Acidose lactique et hépatomégalie: des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés lors de l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Combivir. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, inappétence, perte pondérale, symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou rénale ou encore à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes en surpoids) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection hépatique et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron-alpha et la ribavirine peuvent être exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique se déclare après plusieurs mois de traitement.
• +Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être étroitement surveillés, pendant au moins un mois, même après l'arrêt du traitement par Combivir, pour dépister une réapparition éventuelle de ces symptômes.
• +Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l'exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s'écouler jusqu'à l'apparition d'une amélioration. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Retrovir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
• +Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• +Faiblesse motrice généralisée: une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Combivir compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister ou continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Syndrome de restauration immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Patients présentant une infection concomitante par le virus de l’hépatite B: les études cliniques et l’expérience acquise avec la lamivudine sur le marché ont révélé qu’après l’arrêt du traitement par la lamivudine, certains patients porteurs d’une hépatite B chronique (affection par le VHB) présentent des signes cliniques et des résultats de laboratoire évoquant une rechute de l’hépatite. Pour les patients souffrant d’une affection hépatique décompensée, cette rechute peut être lourde de conséquences. Lors de l’arrêt du traitement par Combivir chez un patient présentant une infection à VIH et une hépatite B à la fois, il convient de procéder à un contrôle périodique de la fonction hépatique et d’envisager l’utilisation du marqueur de réplication du VHB.
• -Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l’anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L’administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d’anémie induite par la zidovudine.
• -Infections opportunistes: chez les patients traités par Combivir ou recevant un autre traitement antirétroviral, le risque de développer des infections opportunistes ou d’autres complications liées à une infection par le VIH n’est pas écarté. Une surveillance clinique étroite de ces patients, pratiquée par les médecins expérimentés dans le traitement des malades sidéens, est donc indispensable.
• -Association avec le triméthoprime ou le cotrimoxazole: il a été démontré que l’administration de 160 mg de triméthoprime une fois par jour (un composant du cotrimoxazole) augmente l’exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n’existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose n’est pas nécessaire. L'effet de doses de triméthoprime encore plus fortes sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié (voir «Contre-indications»).
• -Insuffisance rénale: chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, la demi-vie plasmatique terminale de la lamivudine est augmentée en raison d’une diminution de la clairance. Un ajustement posologique est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, l’administration de Combivir n’est donc pas recommandée.
• -Autres remarques: il faut avertir les patients de ne pas recourir à une automédication concomitante (voir «Interactions») et leur expliquer que les traitements antirétroviraux actuels, Combivir compris, ne permettent pas de réduire le risque d’une transmission du VIH à d’autres personnes lors de rapports sexuels non protégés ou de contact sanguin. Il faut donc continuer à appliquer des mesures de précaution appropriées.
• +Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B: les études cliniques et l'expérience acquise avec la lamivudine sur le marché ont révélé qu'après l'arrêt du traitement par la lamivudine, certains patients souffrant d'une hépatite B chronique (affection par le VHB) présentent des signes cliniques et des résultats de laboratoire évoquant une rechute de l'hépatite. Pour les patients souffrant d'une affection hépatique décompensée, cette rechute peut être lourde de conséquences. Lors de l'arrêt du traitement par Combivir chez un patient présentant une infection à VIH et une hépatite B à la fois, il convient de procéder à un contrôle périodique de la fonction hépatique et d'envisager l'utilisation du marqueur de réplication du VHB.
• +Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
• +Infections opportunistes: chez les patients traités par Combivir ou recevant un autre traitement antirétroviral, le risque de développer des infections opportunistes ou d'autres complications liées à une infection par le VIH n'est pas écarté. Une surveillance clinique étroite de ces patients, pratiquée par les médecins expérimentés dans le traitement des malades sidéens, est donc indispensable.
• +Transmission du VIH: bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives officielles doivent être prises pour prévenir une telle transmission.
• +Association avec le triméthoprime ou le co-trimoxazole: il a été démontré que l'administration de 160 mg de triméthoprime une fois par jour (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n'existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. L'effet de doses de triméthoprime encore plus élevées sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié (voir «Contre-indications»).
• +Autres remarques: il faut avertir les patients de ne pas recourir à une automédication concomitante (voir «Interactions»).
• -Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
• +Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -In vitro, la lamivudine s’est avérée être un inhibiteur d’OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d’OCT1 et OCT2 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 300 mg) est néanmoins faible.
• -Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine
• -In vitro, la lamivudine s’avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d’OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est nécessaire.
• -La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L’élimination hépatique ne jouant qu’un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l’inhibition de l’OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• -La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L’administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d’efflux ne devrait donc pas avoir d’incidence significative sur la disponibilité et l’élimination de la lamivudine.
• +In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique aux principes actifs (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la lamivudine
• +In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
• +La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• +La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas affecter de manière significative la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
• -Possibilités d’interaction avec des anions ou des cations excrétés par voie rénale, des substances excrétées par voie hépatobiliaire ou des substances métabolisées par des voies différentes: la lamivudine est essentiellement éliminée par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments, administrés en même temps, devrait en principe être envisagée, notamment si ces derniers sont éliminés essentiellement par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques, comme la triméthoprime, par exemple. D’autres médicaments (la ranitidine ou la cimétidine, par exemple), ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et ne présentaient pas d’interaction avec la lamivudine. Pour les principes actifs, qui sont éliminés en majeure partie par le biais du système de transport actif d’anions organiques ou par une filtration glomérulaire, le risque d’apparition d’interactions avec la lamivudine, significatives en clinique, est minime.
• -Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas appel au CYP3A. Des interactions avec les médicaments, métabolisés par l’intermédiaire de ce système (inhibiteurs de protéase, par exemple) sont donc peu probables.
• -Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entrainé chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
• -Triméthoprime: l’administration concomitante du cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole à 160 mg/800 mg) entraîne, en raison de la fraction triméthoprime, une élévation du taux plasmatique de lamivudine (ASC) de 40%; son composant sulfaméthoxazole ne présente aucune interaction avec la lamivudine. La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.
• -Si une administration concomitante de Combivir et de cotrimoxazole est considérée comme nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L’administration simultanée de Combivir et de cotrimoxazole fortement dosé, telle qu’elle est pratiquée dans le traitement des infections à Pneumocystitis jiroveci et dans la toxoplasmose, devrait être évitée (voir «Contre-indications»).
• -Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l’emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l’emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l’efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L’utilisation concomitante de la lamivudine et de l’emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n’est pas recommandée.
• -Ganciclovir i.v., foscarnet i.v.: jusqu’à l’obtention de plus amples informations, l’administration concomitante de lamivudine et de ganciclovir i.v. ou de foscarnet i.v. n’est pas recommandée.
• -Phénytoïne: une baisse du taux sanguin de phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par la zidovudine ; dans un seul cas, il s’agissait au contraire d’une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
• -Probénécide: les données limitées permettent de conclure que le probénécide fait augmenter la demi-vie d’élimination moyenne et l’ASC de la zidovudine. L’élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence du probénécide.
• -Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l’atovaquone. En revanche, l’atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’ASC à l’état d’équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• -Clarithromycine: Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.
• -Rifampicine: les données limitées indiquent que l’administration concomitante de rifampicine et de zidovudine a pour conséquence une réduction de l’ASC de la zidovudine de 48% (+/- 34%). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• -Stavudine: Lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L’association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• -Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l’ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n’a été observé. L’importance clinique de cette interaction n’est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l’administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ritonavir.
• -Autres: d’autres principes actifs, y compris (mais pas exclusivement) acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine, phénobarbital et chloramphénicol, risquent de modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique. Lorsque ces produits doivent être associés à Combivir, une extrême prudence est de rigueur, notamment en traitement prolongé.
• -Le risque d’effets indésirables, provoqués par la zidovudine, se trouve augmenté par son association à des produits néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces produits: dapsone, pentamidine (par voie parentérale), pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si l’association à l’un de ces médicaments s’avère nécessaire, il convient de soumettre la fonction rénale et les paramètres hématologiques à des contrôles particulièrement rigoureux et de réduire la posologie de l’un ou de plusieurs médicaments, si besoin.
• -Etant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d’apparaître même sous Combivir, un traitement antibactérien concomitant, associé à titre prophylactique, devra être envisagé. A cet effet, il convient d’utiliser la pentamidine sous forme d’aérosol, le cotrimoxazole, la pyriméthamine ou l’aciclovir.
• -Grossesse/Allaitement
• -La lamivudine et la zidovudine ont été évaluées dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 11'000 et 13'000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Par rapport à l’incidence de fond, les données disponibles pour l’être humain recueillies dans le registre APR n’ont révélé aucune augmentation du risque de graves malformations congénitales sous lamivudine ou zidovudine (voir «Études cliniques»).
• -La sécurité d’emploi de la lamivudine et de la zidovudine pendant la grossesse n’a pas été étudiée dans le cadre d’études sur les anomalies congénitales appropriées et suffisamment contrôlées. Le traitement par la lamivudine et la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
• -Chez l’être humain, la lamivudine et la zidovudine franchissent la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique»). Il est démontré que l’emploi de la zidovudine pendant la grossesse avec traitement consécutif des nouveau-nés réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH.
• -Des études de reproduction sur l’animal ont révélé une association entre la lamivudine et la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la lamivudine ou la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
• -Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d’autres maladies neurologiques. Cependant, il n’est pas démontré qu’il y ait un lien de causalité entre l’administration d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n’ont pas d’incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l’emploi d’un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l’enfant.
• +Possibilités d'interaction avec des anions ou des cations excrétés par voie rénale, des substances excrétées par voie hépatobiliaire ou des substances métabolisées par des voies différentes: la lamivudine est essentiellement éliminée par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments, administrés en même temps, devrait en principe être envisagée, notamment si ces derniers sont éliminés essentiellement par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques, comme le triméthoprime, par exemple. D'autres médicaments (la ranitidine ou la cimétidine, par exemple), ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et ne présentaient pas d'interaction avec la lamivudine. Pour les principes actifs, qui sont éliminés en majeure partie par le biais du système de transport actif d'anions organiques ou par une filtration glomérulaire, le risque d'apparition d'interactions cliniquement significatives avec la lamivudine est minime.
• +Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas appel au CYP3A. Des interactions avec les médicaments métabolisés par l'intermédiaire de ce système (inhibiteurs de protéase, par exemple) sont donc peu probables.
• +Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entraîné chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
• +Triméthoprime: l'administration concomitante du co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole à 160 mg/800 mg) entraîne, en raison de sa teneur en triméthoprime, une augmentation du taux plasmatique de lamivudine (ASC) de 40%; le composant sulfaméthoxazole du co-trimoxazole ne présente aucune interaction avec la lamivudine. La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.
• +Si une administration concomitante de Combivir et de co-trimoxazole est nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de Combivir et de co-trimoxazole fortement dosé, telle qu'elle est pratiquée dans le traitement des infections à Pneumocystitis jiroveci et dans la toxoplasmose, devrait être évitée (voir «Contre-indications»).
• +Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• +Ganciclovir i.v., foscarnet i.v.: jusqu'à l'obtention de plus amples informations, l'administration concomitante de lamivudine et de ganciclovir i.v. ou de foscarnet i.v. n'est pas recommandée.
• +Phénytoïne: une baisse du taux sanguin en phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par la zidovudine; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
• +Probénécide: les données limitées permettent de conclure que le probénécide fait augmenter la demi-vie d'élimination moyenne et l'ASC de la zidovudine. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence du probénécide.
• +Atovaquone: la zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• +Clarithromycine: les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.
• +Rifampicine: les données limitées indiquent que l'administration concomitante de rifampicine et de zidovudine entraîne une réduction de l'ASC de la zidovudine de 48% (+/- 34%). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Stavudine: lors d'une administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• +Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ ritonavir.
• +Autres: d'autres principes actifs, y compris (mais pas exclusivement) acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine, phénobarbital et chloramphénicol, risquent de modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique. Lorsque ces médicaments doivent être associés à Combivir, une extrême prudence est de rigueur, notamment en traitement prolongé.
• +Le risque d'effets indésirables, provoqués par la zidovudine, se trouve augmenté par son association à des produits néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces produits entre autres: dapsone, pentamidine (par voie parentérale), pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si un traitement concomitant avec l'un de ces médicaments est nécessaire, la fonction rénale et les paramètres hématologiques doivent être surveillés avec une attention particulière et, si nécessaire, la dose d'un ou de plusieurs médicaments doit être réduite.
• +Étant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Combivir, un traitement antibactérien concomitant, associé à titre prophylactique, devra être envisagé. À cet effet, il convient d'utiliser la pentamidine sous forme d'aérosol, le co-trimoxazole, la pyriméthamine ou l'aciclovir.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +La lamivudine et la zidovudine ont été évaluées dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 11 000 et 13 000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Par rapport à l'incidence de fond, les données disponibles pour l'être humain recueillies dans le registre APR n'ont révélé aucune augmentation du risque de graves malformations congénitales sous lamivudine ou zidovudine (voir «Études cliniques»).
• +La sécurité d'emploi de la lamivudine et de la zidovudine pendant la grossesse n'a pas été étudiée dans le cadre d'études appropriées et suffisamment contrôlées en ce qui concerne les anomalies congénitales. Le traitement par la lamivudine et la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
• +Chez l'être humain, la lamivudine et la zidovudine franchissent la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique»). Il est démontré que l'emploi de la zidovudine pendant la grossesse avec traitement consécutif des nouveau-nés réduit le taux de transmission maternofœtale du VIH.
• +Des études de reproduction sur l'animal ont révélé une association entre la lamivudine et la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la lamivudine ou la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
• +Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'influence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• -Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leurs enfants, afin d’éviter une transmission du VIH.
• -Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et la zidovudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine et la zidovudine sont détectables dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine et la zidovudine ont même été mesurées à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
• -Les mères doivent donc être informées qu’elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine et la zidovudine.
• +Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• +Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et la zidovudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine et la zidovudine sont détectables dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine et la zidovudine ont même été mesurées à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
• +Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine et la zidovudine.
• -Les effets de Combivir sur la capacité à conduire un véhicule ou utiliser une machine n’ont pas encore été étudiés. La pharmacologie du médicament ne permet pas de faire un pronostic en ce qui concerne le risque potentiel, impliqué par de telles activités. Il faut toujours tenir compte de l’état clinique du patient et du profil d’éventuels effets indésirables de la lamivudine et de la zidovudine, lorsqu’il s’agit de juger de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou utiliser une machine.
• +Les effets de Combivir sur la capacité à conduire un véhicule ou utiliser une machine n'ont pas encore été étudiés. La pharmacologie du médicament ne permet pas de faire un pronostic en ce qui concerne le risque potentiel, impliqué par de telles activités. Il faut toujours tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'éventuels effets indésirables de la lamivudine et de la zidovudine, lorsqu'il s'agit de juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou utiliser une machine.
• -Des effets indésirables ont été signalés au cours du traitement par la lamivudine et la zidovudine, administrées en monothérapie ou en association. Puisque Combivir contient de la lamivudine et de la zidovudine, les effets secondaires susceptibles d’apparaître correspondent, quant à leur nature et leur importance, à ceux auxquels il faut s’attendre lors d’une monothérapie respective. Il n’existe aucun indice évoquant une toxicité additionnelle, suite à l’administration concomitante des deux principes actifs. Au cours du traitement par la lamivudine ou la zidovudine, administrées seules ou en association avec d’autres antirétroviraux, les effets indésirables suivants ont été signalés.
• +Des effets indésirables ont été signalés au cours du traitement par la lamivudine et la zidovudine, administrées en monothérapie ou en association. Puisque Combivir contient de la lamivudine et de la zidovudine, les effets secondaires susceptibles d'apparaître correspondent, quant à leur nature et leur importance, à ceux auxquels il faut s'attendre lors d'une monothérapie respective. Il n'existe aucun indice évoquant une toxicité additionnelle, suite à l'administration concomitante des deux principes actifs.
• +Au cours du traitement par la lamivudine ou la zidovudine, administrées seules ou en association avec d'autres antirétroviraux, les effets indésirables suivants ont été signalés.
• -En raison de leur fréquence d’apparition, les effets indésirables observés sous lamivudine ont été classés de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000).
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• -Occasionnel: Neutropénie, anémie, thrombocytopénie.
• -Très rare: Aplasie érythrocytaire.
• +En raison de leur fréquence d'apparition, les effets indésirables observés sous lamivudine ont été classés de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel: neutropénie, anémie, thrombocytopénie.
• +Très rare: aplasie érythrocytaire.
• -Fréquent: Hyperlactatémie.
• +Fréquent: hyperlactatémie.
• -Des cas d’acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, dans certains cas à l’évolution fatale, ont été signalés après administration d’analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, dans certains cas à l'évolution fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquent: Céphalées (35%), neuropathies (12%, dont les neuropathies périphériques et paresthésies).
• -Troubles respiratoires
• -Très fréquent: Toux (18%), symptômes au niveau nasal (20%), infections de la sphère ORL (11%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: Nausées (33%), vomissements (13%), diarrhée (18%).
• -Fréquent: Douleurs épigastriques.
• -Rare: Pancréatite, mais il n’est pas clair s’il existe un lien de cause à effet avec le traitement; élévation de l’amylase dans le sérum.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Fréquent: Elévation de l’ALAT.
• -Occasionnel: Elévation transitoire des enzymes hépatiques sériques (ASAT), Hépatomégalie sévère avec stéatose.
• -Rare: Hépatite.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: éruption cutanée, alopécie.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquent: Douleurs musculaires et squelettiques (12%).
• -Fréquent: Arthralgie, affections musculaires.
• -Rare: Rhabdomyolyse.
• -Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la lamivudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie, y compris une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
• -Troubles généraux
• -Très fréquent: Fatigue et malaise (27%).
• +Très fréquent: céphalées (35%), neuropathies (12%, dont les neuropathies périphériques et paresthésies).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: toux (18%), symptômes au niveau nasal (20%), infections de la sphère ORL (11%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (33%), vomissements (13%), diarrhée (18%).
• +Fréquent: douleurs épigastriques.
• +Rare: pancréatite, mais il n'est pas clair s'il existe un lien de cause à effet avec le traitement; élévation de l'amylase sérique.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation de l'ALAT.
• +Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques sériques (ASAT), hépatomégalie sévère avec stéatose.
• +Rare: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: exanthème, alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: douleurs musculaires et squelettiques (12%).
• +Fréquent: arthralgie, affections musculaires.
• +Rare: rhabdomyolyse.
• +Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la lamivudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie et inclure une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue et malaise (27%).
• -Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chez l’adolescent. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
• -En raison de leur fréquence d’apparition, les effets indésirables observés sous zidovudine ont été classés de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000).
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• -Fréquent: anémie (pouvant imposer une transfusion), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment en présence d’une insuffisance médullaire avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie spéciale» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets atteints d’anémie ou présentant de faibles taux de neutrophiles ou de vitamine B12.
• +Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
• +En raison de leur fréquence d'apparition, les effets indésirables observés sous zidovudine ont été classés de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: anémie (pouvant imposer une transfusion), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment en présence d'une insuffisance médullaire avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets atteints d'anémie ou présentant de faibles taux de neutrophiles ou de vitamine B12.
• -Métabolisme: Des cas d’acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, dans certains cas à l’évolution fatale, ont été signalés après administration d’analogues nucléosidiques (voir«Mises en garde et précautions»).
• +Métabolisme: des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, dans certains cas à l'évolution fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la zidovudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie, y compris une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
• -Troubles cardiaques
• +Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la zidovudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie et inclure une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
• +Affections cardiaques
• -Troubles respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépatobiliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les données portant sur le surdosage en Combivir sont limitées. Mis à part les effets secondaires, indiqués sous le paragraphe «Effets indésirables», aucun signe ou symptôme spécifique n’a été établi à la suite d’un surdosage aigu en lamivudine et en zidovudine. Aucun cas de décès n’a été signalé et, chez tous les patients, il y a eu une rémission complète.
• -En cas de surdosage, le patient sera attentivement surveillé pour déceler tout signe d’intoxication (voir «Effets indésirables») et mettre en route, si nécessaire, le traitement de soutien habituel.
• -La lamivudine étant dialysable, le traitement du surdosage peut faire appel à une hémodialyse continue, bien qu’aucune recherche ciblée n’ait été effectuée en la matière. Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale semblaient n’avoir que peu d’effet sur l’élimination de la zidovudine, mais permettent d’accélérer l’élimination du métabolite glucuronoconjugué.
• +Signes et symptômes
• +Les données portant sur le surdosage en Combivir sont limitées. Mis à part les effets secondaires, indiqués sous le paragraphe «Effets indésirables», aucun signe ou symptôme spécifique n'a été établi à la suite d'un surdosage aigu en lamivudine et en zidovudine.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le patient sera attentivement surveillé pour déceler tout signe d'intoxication (voir «Effets indésirables») et instaurer, si nécessaire, le traitement de soutien habituel.
• +La lamivudine étant dialysable, le traitement du surdosage peut faire appel à une hémodialyse continue, bien qu'aucune recherche ciblée n'ait été effectuée en la matière. Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais permettent d'accélérer l'élimination du métabolite glucuronoconjugué.
• -Code ATC: J05AR01 - Analogues nucléosidiques
• -Mécanisme d’action
• -En tant qu’analogues nucléosidiques, la lamivudine et la zidovudine sont des inhibiteurs sélectifs de la réplication du VIH-1 et du VIH-2.
• +Code ATC
• +J05AR01 - Analogues nucléosidiques
• +Mécanisme d'action
• +En tant qu'analogues nucléosidiques, la lamivudine et la zidovudine sont des inhibiteurs sélectifs de la réplication du VIH-1 et du VIH-2.
• -Dans des études cliniques, la lamivudine associée à la zidovudine a permis de réduire la charge virale par le VIH-1 et d’augmenter le nombre de cellules CD4.
• -Des paramètres d’évaluation cliniques révèlent que la lamivudine, administrée en association avec la zidovudine, et les thérapeutiques associant des produits à base de lamivudine ou de zidovudine réduisent de manière significative le risque de progression de la maladie et de mortalité.
• -Les deux principes actifs sont progressivement métabolisés, par des kinases intracellulaires, en 5’-triphosphates (TP). Les triphosphates de lamivudine et de zidovudine sont à la fois substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH; leur activité antivirale principale s’exerce cependant grâce à l’incorporation du dérivé monophosphate dans la chaîne d’ADN virale, ce qui entraîne une rupture de chaîne.
• -Le TP de lamivudine et le TP de zidovudine présentent une affinité significativement moindre à l’ADN polymérase de la cellule hôte.
• +Dans des études cliniques, la lamivudine associée à la zidovudine a permis de réduire la charge virale par le VIH-1 et d'augmenter le nombre de cellules CD4. Des paramètres d'évaluation cliniques révèlent que la lamivudine, administrée en association avec la zidovudine, et les thérapies associant des produits à base de lamivudine ou de zidovudine réduisent de manière significative le risque de progression de la maladie et de mortalité.
• +Les deux principes actifs sont progressivement métabolisés, par des kinases intracellulaires, en 5'-triphosphates (TP). Les triphosphates de lamivudine et de zidovudine sont à la fois substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH; leur activité antivirale principale s'exerce cependant grâce à l'incorporation du dérivé monophosphate dans la chaîne d'ADN virale, ce qui entraîne une rupture de chaîne.
• +Le TP de lamivudine et le TP de zidovudine présentent une affinité significativement moindre à l'ADN polymérase de la cellule hôte.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Selon les directives établies en juin 1998 par le «Centre for Disease Control and Prevention» et reconnues au niveau international, il est indispensable, en cas de contamination accidentelle par du sang infecté par le VIH (lors d’une blessure infligée par piqûre, par exemple) d’administrer une association de Retrovir AZT et de 3TC sans tarder, c’est-à-dire au bout d’une à deux heures. Lorsque le risque d’infection est élevé, un inhibiteur de protéase doit être ajouté au schéma thérapeutique. La prophylaxie antirétrovirale sera pratiquée pendant quatre semaines. La prophylaxie postexpositionnelle n’a pas fait l’objet d’études cliniques contrôlées et les données disponibles sont limitées. Une séroconversion risque d’intervenir malgré l’instauration rapide d’un traitement antirétroviral.
• +Selon les directives établies en juin 1998 par le «Centre for Disease Control and Prevention» et reconnues au niveau international, il est indispensable, en cas de contamination accidentelle par du sang infecté par le VIH (lors d'une blessure infligée par piqûre, par exemple) d'administrer une association de Retrovir AZT et de 3TC sans tarder, c'est-à-dire en l'espace d'une à deux heures. Lorsque le risque d'infection est élevé, un inhibiteur de protéase doit être ajouté au schéma thérapeutique. La prophylaxie antirétrovirale sera pratiquée pendant quatre semaines. La prophylaxie postexpositionnelle n'a pas fait l'objet d'études cliniques contrôlées et les données disponibles sont limitées. Une séroconversion risque d'intervenir malgré l'instauration rapide d'un traitement antirétroviral.
• -La relation directe entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et/ou la zidovudine et leur efficacité clinique fait encore l’objet de recherches. Les tests de sensibilité in vitro n’étant pas standardisés, les résultats peuvent donc varier en raison de facteurs méthodologiques.
• -Il existe des rapports faisant état d’une sensibilité in vitro réduite à la lamivudine ou la zidovudine de la part d’isolats du VIH provenant de patients ayant été traités par ces analogues nucléosidiques. Toutefois, des études in vitro nous apprennent également que certains isolats viraux, résistants à la zidovudine, redeviennent sensibles à ce principe actif à condition d’acquérir en même temps une résistance à la lamivudine.
• -Qui plus est, il existe des expériences cliniques selon lesquelles un traitement in vivo par la lamivudine, associée à la zidovudine, permet de ralentir le développement d’une résistance à la zidovudine chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
• -Cet effet synergique in vitro entre la lamivudine et la zidovudine est intéressant lorsque les deux substances sont utilisées en association. Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu’il s’agit d’inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d’un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d’une double association ou d’un produit utilisé seul. Ces observations faites in vitro ont été confirmées par des recherches cliniques.
• -Études cliniques:
• -Des rapports sur plus de 11'000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 4500 expositions pendant le 1er trimestre dont 143 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 7200 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 207 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,6, 3,7%), et de 2,9% (2,5, 3,3%) au cours des 2e et 3e trimestres.
• -Des rapports sur plus de 13'000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9300 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%), et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres.
• -Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d’anomalies congénitales graves sous lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base.
• +La relation directe entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et/ou la zidovudine et leur efficacité clinique fait encore l'objet de recherches. Les tests de sensibilité in vitro n'étant pas standardisés, les résultats peuvent donc varier en raison de facteurs méthodologiques.
• +Il existe des rapports faisant état d'une sensibilité in vitro réduite à la lamivudine ou la zidovudine pour des isolats du VIH provenant de patients ayant été traités par ces analogues nucléosidiques. Toutefois, des études in vitro nous apprennent également que certains isolats viraux, résistants à la zidovudine, redeviennent sensibles à ce principe actif lorsqu'ils acquièrent en même temps une résistance à la lamivudine.
• +De plus, il existe des expériences cliniques selon lesquelles un traitement in vivo par la lamivudine, associée à la zidovudine, permet de ralentir le développement d'une résistance à la zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
• +Cet effet synergique in vitro entre la lamivudine et la zidovudine est intéressant lorsque les deux substances sont utilisées en association. Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d'une double association ou d'un produit utilisé seul. Ces observations faites in vitro ont été confirmées par des recherches cliniques.
• +Efficacité clinique
• +Des rapports sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre des grossesses sous traitement antirétroviral. Ces rapports concernent plus de 4 500 expositions pendant le 1er trimestre dont 143 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 7 200 expositions pendant le 2ème et le 3ème trimestres dont 207 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,6, 3,7%), et de 2,9% (2,5, 3,3%) au cours des 2ème et 3ème trimestres.
• +Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4 100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9 300 expositions pendant le 2ème et le 3ème trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%), et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2ème et 3ème trimestres.
• +Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base.
• -Après administration orale, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbées au niveau de l’appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de la lamivudine chez l’adulte est en général comprise entre 80 et 85%, celle de la zidovudine entre 60 et 70%. Dans une étude de bioéquivalence, Combivir a été comparé avec 3TC (dosé à 150 mg) et avec Retrovir AZT (comprimés à 300 mg), lors d’une administration simultanée. L’influence de la prise alimentaire sur le taux et le degré d’absorption a également été étudiée. Administré à jeun, Combivir s’est avéré bioéquivalent aux produits individuels. Après une administration de Combivir à jeun, les Cmax (intervalle de confiance à 95%) étaient de 1,5 (1,3 à 1,8) µg/ml pour la lamivudine et de 1,8 (1,5 à 2,2) µg/ml pour la zidovudine. La demi-vie (tmax) moyenne (fourchette) de la lamivudine était de l’ordre de 0,75 heures (entre 0,50 et 2,00 h), celle de la zidovudine de 0,50 heures (entre 0,25 et 2,00 h).
• -La demi-vie approximative et le degré d’absorption (ASC) de la lamivudine et de la zidovudine étaient quasiment identiques, que les substances soient prises avec des aliments ou à jeun, bien qu’un ralentissement de tmax et une diminution de Cmax aient été observés. Combivir peut donc être pris à jeun, pendant ou après les repas.
• -Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés de lamivudine-zidovudine dans l’eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
• +Après administration orale, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbées au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de la lamivudine chez l'adulte est en général comprise entre 80 et 85%, celle de la zidovudine entre 60 et 70%. Dans une étude de bioéquivalence, Combivir a été comparé avec 3TC (dosé à 150 mg) et avec Retrovir AZT (comprimés à 300 mg), lors d'une administration simultanée. L'influence de la prise alimentaire sur le taux et le degré d'absorption a également été étudiée. Administré à jeun, Combivir s'est avéré bioéquivalent aux produits individuels. Après une administration de Combivir à jeun, les Cmax (intervalle de confiance à 95%) étaient de 1,5 (1,3 à 1,8) µg/ml pour la lamivudine et de 1,8 (1,5 à 2,2) µg/ml pour la zidovudine. Le tmax moyen (fourchette) de la lamivudine était de l'ordre de 0,75 heure (entre 0,50 et 2,00), celle de la zidovudine de 0,50 heure (entre 0,25 et 2,00).
• +La demi-vie estimée et le degré d'absorption (ASC) de la lamivudine et de la zidovudine étaient quasiment identiques, que les substances soient prises avec des aliments ou à jeun, bien qu'un ralentissement du tmax et une diminution de la Cmax aient été observés. Combivir peut donc être pris à jeun, pendant ou après les repas.
• +Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés de lamivudine-zidovudine dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
• -Les études dans lesquelles la lamivudine et la zidovudine ont été administrées par voie intraveineuse, nous enseignent que le volume apparent de distribution est de 1,3 l/kg et de 1,6 l/kg en moyenne respectivement.
• -Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et une liaison limitée (16 à 36%, in vitro) à l’albumine, la principale protéine plasmatique. La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38%.
• +Les études dans lesquelles la lamivudine et la zidovudine ont été administrées par voie intraveineuse, montrent que le volume apparent de distribution est de 1,3 l/kg et de 1,6 l/kg en moyenne respectivement.
• +Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et une liaison limitée (16 à 36%, in vitro) à l'albumine, la principale protéine plasmatique.
• +La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38%.
• -2 à 4 heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine a été de 0,06 (0,04 à 0,08) et de 0,5 (0,15 à 1,35) respectivement. L’importance exacte de la diffusion de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien ou sa corrélation avec un effet clinique ne sont pas connues.
• +2 à 4 heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine a été de 0,06 (0,04 à 0,08) et de 0,5 (0,15 à 1,35) respectivement. L'importance exacte de la diffusion de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien ou sa corrélation avec un effet clinique ne sont pas connues.
• -Dans l’élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%). La lamivudine est en majeure partie éliminée, sous forme inchangée, par voie rénale.
• +Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%). La lamivudine est en majeure partie éliminée, sous forme inchangée, par voie rénale.
• -Elimination
• -La demi-vie d’élimination observée de la lamivudine est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est de 0,32 l/h/kg environ, avec une élimination essentiellement rénale effectuée par le système de transport de cations organiques (>70%).
• -Après administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 1,1 heures et la clairance systémique moyenne de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, fait indiquant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Des études effectuées chez des patients porteurs d’une insuffisance rénale ont révélé que l’élimination de la lamivudine est altérée lors de troubles de la fonction rénale en raison d’une clairance rénale diminuée. La posologie doit être réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Chez l’insuffisant rénal à un stade avancé, les taux de zidovudine eux aussi sont augmentés de quelque 50%.
• -Etant donné qu’un ajustement posologique peut être nécessaire chez ces patients, le recours à une monothérapie (3TC ou Retrovir AZT) est recommandé lors d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min).
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -L’expérience acquise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère montre que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas modifiée de manière significative par une atteinte hépatique.
• -Des données limitées, provenant de patients cirrhotiques, indiquent une accumulation de zidovudine, suite à une glucuronoconjugaison réduite, chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez l'insuffisant hépatique sévère, une réduction posologique de zidovudine peut s’avérer nécessaire.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination observée de la lamivudine est de 18 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est de 0,32 l/h/kg environ, avec une élimination essentiellement rénale effectuée par le système de transport de cations organiques (> 70%).
• +Après administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, fait indiquant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des études effectuées chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ont révélé que l'élimination de la lamivudine est altérée lors de troubles de la fonction rénale en raison d'une clairance rénale diminuée. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, l'exposition à la lamivudine (ASC) peut être 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie, Patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»). La posologie doit être réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Chez l'insuffisant rénal à un stade avancé, les taux de zidovudine eux aussi sont augmentés de quelque 50%.
• +Étant donné qu'un ajustement posologique peut être nécessaire chez ces patients, le recours à une monothérapie (3TC ou Retrovir AZT) est recommandé lors d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'expérience acquise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère montre que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas modifiée de manière significative par une atteinte hépatique.
• +Des données limitées, provenant de patients cirrhotiques, indiquent une accumulation de zidovudine, suite à une glucuronoconjugaison réduite, chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez l'insuffisant hépatique sévère, une réduction posologique de zidovudine peut s'avérer nécessaire.
• -Chez le sujet de plus de 65 ans, aucune donnée sur la pharmacocinétique de la lamivudine ou de la zidovudine n’est disponible.
• +Chez le sujet de plus de 65 ans, aucune donnée sur la pharmacocinétique de la lamivudine ou de la zidovudine n'est disponible.
• -Le profil pharmacocinétique de la zidovudine chez les enfants de plus de 5 à 6 mois ressemble à celui de l’adulte. La zidovudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. A toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité a été comprise entre 60 et 74% avec une moyenne de 65%. Après une administration de zidovudine (solution) à des doses de 120 mg/m2 de SC et de 180 mg/m2 de SC, les pics plasmatiques (Cssmax) mesurés ont été respectivement de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) et 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml). Les doses de 180 mg/m2 4× par jour chez l’enfant ont entraîné une exposition systémique (ASC sur 24 heures de 40,0 h µmol/l ou de 10,7 h µg/ml) similaire à celle observée avec des doses de 200 mg 6× par jour (40,7 h µmol/l ou 10,9 h µg/ml) chez l’adulte.
• -Chez six enfants âgés de 2 à 13 ans et infectés par le VIH, on a comparé la pharmacocinétique plasmatique de la zidovudine à des doses de 120 mg/m2 3× par jour et de 180 mg/m2 2× par jour. L’exposition systémique (ASC sur 24 h et Cmax) dans le plasma était du même ordre de grandeur lors de l’administration biquotidienne que lors de l’administration trois fois par jour de la même dose journalière totale.
• -D’une manière générale, la pharmacocinétique de la lamivudine chez l’enfant est similaire à celle de l’adulte. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) est diminuée chez l’enfant de moins de 12 ans. De plus, les valeurs de la clearance systémique sont plus élevées chez l’enfant en bas âge et diminuent avec l’âge pour atteindre les valeurs de l’adulte vers l’âge de 12 ans. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez l’enfant de 3 mois à 12 ans (environ de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg/kg/jour. Cette posologie permet d’obtenir une ASC0-12 moyenne comprise entre 3'800 et 5'300 nanogrammes.h/ml. Des résultats récents suggèrent que, chez l’enfant de 2 à 6 ans, l’exposition peut être réduite d’environ 30% comparé aux autres tranches d’âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Actuellement, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine est moins efficace dans cette tranche d’âge.
• +Le profil pharmacocinétique de la zidovudine chez les enfants de plus de 5 à 6 mois ressemble à celui de l'adulte. La zidovudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. À toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité a été comprise entre 60 et 74% avec une moyenne de 65%. Après une administration de zidovudine (solution) à des doses de 120 mg/m2 de SC et de 180 mg/m2 de SC, les pics plasmatiques (Cssmax) mesurés ont été respectivement de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) et 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml). Les doses de 180 mg/m2 4x par jour chez l'enfant ont entraîné une exposition systémique (ASC sur 24 heures de 40,0 h µmol/l ou de 10,7 h µg/ml) similaire à celle observée avec des doses de 200 mg 6x par jour (40,7 h µmol/l ou 10,9 h µg/ml) chez l'adulte.
• +Chez six enfants âgés de 2 à 13 ans et infectés par le VIH, on a comparé la pharmacocinétique plasmatique de la zidovudine à des doses de 120 mg/m2 3x par jour et de 180 mg/m2 2x par jour. L'exposition systémique (ASC sur 24 h et Cmax) dans le plasma était du même ordre de grandeur lors de l'administration biquotidienne que lors de l'administration trois fois par jour de la même dose journalière totale.
• +D'une manière générale, la pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant est similaire à celle de l'adulte. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) est diminuée chez l'enfant de moins de 12 ans. De plus, les valeurs de la clairance systémique sont plus élevées chez l'enfant en bas âge et diminuent avec l'âge pour atteindre les valeurs de l'adulte vers l'âge de 12 ans. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez l'enfant de 3 mois à 12 ans (environ de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg/kg/jour. Cette posologie permet d'obtenir une ASC0-12 moyenne comprise entre 3800 et 5300 nanogrammes.h/ml. Des résultats récents suggèrent que, chez l'enfant de 2 à 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30% comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Actuellement, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine est moins efficace dans cette tranche d'âge.
• -La pharmacocinétique de la lamivudine, de même que de la zidovudine, au cours de la grossesse sont comparables à celle observée chez la femme adulte non enceinte. Le taux sérique de lamivudine, établi chez le nouveau-né venant d’être mis au monde, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et dans le cordon ombilical, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire. Les concentrations de zidovudine, mesurées dans le plasma, ont fourni des résultats comparables avec ceux obtenus pour la lamivudine.
• +La pharmacocinétique de la lamivudine, de même que de la zidovudine, au cours de la grossesse sont comparables à celle observée chez la femme adulte non enceinte. Le taux sérique de lamivudine, établi chez le nouveau-né venant d'être mis au monde, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et dans le cordon ombilical au moment de l'accouchement, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.
• +Les concentrations de zidovudine, mesurées dans le plasma, ont fourni des résultats comparables à ceux obtenus pour la lamivudine.
• -Dans les études portant sur l’association de la lamivudine avec la zidovudine, aucune toxicité synergique n’a été observée. Les effets secondaires, provoqués par les deux substances et pertinents en clinique, étaient: anémie, neutropénie et leucopénie.
• +Dans les études portant sur l'association de la lamivudine avec la zidovudine, aucune toxicité synergique n'a été observée. Les effets secondaires, provoqués par les deux substances et pertinents d'un point de vue clinique, étaient: anémie, neutropénie et leucopénie.
• -Les tests bactériens n’ont pas révélé de mutagénicité tant pour la lamivudine que pour la zidovudine, mais, comme nombre d’autres analogues nucléosidiques, ces deux substances ont déployé une action in vitro dans des tests cellulaires chez certains mammifères, comme le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris. La lamivudine n’a pas été génotoxique in vivo aux posologies permettant d’obtenir une concentration plasmatique 40 à 50 fois supérieure aux concentrations courantes en clinique. Puisque l’activité mutagène observée in vitro n’a pu être confirmée in vivo, il est permis de supposer que la lamivudine n’implique pas de risque génotoxique pour le patient.
• -Après administration orale de doses répétées, un effet clastogène a été observé pour la zidovudine dans le test du micronucleus chez la souris. Dans une étude sur des lymphocytes, provenant du sang périphérique de patients sidéens traités par la zidovudine, un nombre élevé de cassures chromosomiques a été constaté. L’intérêt clinique de ces résultats n’est pas connu.
• -Carcinogenèse
• -Les résultats obtenus à partir des études de longue durée, portant sur la carcinogenèse chez le rat ou la souris, ont révélé que la lamivudine ne présente aucun potentiel carcinogène.
• -Dans les études de carcinogenèse, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d’apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur spécifique du sexe ou de l’espèce et pouvant être imputée à la substance n’a été décelée. Une étude consécutive portant sur la carcinogenèse intravaginale a corroboré l’hypothèse postulant que les tumeurs vaginales résultent d’une action locale prolongée de la zidovudine, non métabolisée et fortement concentrée dans les urines, sur l’épithélium vaginal de ces rongeurs. La valeur prédictive des études de carcinogenèse sur les rongeurs est incertaine pour l’homme; la portée clinique de ces résultats est donc obscure.
• -Deux études de carcinogenèse transplacentaire ont en outre été effectuées sur la souris. Dans la première d’entre elles, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gestantes entre le 12e et le 18e jour de la gestation. Chez la progéniture ayant été exposée à la dose maximale (420 mg/kg de poids corporel), une augmentation de l’incidence de tumeurs au niveau des poumons, du foie et des organes génitaux femelles a été établie un an après la naissance. Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg à des souris, l’administration ayant débuté en période prénatale, à savoir le 10e jour de la gestation. Les effets imputables au traitement sont restés limités à des tumeurs vaginales d’apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables comme dans l’étude de carcinogenèse standard portant sur l’administration orale. Ainsi la deuxième étude n’a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
• -Cela a permis de conclure que l’accroissement de l’incidence de tumeurs, établi dans la première étude de carcinogenèse transplacentaire, comporte un risque théorique, alors qu’il a été nettement démontré que l’administration de la zidovudine au cours de la grossesse permet de réduire le risque d’une transmission du VIH de la mère à l’enfant.
• -Toxicité pour la reproduction/fertilité:
• -Les études de reproduction effectuées sur l’animal ont révélé que la lamivudine, ainsi que la zidovudine, franchissent la barrière placentaire.
• -La lamivudine ne s’est pas avérée tératogène en expérimentation animale; toutefois, elle a augmenté la létalité embryonnaire précoce chez le lapin à la suite d’une exposition systémique relativement faible, comparable à celle visée chez l’être humain. Cet effet n’a cependant pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
• -La zidovudine déploie une action analogue chez les deux espèces animales, mais uniquement lors d’une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques à des rats femelles pendant la période d’organogenèse a provoqué une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. En revanche, aucun indice de malformations fœtales n’a été observé à des doses plus faibles.
• -Dans les études entreprises chez des rats mâles ou femelles, la fertilité des animaux traités n’a pas été compromise, ni par la zidovudine, ni par la lamivudine. Il n’existe cependant aucune donnée de leur impact sur la fertilité chez la femme. La zidovudine n’a aucune influence sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermes chez l’homme.
• +Les tests bactériens n'ont pas révélé de mutagénicité tant pour la lamivudine que pour la zidovudine, mais, comme nombre d'autres analogues nucléosidiques, ces deux substances ont déployé une action in vitro dans des tests cellulaires chez certains mammifères, comme le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris. La lamivudine n'a pas été génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir une concentration plasmatique 40 à 50 fois supérieure aux concentrations courantes en clinique. Puisque l'activité mutagène observée in vitro n'a pu être confirmée in vivo, il est permis de supposer que la lamivudine n'implique pas de risque génotoxique pour le patient.
• +Après administration orale de doses répétées, un effet clastogène a été observé pour la zidovudine dans le test du micronucleus chez la souris. Dans une étude sur des lymphocytes, provenant du sang périphérique de patients sidéens traités par la zidovudine, un nombre élevé de cassures chromosomiques a été constaté. L'intérêt clinique de ces résultats n'est pas connu.
• +Carcinogénicité
• +Les résultats obtenus à partir des études de longue durée, portant sur la carcinogénicité chez le rat ou la souris, ont révélé que la lamivudine ne présente aucun potentiel carcinogène.
• +Dans les études de carcinogénicité, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur spécifique du sexe ou de l'espèce et pouvant être imputée à la substance n'a été décelée. Une étude consécutive portant sur la carcinogénicité intravaginale a corroboré l'hypothèse postulant que les tumeurs vaginales résultent d'une action locale prolongée de la zidovudine, non métabolisée et fortement concentrée dans les urines, sur l'épithélium vaginal de ces rongeurs. La valeur prédictive des études de carcinogénicité sur les rongeurs est incertaine pour l'homme; la portée clinique de ces résultats est donc obscure.
• +Deux études de carcinogénicité transplacentaire ont en outre été effectuées sur la souris. Dans la première d'entre elles, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gestantes entre le 12e et le 18e jour de la gestation. Chez la progéniture ayant été exposée à la dose maximale (420 mg/kg de poids corporel), une augmentation de l'incidence de tumeurs au niveau des poumons, du foie et des organes génitaux femelles a été établie un an après la naissance. Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg à des souris, l'administration ayant débuté en période prénatale, à savoir le 10ème jour de la gestation. Les effets imputables au traitement sont restés limités à des tumeurs vaginales d'apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables à ceux de l'étude de carcinogénicité standard portant sur l'administration orale. Ainsi, la deuxième étude n'a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
• +Cela a permis de conclure que l'accroissement de l'incidence de tumeurs, établi dans la première étude de carcinogénicité transplacentaire, comporte un risque théorique, alors qu'il a été nettement démontré que l'administration de la zidovudine au cours de la grossesse permet de réduire le risque d'une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• +Toxicité sur la reproduction/fertilité
• +Les études de reproduction effectuées sur l'animal ont révélé que la lamivudine, ainsi que la zidovudine, franchissent la barrière placentaire.
• +La lamivudine ne s'est pas avérée tératogène en expérimentation animale; toutefois, elle a augmenté la létalité embryonnaire précoce chez le lapin à la suite d'une exposition systémique relativement faible, comparable à celle visée chez l'être humain. Cet effet n'a cependant pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
• +La zidovudine déploie une action analogue chez les deux espèces animales, mais uniquement lors d'une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques à des rats femelles pendant la période d'organogenèse a provoqué une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. En revanche, aucun indice de malformations fœtales n'a été observé à des doses plus faibles.
• +Dans les études menées chez des rats mâles ou femelles, la fertilité des animaux traités n'a pas été compromise, ni par la zidovudine, ni par la lamivudine. Il n'existe cependant aucune donnée de leur impact sur la fertilité chez la femme. La zidovudine n'a aucune influence sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes chez l'homme.
• -Conservation
• -Conserver à moins de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par la mention «EXP».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à moins de 30 °C et hors de portée des enfants.
• -54568 (Swissmedic).
• +54568 (Swissmedic)
• -Comprimés sécables à 150 mg/300 mg: 60 (A)
• +Comprimés à 150 mg/300 mg (avec rainure de sécabilité): 60 (A)
• -Mars 2018.
• +Juin 2022