• +Jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg
• +La sécurité et l'efficacité de Riamet chez les jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas été démontrées. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée (cf. «Propriétés/Effets» – «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).
• -·forme sévère de paludisme suivant la définition de l'OMS
• -·Premier trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludéens adaptés et efficaces sont disponibles (cf. «Grossesse/Allaitement»)
• -·allongement congénital familial de l'intervalle QTc ou antécédents de mort subite dans l'anamnèse familiale ou autre cause clinique susceptible d'allonger l'intervalle QTc, comme trouble du rythme cardiaque symptomatique, bradycardie cliniquement significative ou cardiopathie sévère dans l'anamnèse.
• +·Forme sévère de paludisme suivant la définition de l'OMS
• +·Premier trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludéens adaptés et efficaces sont disponibles (cf. «Grossesse, allaitement»)
• +·Allongement congénital familial de l'intervalle QTc ou antécédents de mort subite dans l'anamnèse familiale ou autre cause clinique susceptible d'allonger l'intervalle QTc, comme trouble du rythme cardiaque symptomatique, bradycardie cliniquement significative ou cardiopathie sévère dans l'anamnèse.
• -L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour présenter des modèles variables d'inhibition, d'induction du CYP3A4 ou de compétition vis-à-vis du CYP3A4. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir/ritonavir a diminué l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté l'exposition à la luméfantrine d'un facteur environ 2,3, tandis que l'éfavirenz a diminué l'exposition à l'artéméther d'environ 50%, l'exposition au DHA d'environ 45% et l'exposition à la luméfantrine d'environ 20%. L'administration concomitante de Riamet n'a pas modifié significativement l'exposition au lopinavir/ritonavir et à l'éfavirenz. La prudence est recommandée lors de l'administration de Riamet à des patients traités par des médicaments antirétroviraux, car des concentrations réduites d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet et des concentrations accrues de luméfantrine peuvent provoquer des allongements du QT.
• +L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour présenter des modèles variables d'inhibition, d'induction du CYP3A4 ou de compétition vis-à-vis du CYP3A4. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir/ritonavir a diminué l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté l'exposition à la luméfantrine d'un facteur environ 2,3, tandis que l'éfavirenz a diminué l'exposition à l'artéméther d'environ 50%, l'exposition au DHA d'environ 45% et l'exposition à la luméfantrine d'environ 20%. L'administration concomitante de Riamet n'a pas modifié significativement l'exposition au lopinavir/ritonavir et à l'éfavirenz.
• +Des études cliniques publiées visant à analyser l'interaction avec des traitements antirétroviraux basés sur la névirapine montrent qu'une utilisation concomitante peut entraîner une exposition à l'artéméther pouvant être réduite de jusqu'à 70% et une exposition à la DHA pouvant être réduite de jusqu'à 37%. Dans ces études, une diminution ou une augmentation de l'exposition à la luméfantrine de jusqu'à environ 50% a été rapportée.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration de Riamet à des patients traités par des médicaments antirétroviraux, car des concentrations réduites d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet et des concentrations accrues de luméfantrine peuvent provoquer des allongements du QT.
• -Les données de sécurité d'une étude observationnelle menée pendant la grossesse chez environ 500 femmes ayant reçu Riamet (dont 150 femmes ayant reçu Riamet pendant le premier trimestre de la grossesse) et les données publiées de plus de 500 autres femmes enceintes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine (dont 50 patientes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine pendant le premier trimestre de la grossesse) n'ont montré aucune augmentation des issues défavorables de la grossesse ou des effets tératogènes supérieurs aux taux de référence.
• +Les données de sécurité d'une étude observationnelle menée pendant la grossesse chez environ 500 femmes ayant reçu Riamet (dont 150 femmes ayant reçu Riamet pendant le premier trimestre de la grossesse) et les données publiées de plus de 500 autres femmes enceintes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine (dont 50 patientes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine pendant le premier trimestre de la grossesse) n'ont montré aucune augmentation des issues défavorables de la grossesse ou des effets tératogènes supérieurs aux taux de référence. Par ailleurs, selon les données de deux études publiées (une étude randomisée ouverte menée sur plus de 800 patientes sous traitement avec Riamet au deuxième ou troisième trimestre de la grossesse et une étude observationnelle menée sur 183 patientes sous traitement avec des dérivés de l'artémisinine au premier trimestre de la grossesse, dont 10 ont reçu Riamet), il n'y a pas eu non plus d'augmentation apparente d'issues défavorables de la grossesse.
• -La plupart des événements rapportés étaient légers à moyens et d'une durée courte à moyenne. Ils semblaient vraisemblablement en rapport avec le paludisme sous-jacent et/ou avec une réponse thérapeutique insuffisante qu'avec le traitement par Riamet, bien que dans quelques cas annoncés, une relation causale avec l'utilisation de Riamet ne soit pas exclue. Dans d'autres rapports, on a suspecté que d'autres facteurs (par ex. un traitement médicamenteux associé, des infections concomitantes) étaient la cause vraisemblable de ces événements. Dans d'autres cas, les informations disponibles étaient insuffisantes pour tirer des conclusions.
• +La plupart des événements rapportés étaient légers à moyens et d'une durée courte à moyenne. Ils semblaient vraisemblablement en rapport avec le paludisme sous-jacent et/ou avec une réponse thérapeutique insuffisante qu'avec le traitement par Riamet, bien que dans quelques cas annoncés, une relation causale avec l'utilisation de Riamet ne soit pas exclue. Dans d'autres rapports, on a suspecté que d'autres facteurs (par ex. un traitement médicamenteux associé, des infections concomitantes) étaient la cause vraisemblable de ces événements.
• +Dans d'autres cas, les informations disponibles étaient insuffisantes pour tirer des conclusions.
• - Rares: réactions d'hypersensibilité
• + Rares: réactions d'hypersensibilité
• -Très fréquents: troubles du sommeil (30,08%)Occasionnel: insomnie Occasionnels: troubles du sommeil
• +Très fréquents: troubles du sommeil (30,08%) Occasionnel: insomnie Occasionnels: troubles du sommeil
• -Très fréquents: céphalées (79,38%), vertiges (55,97%)Occasionnels: somnolence, hypoesthésie, ataxie, clonus Fréquents: céphalées, vertigesOccasionnel: somnolence, clonus
• +Très fréquents: céphalées (79,38%), vertiges (55,97%) Occasionnels: somnolence, hypoesthésie, ataxie, clonus Fréquents: céphalées, vertiges Occasionnel: somnolence, clonus
• -Très fréquents: palpitations (22,48%)Fréquent: allongement du QT à l'électrocardiogramme Fréquent: allongement de QT à l'électrocardiogramme (y compris allongements de QTc >60 msec et/ou valeur absolue de QTc >500 msec)Occasionnels: palpitations
• +Très fréquents: palpitations (22,48%) Fréquent: allongement du QT à l'électrocardiogramme Fréquent: allongement de QT à l'électrocardiogramme (y compris allongements de QTc >60 msec et/ou valeur absolue de QTc >500 msec) Occasionnels: palpitations
• -Très fréquents: vomissements (30,08%), douleurs abdominales (27,13%), nausées (45,27%)Fréquents: diarrhées Très fréquent: vomissement (17,5%)Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées
• +Très fréquents: vomissements (30,08%), douleurs abdominales (27,13%), nausées (45,27%) Fréquents: diarrhées Très fréquent: vomissement (17,5%) Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées
• -Fréquents: éruption, pruritOccasionnels: urticaire Fréquent: éruptionOccasionnels: prurit, urticaire
• +Fréquents: éruption, prurit Occasionnels: urticaire Fréquent: éruption Occasionnels: prurit, urticaire
• -Très fréquents: faiblesse (63,10%), fatigue (35,35%)Occasionnels: troubles de la marche Fréquents: faiblesse, fatigue
• +Très fréquents: faiblesse (63,10%), fatigue (35,35%) Occasionnels: troubles de la marche Fréquents: faiblesse, fatigue
• +Une activité de Riamet concernant l'élimination de gamétocytes a été rapportée.
• +Depuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.
• +
• -Résumé des études cliniques d'efficacité
• +Tableau 1: résumé des études cliniques d'efficacité
• -A025 Double-blind, randomized (1:1:1), parallel group comparative efficacy/safety of two 6-dose regimens vs a 4-dose regimen 6 doses sur 60 h: 118 6 doses sur 96 h: 121 4 doses sur 48 h: 120 - Adultes/enfants (≤12 yrs, n= 43) 1996-97 Thaïlande
• -A026 Open-label, randomized (3:1), parallel group confirmatory efficacy/safety of 6-dose regimen, in comparison with mefloquine-artesunate (MAS) 150 Méfloquine-artésunate: 50 Adultes/enfants (2-12 yrs, n= 34) 1997-98 Thaïlande
• -A028 Open-label, randomized (3:1), parallel group, confirmatory efficacy/safety of 6-dose regimen, in comparison with MAS 164 Méfloquine-artésunate: 55 Adultes 1998-99 Thaïlande
• -A2401 Open-label, non-comparative efficacy/safety of 6-dose regimen in non-immune patients 165 - Adultes 2001-05 Europe, Colombie
• -A2403 Open-label, non-comparative efficacy/safety of 6-dose regimen 310 - Petits enfants/enfants (5-25 kg) 2002-03 3 pays d'Afrique
• -B2303 Investigator-blind, randomized (1:1), parallel group efficacy/safety of 6-dose regimen Riamet crushed tablet: 452 Riamet Dispersible tablet: 447 - Petits enfants/enfants (5-35 kg) 2006-07 5 pays d'Afrique
• +A025 Étude comparative en groupes parallèles, en double aveugle, randomisée (1:1:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité de deux schémas à 6 doses vs un schéma à 4 doses. 6 doses sur 60 heures: 118 6 doses sur 96 heures: 121 4 doses sur 48 heures: 120 - Adultes/enfants (≤12 ans, n = 43) 1996-97 Thaïlande
• +A026 Étude confirmatoire en groupes parallèles, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses comparé au méfloquine-artésunate (MAS) 150 Méfloquine-artésunate: 50 Adultes/enfants (2-12 ans, n = 34) 1997-98 Thaïlande
• +A028 Étude confirmatoire en groupes parallèles, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses comparé au méfloquine-artésunate (MAS) 164 Méfloquine-artésunate: 55 Adultes 1998-99 Thaïlande
• +A2401 Étude non comparative ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses chez les patients non immunisés 165 - Adultes 2001-05 Europe, Colombie
• +A2403 Étude non comparative ouverte, visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses 310 - Petits enfants/enfants (5-25 kg) 2002-03 3 pays d'Afrique
• +B2303 Étude en groupes parallèles, en aveugle pour l'investigateur, randomisée (1:1) visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses. Riamet comprimé pilé: 452 Riamet comprimé dispersible: 447 - Petits enfants/enfants (5-35 kg) 2006-07 5 pays d'Afrique
• -Résumé des résultats d'efficacité clinique
• -Numéro d'étude Âge Taux de guérison à 28 jours corrigé par réaction en chaîne par polymérase (PCR)1 n/N (%) chez les patients évaluables Median FCT2 [25th, 75th percentile] Median PCT2 [25th, 75th percentile]
• -A0254 3-62 ans 93/96 (96.9) n3= 59 35 hours [20, 46] n= 118 44 hours [22, 47]
• -A026 2-63 ans 130/133 (97.7) n3= 87 22 hours [19, 44] NA
• -A028 12-71 ans 148/154 (96.1) n3= 76 29 hours [8, 51] n= 164 29 hours [18, 40]
• -A2401 16-66 ans 119/124 (96.0) n3= 100 37 hours [18, 44] n= 162 42 hours [34, 63]
• -A2403 2 mois-9 ans 289/299 (96.7) n3= 309 8 hours [8, 24] n= 310 24 hours [24, 36]
• -B2303CT 3 mois-12 ans 403/419 (96.2) n3= 323 8 hours [8, 23] n= 452 35 hours [24, 36]
• -B2303DT 3 mois-12 ans 394/416 (94.7) n3= 311 8 hours [8, 24] n= 446 34 hours [24, 36]
• +Tableau 2: résumé des résultats d'efficacité clinique
• +Numéro d'étude Âge Taux de guérison à 28 jours corrigé par réaction en chaîne par polymérase (PCR)1 n/N (%) chez les patients évaluables Valeur médiane du FCT2 [25e, 75e percentile] PCT2 médian [25e, 75e percentile]
• +A0254 3-62 ans 93/96 (96.9) n3=59 35 heures [20, 46] n=118 44 heures [22, 47]
• +A026 2-63 ans 130/133 (97.7) n3=87 22 heures [19, 44] NA
• +A028 12-71 ans 148/154 (96.1) n3=76 29 heures [8, 51] n=164 29 heures [18, 40]
• +A2401 16-66 ans 119/124 (96.0) n3=100 37 heures [18, 44] n=162 42 heures [34, 63]
• +A2403 2 mois-9 ans 289/299 (96.7) n3=309 8 heures [8, 24] n=310 24 heures [24, 36]
• +B2303CT 3 mois-12 ans 403/419 (96.2) n3=323 8 heures [8, 23] n=452 35 heures [24, 36]
• +B2303DT 3 mois-12 ans 394/416 (94.7) n3=311 8 heures [8, 24] n=446 34 heures [24, 36]
• -1 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy
• -2 mITT population
• -3 For patients who had a body temperature >37.5 °C at baseline only
• -4 Only the 6-dose regimen over 60 hours group data is presented
• -CT Riamet tablets administered as crushed tablets
• -DT Riamet Dispersible tablets
• -Études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques
• -Numéro d'étude Catégorie de poids Median PCT1 [25th, 75th percentile] Taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N (%) chez les patients évaluables
• -Study A2403
• -5 - <10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• -15 -25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• -Study B2303CT
• -5 - <10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• -15 -<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• +1 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
• +2 Population en intention de traiter modifiée (miTT, Modified-Intent-to-Treat)
• +3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de >37,5 °C qu'à l'état initial
• +4 Seules les données de groupe pour le schéma à 6 doses sur 60 heures sont présentées.
• +CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
• +DT Comprimés dispersibles de Riamet
• +Tableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques
• +Numéro d'étude Catégorie de poids Valeur médiane du PCT1 [25e, 75e percentile] Taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N (%) chez les patients évaluables
• +Étude A2403
• +5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• +15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• +Étude B2303CT
• +5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• +15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• -Study B2303DT
• -5 - <10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• -15 -<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• +Étude B2303DT
• +5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• +15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• -1 mITT population
• -2 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy
• -CT Riamet tablets administered as crushed tablets
• -DT Riamet Dispersible tablets
• +1 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat)
• +2 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
• +CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
• +DT Comprimés dispersibles de Riamet
• -Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 12-2 (Ref. 104 CO p.12-13)
• +Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.
• -Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n= 42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 67, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7,45, 7,29, 6,12 et 6,84 msec respectivement. A 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14.1 msec.
• +Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n=42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 67, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7,45, 7,29, 6,12 et 6,84 msec respectivement. A 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14.1 msec.
• -Chez des volontaires adultes sains, les comprimés pilés ont entraîné une exposition systémique plus faible à l'artéméther et à son métabolite, la dihydroartémisinine (DHA), que les comprimés intacts, l'exposition à la luméfantrine ayant été légèrement plus élevée avec les comprimés pilés qu'avec les comprimés intacts (voir tableau 1).
• -Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine, administrée sous forme de comprimés pilés ou intacts
• - Comprimés intacts (n= 48) Comprimés pilés (n= 48)
• +Chez des volontaires adultes sains, les comprimés pilés ont entraîné une exposition systémique plus faible à l'artéméther et à son métabolite, la dihydroartémisinine (DHA), que les comprimés intacts, l'exposition à la luméfantrine ayant été légèrement plus élevée avec les comprimés pilés qu'avec les comprimés intacts (voir tableau 4).
• +Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine, administrée sous forme de comprimés pilés ou intacts.
• + Comprimés intacts (n=48) Comprimés pilés (n=48)
• -Le rapport AUC artéméther/DHA est de 1,2 après une dose unique et de 0,3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale.
• +Le rapport AUC artéméther/DHA est de 1,2 après une dose unique et de 0,3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale. La glucuronisation de la dihydroartémisinine est principalement catalysée par UGT1A9 et UGT2B7.
• -Les quelques données pharmacocinétiques disponibles proviennent de deux études réalisées chez des patients de pédiatrie atteints de paludisme (de poids corporel ≥5 kg jusqu'à <35 kg) sur la base d'une posologie en mg/kg de poids corporel comme décrit sous «Posologie/mode d'emploi».
• -L'exposition systémique à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine des enfants en bas âge et des enfants a été comparable à celle des patients adultes atteints de paludisme traités selon le schéma recommandé.
• +Les quelques données pharmacocinétiques disponibles proviennent de deux études réalisées chez des patients de pédiatrie atteints de paludisme (de poids corporel ≥5 kg jusqu'à <35 kg) sur la base d'une posologie en mg/kg de poids corporel comme décrit sous «Posologie/Mode d'emploi». L'exposition systémique à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine des enfants en bas âge et des enfants a été comparable à celle des patients adultes atteints de paludisme traités selon le schéma recommandé.
• +Jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg
• +L'étude B2306, une étude à bras unique, multicentrique, ouverte, a été menée en Afrique auprès de 20 nourrissons/jeunes enfants. Cette étude a montré que chez les nourrissons/jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg et âgés de plus de 28 jours qui sont atteints de paludisme non compliqué à P. falciparum et qui ont reçu pendant 3 jours 1 comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) deux fois par jour, l'exposition à l'artéméther et à la DHA était en moyenne 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg qui ont été traités avec la même dose de Riamet (c'est-à-dire 1 comprimé à 20 mg/120 mg par dose). Ces expositions sont plus élevées que celles qui sont associées à une neurotoxicité chez les chiens. L'importance de ces expositions chez l'humain n'est pas connue (cf. «Données précliniques»). L'exposition à la luméfantrine était semblable à celle des patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.
• +Appartenance ethnique
• +La pharmacocinétique de l'artéméther, de la DHA et de la luméfantrine dans la population japonaise s'est révélée être en corrélation avec celle des autres populations.
• +
• -Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires d'artéméther peuvent provoquer des lésions cérébrales. Les lésions observées principalement dans les noyaux du tronc cérébral ont compris chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones foncés. Des lésions ont été observées chez des rats ayant reçu 25 mg/kg d'artéméther pendant 7 ou 14 jours, ainsi que des chiens ayant reçu 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus. Aucune lésion n'a cependant été observée après une administration plus courte du médicament ainsi qu'après une prise orale. L'AUC 24 heures estimée de l'artéméther après l'administration pendant sept jours de la dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level) (10 mg/kg/jour administrés par voie intramusculaire) est environ sept fois supérieure à l'AUC 24 heures estimée de l'artéméther chez l'être humain au 1er jour du schéma thérapeutique oral standard de trois jours; l'exposition orale diminue chez l'être humain dans les jours suivants, ce qui augmente la marge de sécurité (Margin of Exposure). Des chiens ayant reçu 143 mg/kg p.o. d'artéméther ont présenté un effet statistiquement mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB. Les expositions (AUC0-24 h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0-24 h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
• +Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires d'artéméther peuvent provoquer des lésions cérébrales. Les lésions observées principalement dans les noyaux du tronc cérébral ont compris chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones foncés. Des lésions ont été observées chez des rats ayant reçu 25 mg/kg d'artéméther pendant 7 ou 14 jours, ainsi que des chiens ayant reçu 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus. Aucune lésion n'a cependant été observée après une administration plus courte du médicament ainsi qu'après une prise orale. L'AUC 24 heures estimée de l'artéméther après l'administration pendant sept jours de la dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level) (10 mg/kg/jour administrés par voie intramusculaire) est environ sept fois supérieure à l'AUC 24 heures estimée de l'artéméther chez l'être humain au 1er jour du schéma thérapeutique oral standard de trois jours; l'exposition orale diminue chez l'être humain dans les jours suivants, ce qui augmente la marge de sécurité (Margin of Exposure). Des chiens ayant reçu 143 mg/kg p.o. d'artéméther ont présenté un effet statistiquement mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB. Les expositions (AUC0-24h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0-24h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
• -Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une ligne de cellules HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal la désbutyl-luméfantrine ont montré une certaine inhibition d'un canal ionique responsable de la répolarisation cardiaque. Cette inhibition était pourtant moins forte que celle analysée en présence d'autres substances pharmaceutiques antipaludéennes. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50 = 0,04 micromolaire) > chloroquine (2,5 micromolaire) > méfloquine (2,6 micromolaire) > désbutyl-luméfantrine (5,5 micromolaire) > luméfantrine (8,1 micromolaire).
• +Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une ligne de cellules HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal la désbutyl-luméfantrine ont montré une certaine inhibition d'un canal ionique responsable de la répolarisation cardiaque. Cette inhibition était pourtant moins forte que celle analysée en présence d'autres substances pharmaceutiques antipaludéennes. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50=0,04 micromolaire) > chloroquine (2,5 micromolaire) > méfloquine (2,6 micromolaire) > désbutyl-luméfantrine (5,5 micromolaire) > luméfantrine (8,1 micromolaire).
• -Juillet 2013.
• +Juillet 2018.