• -Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade C selon Dukes en monothérapie ou en association avec l’oxaliplatine.
• -Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique sous forme de monothérapie ou de traitement combiné avec l’oxaliplatine (XELOX) avec ou sans bévacizumab.
• -Traitement de deuxième ligne chez les patients avec cancer colorectal métastatique en combinaison avec l’oxaliplatine (XELOX).
• +Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade C selon Dukes en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine.
• +Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique sous forme de monothérapie ou de traitement combiné avec l'oxaliplatine (XELOX) avec ou sans bévacizumab.
• +Traitement de deuxième ligne chez les patients avec cancer colorectal métastatique en combinaison avec l'oxaliplatine (XELOX).
• -En combinaison avec le docétaxel chez les patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d’une chimiothérapie cytotoxique par des anthracyclines.
• -En combinaison avec la vinorelbine chez les patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d’un traitement par des anthracyclines et des taxanes.
• -Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d’un traitement par le paclitaxel et d’une chimiothérapie par des anthracyclines.
• -Cancer de l’œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne et de l’estomac
• -Traitement de première ligne, en association avec l’épirubicine et l’oxaliplatine, chez les patients atteints d’un cancer avancé ou métastatique de l’estomac, de l’œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne.
• -En association avec Herceptin et le cisplatine chez les patients et les patientes avec adénocarcinome métastatique HER2-positif de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne n’ayant jamais reçu de chimiothérapie au stade de la maladie métastatique. Herceptin ne devrait être utilisé que chez les patients avec cancer gastrique métastatique dont la tumeur est marquée par une surexpression de l’HER2 définie par un IHC2+ et confirmée par un FISH+ ou un IHC3+ selon une méthode validée.
• +En combinaison avec le docétaxel chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie cytotoxique par des anthracyclines.
• +En combinaison avec la vinorelbine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par des anthracyclines et des taxanes.
• +Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par le paclitaxel et d'une chimiothérapie par des anthracyclines.
• +Cancer de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'estomac
• +Traitement de première ligne, en association avec l'épirubicine et l'oxaliplatine, chez les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne.
• +En association avec Herceptin et le cisplatine chez les patients et les patientes avec adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne n'ayant jamais reçu de chimiothérapie au stade de la maladie métastatique. Herceptin ne devrait être utilisé que chez les patients avec cancer gastrique métastatique dont la tumeur est marquée par une surexpression de l'HER2 définie par un IHC2+ et confirmée par un FISH+ ou un IHC3+ selon une méthode validée.
• -Les comprimés filmés de Xeloda doivent être pris avec un peu d’eau dans les 30 minutes qui suivent un repas.
• +Les comprimés pelliculés de Xeloda doivent être pris entiers, avec un peu d'eau, dans les 30 minutes qui suivent un repas. Il ne faut pas les diviser ni les écraser (voir «Effets indésirables»). Si les comprimés pelliculés de Xeloda doivent être divisés ou écrasés pour des patients qui ne sont pas en mesure de les avaler, cette opération doit être assurée par un professionnel formé à une manipulation sûre des médicaments cytotoxiques (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
• -La posologie recommandée de Xeloda en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• -En association avec l’oxaliplatine (6 mois)
• -À la suite de l’oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m² en 2 heures, le traitement par Xeloda débute le même jour à raison de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d’une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l’information professionnelle au sujet de l’oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l’utilisation de l’oxaliplatine telles que l’administration d’une prémédication.
• +La posologie recommandée de Xeloda en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +En association avec l'oxaliplatine (6 mois)
• +À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m2 en 2 heures, le traitement par Xeloda débute le même jour à raison de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.
• -La posologie recommandée de Xeloda en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• -En combinaison avec l’oxaliplatine
• -Après l’oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m² sur 2 heures, en commençant le même jour avec Xeloda 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d’une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l’utilisation de l’oxaliplatine et l’administration d’une prémédication peuvent être trouvées dans l’information professionnelle de l’oxaliplatine.
• -En combinaison avec l’oxaliplatine et le bévacizumab
• -Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l’oxaliplatine et de Xeloda conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l’oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l’information professionnelle d’Avastin.
• +La posologie recommandée de Xeloda en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +En combinaison avec l'oxaliplatine
• +Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m2 sur 2 heures, en commençant le même jour avec Xeloda 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• +En combinaison avec l'oxaliplatine et le bévacizumab
• +Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Xeloda conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle d'Avastin.
• -La posologie recommandée de Xeloda en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +La posologie recommandée de Xeloda en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• -Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Xeloda est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse d’une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu’à ce qu’une progression de la maladie ou que l’apparition d’effets indésirables intolérables nécessitant l’arrêt du traitement soit observée.
• -Des données détaillées sur l’utilisation du docétaxel ainsi que sur l’administration d’une prémédication figurent dans l’information scientifique sur le docétaxel.
• +Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Xeloda est de 1250 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.
• +Des données détaillées sur l'utilisation du docétaxel ainsi que sur l'administration d'une prémédication figurent dans l'information scientifique sur le docétaxel.
• -La dose recommandée de Xeloda est de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l’utilisation de la vinorelbine figurent dans l’information professionnelle de la vinorelbine.
• -Traitement du cancer avancé ou métastatique de l’estomac, de l’œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne
• -En combinaison avec l’oxaliplatine et l’épirubicine
• -La dose recommandée de Xeloda est de 625 mg/m² deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m² d’oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m² d’épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d’une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l’administration de l’oxaliplatine, se référer à l’information professionnelle de l’oxaliplatine.
• -Traitement de l’adénocarcinome métastatique HER2-positif de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne
• +La dose recommandée de Xeloda est de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.
• +Traitement du cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne
• +En combinaison avec l'oxaliplatine et l'épirubicine
• +La dose recommandée de Xeloda est de 625 mg/m2 deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m2 d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m2 d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• +Traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne
• -A la suite d’une perfusion intraveineuse d’Herceptin et de cisplatine (80 mg/m²) sur deux heures, on commence le même jour par l’administration de Xeloda 1000 mg/m² deux fois par jour durant deux semaines, suivie d’une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l’administration d’Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l’information professionnelle des substances respectives.
• -Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Xeloda (voir «Adaptation de la dose en cours de traitement») pour une dose initiale de Xeloda de 1250 mg/m² ou 1000 mg/m².
• -Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m² de Xeloda
• - Dosage 1250 mg/m2 (2× par jour)
• - Dose pleine 1250 mg/m2 Nombre de comprimés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 950 mg/m2 Dose réduite (50%) 625 mg/m2
• +A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m2) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Xeloda 1000 mg/m2 deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
• +Calcul de la dose
• +Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Xeloda (voir «Adaptation de la dose en cours de traitement») pour une dose initiale de Xeloda de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2.
• +Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m2 de Xeloda
• + Dosage 1250 mg/m2 (2× par jour)
• + Dose pleine 1250 mg/m2 Nombre de comprimés pelliculés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 950 mg/m2 Dose réduite (50%) 625 mg/m2
• -Tableau 2: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m² de Xeloda
• - Dosage 1000 mg/m2 (2× par jour)
• - Dose pleine 1000 mg/m2 Nombre de comprimés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 750 mg/m2 Dose réduite (50%) 500 mg/m2
• +Tableau 2: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m2 de Xeloda
• + Dosage 1000 mg/m2 (2× par jour)
• + Dose pleine 1000 mg/m2 Nombre de comprimés pelliculés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 750 mg/m2 Dose réduite (50%) 500 mg/m2
• -Il convient d’informer les patients prenant Xeloda que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d’effets indésirables modérés ou sévères. Lorsqu’une prise de Xeloda a été laissée de côté en raison d’effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:
• +Il convient d'informer les patients prenant Xeloda que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d'effets indésirables modérés ou sévères. Lorsqu'une prise de Xeloda a été laissée de côté en raison d'effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:
• -Deuxième apparition 75%
• -Troisième apparition 50%
• -Quatrième apparition Interruption définitive du traitement -
• +Deuxième apparition 75%
• +Troisième apparition 50%
• +Quatrième apparition Interruption définitive du traitement --
• -Deuxième apparition 50%
• -Troisième apparition Interruption définitive du traitement -
• +Deuxième apparition 50%
• +Troisième apparition Interruption définitive du traitement --
• -Première apparition Interruption définitive du traitement ou si le médecin estime justifiée la poursuite du traitement chez le patient, interruption jusqu’à l’obtention d’une régression au grade 0-1 -/50%
• -Deuxième apparition Interruption définitive du traitement -
• +Première apparition Interruption définitive du traitement ou si le médecin estime justifiée la poursuite du traitement chez le patient, interruption jusqu’à l’obtention d’une régression au grade 0-1 --/50%
• +Deuxième apparition Interruption définitive du traitement --
• -Hématologie: Les patients avec numération des neutrophiles initiale <1,5× 109/l et/ou une numération des thrombocytes <100× 109/l ne devraient pas recevoir Xeloda. Si les analyses de laboratoire révèlent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 au cours d’un cycle de traitement, on interrompra Xeloda jusqu’à la régression des signes de toxicité au grade 0–1.
• +Hématologie: Les patients avec numération des neutrophiles initiale <1,5× 109/l et/ou une numération des thrombocytes <100× 109/l ne devraient pas recevoir Xeloda. Si les analyses de laboratoire révèlent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 au cours d'un cycle de traitement, on interrompra Xeloda jusqu'à la régression des signes de toxicité au grade 0-1.
• -Insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique de Xeloda a été étudiée chez des patients présentant des élévations légères à modérées – dues aux métastases hépatiques – des taux de bilirubine, de transaminases et de phosphatase alcaline. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez de tels patients. L’administration de Xeloda doit être interrompue si, par suite du traitement, le taux de bilirubine augmente à plus du triple de la valeur supérieure de la normale ou si les taux d’aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) dépassent de plus de 2,5 fois la valeur supérieure de la normale. Le traitement par Xeloda peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur au triple de la valeur supérieure de la normale ou lorsque les taux d’aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) baissent à moins de 2,5 fois la valeur supérieure de la normale.
• -On ne dispose d’aucune information en cas d’insuffisance hépatique; chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, l’administration de la capécitabine doit être étroitement surveillée; en cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh), Xeloda est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51–80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n’est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Xeloda doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Xeloda est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Xeloda doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
• -La tolérance et l’efficacité de Xeloda chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas été étudiées.
• +La tolérance et l'efficacité de Xeloda chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
• -Sous Xeloda en monothérapie ou en association avec l’oxaliplatine, il n’est pas prévu d’ajustement de la dose initiale; mais une surveillance étroite est recommandée.
• +Sous Xeloda en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine, il n'est pas prévu d'ajustement de la dose initiale; mais une surveillance étroite est recommandée.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Xeloda doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Xeloda est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Xeloda doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Xeloda est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Xeloda doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Xeloda peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +On ignore l'impact de l'administration de Xeloda sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.
• +
• -Hypersensibilité au principe actif, à d’autres fluoropyrimidines (fluorouracil [5-FU]) ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité connue au principe actif, à d'autres fluoropyrimidines (fluorouracile [5-FU]) ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Xeloda doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l’expérience des anticancéreux. Etant donné que Xeloda est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Xeloda, la survenue possible d’effets indésirables doit être étroitement contrôlée.
• -La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l’arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d’emploi, Adaptation de la dose en cours de traitement»).
• +Xeloda doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux. Etant donné que Xeloda est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Xeloda, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée.
• +La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la dose en cours de traitement»).
• -Une diarrhée, quel que soit son grade, a été observée chez 50% des patients. Lors de diarrhée sévère, surveiller attentivement les patients et assurer un apport liquidien et électrolytique en cas de déshydratation. Le traitement standard de la diarrhée (lopéramide, par exemple) doit être instauré le plus tôt possible, en fonction de l’indication médicale. En cas de nécessité, les doses seront réduites.
• +Une diarrhée, quel que soit son grade, a été observée chez 50% des patients. Lors de diarrhée sévère, surveiller attentivement les patients et assurer un apport liquidien et électrolytique en cas de déshydratation. Le traitement standard de la diarrhée (lopéramide, par exemple) doit être instauré le plus tôt possible, en fonction de l'indication médicale. En cas de nécessité, les doses seront réduites.
• -Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d’insuffisance rénale fatale ont été rapportés. En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Xeloda et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l’effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Xeloda et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -De rares cas de toxicité sévère et inattendue, associée au 5-FU (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité), ont été attribués à un déficit d’activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile. Les patients présentant une réduction ou une absence d’activité de la DPD ont un risque accru d’effets indésirables sévères potentiellement mortels ou mortels, provoqués par le fluorouracile, et l’utilisation de Xeloda est contre-indiquée chez ceux-ci (voir «Contre-indications»). De tels patients avec certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes au niveau du locus du gène DPYD à l’origine d’une absence complète ou quasi-complète d’activité de la DPD présentent un risque accru de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Xeloda. Chez les patients présentant une absence complète d’activité de la DPD, la sécurité n’a été confirmée pour aucune dose.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD chez qui le bénéfice de Xeloda est estimé supérieur aux risques (en tenant compte de l’aptitude éventuelle d’un schéma chimiothérapeutique sans fluoropyrimidines) doivent être traités avec une prudence extrême, initialement avec une réduction importante de la dose, puis avec une surveillance étroite et un ajustement posologique en fonction de la toxicité.
• -Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités potentiellement mortelles peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage. En cas de survenue d’une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
• +De rares cas de toxicité sévère et inattendue, associée au 5-FU (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité), ont été attribués à un déficit d'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile. Les patients présentant une réduction ou une absence d'activité de la DPD ont un risque accru d'effets indésirables sévères potentiellement mortels ou mortels, provoqués par le fluorouracile, et l'utilisation de Xeloda est contre-indiquée chez ceux-ci (voir «Contre-indications»). De tels patients avec certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes au niveau du locus du gène DPYD à l'origine d'une absence complète ou quasi-complète d'activité de la DPD présentent un risque accru de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Xeloda. Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la DPD, la sécurité n'a été confirmée pour aucune dose.
• +Il a été montré que les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (variant DPYD*2A p. ex.), qui peuvent entraîner un déficit partiel en DPD, présentent un risque accru de toxicité sévère en cas de traitement par la capécitabine.
• +Les patients présentant un déficit partiel en DPD chez qui le bénéfice de Xeloda est estimé supérieur aux risques (en tenant compte de l'aptitude éventuelle d'un schéma chimiothérapeutique sans fluoropyrimidines) doivent être traités avec une prudence extrême, initialement avec une réduction importante de la dose, puis avec une surveillance étroite et un ajustement posologique en fonction de la toxicité.
• +Sur la base des directives en vigueur et si un tel test est disponible localement, il convient d'envisager la réalisation d'une analyse afin de détecter un déficit en DPD.
• +Des toxicités mettant en jeu le pronostic vital, qui prennent la forme d'un surdosage, sont possibles chez les patients traités par la capécitabine qui présentent un déficit non connu en DPD et chez ceux dont les tests n'ont mis en évidence aucun variant spécifique du gène DPYD. En cas de survenue d'une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
• -Xeloda peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d’intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par Xeloda, le délai médian jusqu’à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d’engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n’affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d’ulcères et d’ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d’un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d’adapter la dose de Xeloda (voir «Posologie/Mode d’emploi, Adaptation de la posologie en cours de traitement»).
• +Xeloda peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par Xeloda, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Xeloda (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie en cours de traitement»).
• -Etant donné que l’on manque de données sur la tolérance et l’efficacité de Xeloda chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l’utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• -L’utilisation de Xeloda chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d’effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Xeloda doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.
• -Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous Xeloda, tels qu’infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l’ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d’autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L’utilisation de Xeloda chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d’arythmie et d’angor appelle la prudence.
• -Chez des patients âgés de 60 à 79 ans recevant une monothérapie par Xeloda pour tumeur colorectale métastatique, la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux a été semblable à celle constatée chez l’ensemble des patients. Chez les patients très âgés (80 ans et plus), on a noté un pourcentage plus élevé d’effets secondaires gastro-intestinaux réversibles de grade 3 ou 4 tels que diarrhée, nausées et vomissements (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• -L’évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l’association Xeloda plus docétaxel, a montré une incidence accrue d’effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.
• +Etant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Xeloda chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• +L'utilisation de Xeloda chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Xeloda doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.
• +Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous Xeloda, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Xeloda chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.
• +Xeloda peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Xeloda doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Xeloda peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Xeloda et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Xeloda en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Xeloda et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).
• +Chez des patients âgés de 60 à 79 ans recevant une monothérapie par Xeloda pour tumeur colorectale métastatique, la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux a été semblable à celle constatée chez l'ensemble des patients. Chez les patients très âgés (80 ans et plus), on a noté un pourcentage plus élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux réversibles de grade 3 ou 4 tels que diarrhée, nausées et vomissements (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• +L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association Xeloda plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.
• -La liaison de la capécitabine aux protéines plasmatiques est faible (54%); aussi ne faut-il s’attendre à aucune interaction par éviction compétitive avec des substances fortement liées aux protéines plasmatiques.
• +La liaison de la capécitabine aux protéines plasmatiques est faible (54%); aussi ne faut-il s'attendre à aucune interaction par éviction compétitive avec des substances fortement liées aux protéines plasmatiques.
• -Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu’à un mois après l’arrêt de la capécitabine. Lors d’une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous Xeloda ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l’AUC de la s-warfarine ainsi qu’une augmentation de 91% de l’INR. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris l’acénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d’éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d’anticoagulant doit être adaptée en conséquence.
• -Phénytoïne
• -Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément Xeloda. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Xeloda, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l’apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• +Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu'à un mois après l'arrêt de la capécitabine. Lors d'une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous Xeloda ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l'AUC de la s-warfarine ainsi qu'une augmentation de 91% de l'INR. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris l'acénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d'éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d'anticoagulant doit être adaptée en conséquence (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des études d’interactions avec d’autres substrats du CYP2C9 n’ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Xeloda.
• +Des études d'interactions avec d'autres substrats du CYP2C9 n'ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Xeloda.
• +Phénytoïne
• +Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément Xeloda. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Xeloda, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• +Interaction médicament-nourriture
• +Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre Xeloda dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité étant fondées sur une administration avec de la nourriture, il est recommandé de prendre Xeloda avec un repas.
• +
• -La prise concomitante de Xeloda et d’un antiacide à base d’hydroxyde d’aluminium et d’hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s’est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d’un de ses métabolites (5’-DFCR); on n’a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5’-DFUR, 5-FU et FBAL).
• +La prise concomitante de Xeloda et d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s'est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d'un de ses métabolites (5'-DFCR); on n'a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
• +Leucovorine (acide folique)
• +La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine.
• +
• -Des interactions ont été observées entre l’allopurinol et le 5-FU; l’administration concomitante d’allopurinol et de capécitabine doit donc être évitée.
• +Des interactions ont été observées entre l'allopurinol et le 5-FU; l'administration concomitante d'allopurinol et de capécitabine doit donc être évitée.
• -Des études consacrées aux répercussions de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n’ont fait apparaître aucun effet de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5’-DFUR.
• -Leucovorine (acide folique)
• -La leucovorine n’influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine: la dose maximale tolérée de capécitabine administrée en monothérapie est de 3000 mg/m²/jour selon le schéma d’administration intermittente, alors qu’elle n’est que de 2000 mg/m²/jour lors d’administration concomitante avec la leucovorine (30 mg deux fois par jour par voie orale).
• -
• +Des études consacrées aux répercussions de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n'ont fait apparaître aucun effet de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR.
• -La capécitabine ne doit pas être utilisée en même temps que la brivudine, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine, car l’inhibition enzymatique peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine qui peut être potentiellement létale. De plus, il faut observer un intervalle d’au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées (sorivudine, par exemple) et le début d’un traitement par la capécitabine.
• +La capécitabine ne doit pas être utilisée en même temps que la brivudine, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine, car l'inhibition enzymatique peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine qui peut être potentiellement létale. De plus, il faut observer un intervalle d'au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées (sorivudine, par exemple) et le début d'un traitement par la capécitabine.
• -Lors de l’administration combinée de capécitabine et d’oxaliplatine avec ou sans bévacizumab, on n’a pas observé de différences cliniquement significatives en matière d’exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine libre ou du platine total.
• +Lors de l'administration combinée de capécitabine et d'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab, on n'a pas observé de différences cliniquement significatives en matière d'exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine libre ou du platine total.
• -Il n’existe pas d’études sur le traitement par Xeloda chez la femme enceinte. Lors d’études chez l’animal sur la toxicité en matière de reproduction, l’administration de la capécitabine a provoqué une embryolétalité et une tératogénicité. Ce sont des effets attendus des dérivés de la fluoropyrimidine. Il faut s’attendre que l’administration de Xeloda pendant la grossesse entraîne une lésion du fœtus. Aussi la substance doit-elle être considérée comme ayant un pouvoir tératogène chez l’homme. Xeloda ne doit donc pas être utilisé chez la femme enceinte. Si Xeloda est administré pendant la grossesse ou si une patiente devient enceinte en cours de traitement, elle doit être rendue attentive aux risques encourus par le fœtus. Il doit être demandé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse en cours de traitement par Xeloda. Il convient que les femmes et les hommes sous traitement par Xeloda se soumettent à des mesures contraceptives.
• -On ignore si Xeloda passe dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de Xeloda par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. Pendant un traitement par Xeloda, il est donc interdit d’allaiter.
• +Grossesse
• +Les données sur l'utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes. Une toxicité pour la reproduction a été observée lors d'expérimentations animales (embryolétalité et tératogénicité, voir «Données précliniques»). Ces effets sont attendus avec les dérivés de la fluoropyrimidine. On peut donc supposer que l'administration de Xeloda pendant la grossesse peut être nocive pour le fœtus. La substance doit être considérée comme tératogène pour l'être humain. Par conséquent, Xeloda ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Toute grossesse pendant le traitement par Xeloda doit être déconseillée aux femmes en âge de procréer. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Xeloda. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Xeloda, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Selon les connaissances dont on dispose sur la génotoxicité, il convient que les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer utilisent un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Xeloda.
• +Allaitement
• +On ignore si Xeloda passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de Xeloda sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de Xeloda par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Xeloda et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.
• +Fertilité
• +On ne dispose d'aucune donnée relative aux répercussions de Xeloda sur la fertilité. Les études pivots sur Xeloda incluaient des femmes et des hommes en âge de procréer sous réserve qu'ils acceptent d'utiliser une méthode de contraception adaptée pour éviter une grossesse pendant l'étude et une période appropriée après celle-ci. Des expérimentations animales ont mis en évidence des répercussions sur la fertilité chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Xeloda peut causer des vertiges, de la fatigue et des nausées. Cela peut compromettre l’aptitude à conduire un véhicule ou à commander des machines.
• +Xeloda a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Xeloda (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables de l’association Xeloda – oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour Xeloda ou pour l’oxaliplatine en monothérapie ou pour l’association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).
• -Indications concernant les fréquences: très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rarement (≥1/10’000 et <1/1000), très rarement (<1/10’000, y compris cas uniques).
• -Infections
• -Très fréquemment: rhinopharyngite (jusqu’à 13% en association avec Herceptin + cisplatine).
• +Les effets indésirables de l'association Xeloda - oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour Xeloda ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).
• +Indications concernant les fréquences: très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rarement (≥1/10'000 et <1/1000), très rarement (<1/10'000, y compris cas uniques).
• +Infections et infestations
• +Très fréquemment: rhinopharyngite (jusqu'à 13% en association avec Herceptin + cisplatine).
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquemment, surtout en combinaison avec l’oxaliplatine ou Herceptin + cisplatine: Réactions d’hypersensibilité.
• -Très fréquemment: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l’oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17–79%, grades 3/4 3–10,5%), thrombopénie (5–21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1–30,3%, grades 3/4 <1–6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33–85,6%, grades 3/4 16–51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1–16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3–14%, grades 3/4 3%).
• +Très fréquemment: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4<1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).
• +Troubles du système immunitaire
• +Fréquemment, surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou Herceptin + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.
• +
• -Très fréquemment: anorexie (9–50%, grades 3/4 2–3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3–17,5%, grades 3/4 0,4–1%), perte d’appétit (5–10%).
• +Très fréquemment: anorexie (9–50%, grades 3/4 2-3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3-17,5%, grades 3/4 0,4-1%), perte d'appétit (5-10%).
• -Très fréquemment principalement en combinaison avec l’oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4 <1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0–14%, grade 3/4 0–2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4 <1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4 <1%), vertiges (1–11%).
• +Très fréquemment principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4<1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grade 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4<1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4<1%), vertiges (1-11%).
• -Occasionnels: encéphalopathie, confusion mentale, symptômes cérébelleux tels qu’ataxie, dysarthrie, troubles de l’équilibre et de la coordination.
• +Occasionnels: encéphalopathie, confusion mentale, symptômes cérébelleux tels qu'ataxie, dysarthrie, troubles de l'équilibre et de la coordination.
• -Très fréquemment principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1–12%).
• +Très fréquemment principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1-12%).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquemment: tinnitus, surdité (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), vertiges.
• +
• -Très fréquemment: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1–12%, grade 3/4 <1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4–14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l’épirubicine).
• +Très fréquemment: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grade 3/4<1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
• -Troubles respiratoires
• -Très fréquemment: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1–11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d’association avec Herceptin + cisplatine).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquemment: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1-11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec Herceptin + cisplatine).
• -Très fréquemment: diarrhée (23–64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4 <1–4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10–25%, grades 3/4 2–7%), constipation (6–20%, grades 3/4 <1–1%), dyspepsie (6–12%, grades 3/4 <1%).
• +Très fréquemment: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4<1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4<1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4<1%).
• -Très fréquemment: augmentation du taux d’ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3–0,7%), du taux d’ALAT (16,7–27,2%, grades 3/4 0,4–1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3–18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0–27,2%, grades 3/4 0–0,1%).
• +Très fréquemment: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3-0,7%), du taux d'ALAT (16,7-27,2%, grades 3/4 0,4-1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3-18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0-27,2%, grades 3/4 0-0,1%).
• -Troubles cutanés
• -Très fréquemment: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4 <1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquemment: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4<1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquemment: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l’oxaliplatine: 0–12%, grade 3/4 <1%), myalgies (1–14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifs
• +Très fréquemment: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grade 3/4<1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
• -Rarement: des insuffisances rénales aiguës consécutives à une déshydratation, dont certaines d’issue fatale, ont été observées après la mise sur le marché.
• +Rarement: des insuffisances rénales aiguës consécutives à une déshydratation, dont certaines d'issue fatale, ont été observées après la mise sur le marché.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• -Fréquemment: tinnitus, surdité (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), vertiges.
• -Troubles généraux
• -Très fréquemment: abattement (15–24%, grades 3/4 0–3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4 <1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l’oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15–96,1%, grades 3/4 <1–24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquemment: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4<1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4<1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).
• +Exposition à des comprimés divisés ou écrasés de Xeloda
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'une exposition à des comprimés divisés ou écrasés de Xeloda: irritation oculaire, gonflement des yeux, éruption cutanée, céphalées, paresthésie, diarrhée, nausées, irritation gastrique et vomissements.
• +
• -Les symptômes d’un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire. Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d’éventuelles complications.
• +Les symptômes d'un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire. Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• -La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine pour administration orale; elle fait partie du groupe des cytostatiques dotés d’une sélectivité tumorale et activés au niveau de la tumeur. En elle-même, la capécitabine n’est pas cytotoxique, mais elle est transformée en 5-FU, substance active cytotoxique, au cours de trois étapes enzymatiques, dont la dernière se déroule préférentiellement dans la tumeur.
• -Le 5-FU inhibe la division cellulaire par blocage de la synthèse d’ADN (inhibition enzymatique) et formation d’un ARN à structure aberrante (incorporation du 5-FU), ce qui influe directement sur la biosynthèse des protéines.
• -La formation de 5-FU à partir de la capécitabine est catalysée électivement dans la tumeur par la thymidine phosphorylase, facteur angiogénique associé à la tumeur. De ce fait, l’exposition des tissus sains au 5-FU systémique est réduite au minimum. La biotransformation enzymatique, par étapes, de la capécitabine en 5-FU entraîne dans le tissu tumoral des concentrations plus élevées que dans les tissus normaux.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine pour administration orale; elle fait partie du groupe des cytostatiques dotés d'une sélectivité tumorale et activés au niveau de la tumeur. En elle-même, la capécitabine n'est pas cytotoxique, mais elle est transformée en 5-FU, substance active cytotoxique, au cours de trois étapes enzymatiques, dont la dernière se déroule préférentiellement dans la tumeur.
• +Le 5-FU inhibe la division cellulaire par blocage de la synthèse d'ADN (inhibition enzymatique) et formation d'un ARN à structure aberrante (incorporation du 5-FU), ce qui influe directement sur la biosynthèse des protéines.
• +La formation de 5-FU à partir de la capécitabine est catalysée électivement dans la tumeur par la thymidine phosphorylase, facteur angiogénique associé à la tumeur. De ce fait, l'exposition des tissus sains au 5-FU systémique est réduite au minimum. La biotransformation enzymatique, par étapes, de la capécitabine en 5-FU entraîne dans le tissu tumoral des concentrations plus élevées que dans les tissus normaux.
• -D’autres études ont montré que, dans d’autres tumeurs humaines telles que celles de cancer du sein, de l’estomac, du col de l’utérus et de l’ovaire, les concentrations de thymidine phosphorylase étaient également plus élevées que dans le tissu sain environnant.
• +D'autres études ont montré que, dans d'autres tumeurs humaines telles que celles de cancer du sein, de l'estomac, du col de l'utérus et de l'ovaire, les concentrations de thymidine phosphorylase étaient également plus élevées que dans le tissu sain environnant.
• -Dans le cadre d’une étude, 1004 patients ont été traités par Xeloda (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d’une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l’association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d’évaluation primaire de l’étude, Xeloda s’est montré équivalent à l’association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76–1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n’a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). La durée médiane d’observation jusqu’au moment de l’analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
• +Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par Xeloda (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, Xeloda s'est montré équivalent à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
• -Les données issues d’une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de phase 3, conduite avec des patients présentant un carcinome du côlon de stade III (Dukes C), parlent en faveur de l’utilisation de Xeloda en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un carcinome du côlon (étude NO16968). Au cours de cette étude, 944 patients ont été randomisés pour le traitement par Xeloda à raison de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d’une pause thérapeutique d’une semaine) en association à l’oxaliplatine (perfusion intraveineuse de 130 mg/m² pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines/Xelox), et 942 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU en bolus et la leucovorine (5-FU/LV).
• -Dans l’analyse prenant en considération la survie sans maladie (disease free survival, DFS), XELOX s’est révélé être significativement supérieur à l’association 5-FU/LV dans la population ITT (rapport des risques = 0,80, IC à 95% = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Le taux de survie sans maladie après 3 ans s’est élevé à 71% avec XELOX, par rapport à 67% avec l’association 5-FU/LV.
• -L’analyse de la survie sans récidive (relapse free survival, RFS), qui était un critère d’évaluation secondaire, étaye ces résultats avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) en faveur de XELOX par rapport à l’association 5-FU/LV.
• -Dans le cas de XELOX, la survie globale (overall survival, OS) a montré une tendance à être plus élevée avec un rapport des risques de 0,87 (IC à 95% = [0,72; 1,05]; p= 0,1486), ce qui s’est manifesté par diminution de 13% de la mortalité. Le taux de survie global après 5 ans s’est élevé à 78% avec XELOX par rapport à 74% avec l’association 5-FU/LV. Les données concernant l’efficacité reposent sur une durée médiane d’observation de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population ITT, le taux d’interruption en raison d’effets indésirables était plus élevé avec l’association de XELOX (21%) en comparaison au bras d’étude avec la monothérapie 5-FU/LV (9%).
• -Après une période de suivi médiane de 7 ans, un maintien de la survie sans maladie significativement supérieure d’un point de vue statistique avec un rapport des risques de 0.80 (IC à 95% 0.69-0.93; p= 0.0038) et de la survie sans récidive avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% 0,67-0.91; p= 0.0015) a été montré sous XELOX. Le taux global de survie après 7 ans s’est élevé à 73% dans le bras XELOX et à 67% dans le bras 5-FU/LV. Au cours des deux années de suivi supplémentaire après l’analyse primaire, la différence entre les taux de survie s’est accrue de 3% à 6%.
• -Monothérapie – Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique par Xeloda
• -Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par Xeloda (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d’une pause thérapeutique d’une semaine) et 604 par l’association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l’ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe Xeloda, contre 16,7% dans le groupe Mayo; p <0,0002. Le délai moyen jusqu’à progression de la maladie a été de 140 jours dans le groupe Xeloda contre 144 jours dans le groupe Mayo et le taux de survie moyen de 392 jours dans le groupe Xeloda contre 391 jours dans le groupe Mayo.
• +Les données issues d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de phase 3, conduite avec des patients présentant un carcinome du côlon de stade III (Dukes C), parlent en faveur de l'utilisation de Xeloda en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un carcinome du côlon (étude NO16968). Au cours de cette étude, 944 patients ont été randomisés pour le traitement par Xeloda à raison de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) en association à l'oxaliplatine (perfusion intraveineuse de 130 mg/m2 pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines/Xelox), et 942 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU en bolus et la leucovorine (5-FU/LV).
• +Dans l'analyse prenant en considération la survie sans maladie (disease free survival, DFS), XELOX s'est révélé être significativement supérieur à l'association 5-FU/LV dans la population ITT (rapport des risques = 0,80, IC à 95% = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Le taux de survie sans maladie après 3 ans s'est élevé à 71% avec XELOX, par rapport à 67% avec l'association 5-FU/LV.
• +L'analyse de la survie sans récidive (relapse free survival, RFS), qui était un critère d'évaluation secondaire, étaye ces résultats avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) en faveur de XELOX par rapport à l'association 5-FU/LV.
• +Dans le cas de XELOX, la survie globale (overall survival, OS) a montré une tendance à être plus élevée avec un rapport des risques de 0,87 (IC à 95% = [0,72; 1,05]; p= 0,1486), ce qui s'est manifesté par diminution de 13% de la mortalité. Le taux de survie global après 5 ans s'est élevé à 78% avec XELOX par rapport à 74% avec l'association 5-FU/LV. Les données concernant l'efficacité reposent sur une durée médiane d'observation de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population ITT, le taux d'interruption en raison d'effets indésirables était plus élevé avec l'association de XELOX (21%) en comparaison au bras d'étude avec la monothérapie 5-FU/LV (9%).
• +Après une période de suivi médiane de 7 ans, un maintien de la survie sans maladie significativement supérieure d'un point de vue statistique avec un rapport des risques de 0.80 (IC à 95% 0.69-0.93; p= 0.0038) et de la survie sans récidive avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% 0,67-0.91; p= 0.0015) a été montré sous XELOX. Le taux global de survie après 7 ans s'est élevé à 73% dans le bras XELOX et à 67% dans le bras 5-FU/LV. Au cours des deux années de suivi supplémentaire après l'analyse primaire, la différence entre les taux de survie s'est accrue de 3% à 6%.
• +Monothérapie - Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique par Xeloda
• +Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par Xeloda (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) et 604 par l'association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l'ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe Xeloda, contre 16,7% dans le groupe Mayo; p <0,0002. Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie a été de 140 jours dans le groupe Xeloda contre 144 jours dans le groupe Mayo et le taux de survie moyen de 392 jours dans le groupe Xeloda contre 391 jours dans le groupe Mayo.
• -Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l’équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l’avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l’examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l’association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84–1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l’analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.
• -Dans une étude multicentrique randomisée (NO16967) avec 627 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et ayant été traités auparavant en première ligne par l’irinotécan et un schéma incluant une fluoropyrimidine, on n’a pas trouvé de différences significatives entre XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale.
• -La période de follow-up médiane au moment de l’analyse primaire était de 2,1 ans dans la population intent-to-treat.
• +Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.
• +Dans une étude multicentrique randomisée (NO16967) avec 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et ayant été traités auparavant en première ligne par l'irinotécan et un schéma incluant une fluoropyrimidine, on n'a pas trouvé de différences significatives entre XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale.
• +La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 2,1 ans dans la population intent-to-treat.
• -Dans le cadre d’une étude de phase III, après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracyclines, 255 patientes ont été traitées par Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d’une pause thérapeutique d’une semaine) plus docétaxel (75 mg/m² en perfusion intraveineuse d’une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d’une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s’est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par Xeloda et docétaxel (442 jours dans le groupe Xeloda plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p= 0,0126). Le taux de réponse global (estimation du médecin expérimentateur) dans l’ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe Xeloda plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p= 0,0058. Le temps médian jusqu’à progression de la maladie ou au décès a été significativement plus long sous traitement combiné par Xeloda et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours) (p <0,0001).
• +Dans le cadre d'une étude de phase III, après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines, 255 patientes ont été traitées par Xeloda (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) plus docétaxel (75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s'est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par Xeloda et docétaxel (442 jours dans le groupe Xeloda plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p= 0,0126). Le taux de réponse global (estimation du médecin expérimentateur) dans l'ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe Xeloda plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p= 0,0058. Le temps médian jusqu'à progression de la maladie ou au décès a été significativement plus long sous traitement combiné par Xeloda et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours) (p <0,0001).
• -Cette association a été évaluée au total dans quatre études de phase II, ayant inclus 262 patientes. Dans toutes les études, les patientes ont reçu 1000 mg/m² de Xeloda deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d’une pause thérapeutique de sept jours. La vinorelbine a été administrée par voie orale à 92 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1, 8 et 15, à 115 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 et à 55 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 du 1er cycle et de 80 mg/m² aux jours 1 et 8 de tous les cycles suivants, respectivement.
• +Cette association a été évaluée au total dans quatre études de phase II, ayant inclus 262 patientes. Dans toutes les études, les patientes ont reçu 1000 mg/m2 de Xeloda deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de sept jours. La vinorelbine a été administrée par voie orale à 92 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15, à 115 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1 et 8 et à 55 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1 et 8 du 1er cycle et de 80 mg/m2 aux jours 1 et 8 de tous les cycles suivants, respectivement.
• -Dans deux études de phase II, au total 236 patientes ont été traitées par Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d’une pause thérapeutique d’une semaine). Les taux de réponse observés ont été de 20% (première étude) et de 25% (deuxième étude). Le temps moyen jusqu’à la progression de la maladie a été de 93 et 98 jours et le taux moyen de survie de 384 et 373 jours.
• -Traitement combiné – cancer de l’œsophage, cancer de la jonction gastro-œsophagienne et cancer de l’estomac
• -Dans une étude de phase III, randomisée, à 4 bras (étude REAL-2), 1002 patients atteints de cancer avancé ou métastatique de l’œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l’estomac ont été inclus et traités par l’une des 4 triples associations suivantes: EOX = épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou EOF = épirubicine et oxaliplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue) ou ECX = épirubicine, cisplatine (60 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou ECF = épirubicine, cisplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue).
• -En ce qui concerne la survie globale, le critère d’évaluation principal de l’étude, l’analyse primaire de l’efficacité dans la population per protocol a montré la non infériorité de la capécitabine vs bras à base de 5-FU (Hazard Ratio 0,86, IC 95% 0,80–0,99) et de l’oxaliplatine vs bras à base de cisplatine (Hazard Ratio 0,92, IC 95% 0,80–1,05). La survie globale médiane de la population per protocol a été de 10,9 mois dans les bras à base de capécitabine, de 9,6 mois dans les bras à base de 5-FU, de 10,0 mois dans les bras à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les bras à base d’oxaliplatine.
• -La survie globale médiane EOX vs EOF a été de 11,2 vs 9,3 mois et celle d’ECX vs ECF de 9,9 vs 9,9 mois. La survie médiane sans progression a été de 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) et 6,2 (ECF) mois et le taux de réponse a été respectivement de 47,9%, 42,4%, 46,4% et 40,7%.
• -Traitement combiné – adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne
• -En ce qui concerne l’association avec Herceptin + cisplatine (étude ToGA), consulter l’information professionnelle d’Herceptin.
• +Dans deux études de phase II, au total 236 patientes ont été traitées par Xeloda (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine). Les taux de réponse observés ont été de 20% (première étude) et de 25% (deuxième étude). Le temps moyen jusqu'à la progression de la maladie a été de 93 et 98 jours et le taux moyen de survie de 384 et 373 jours.
• +Traitement combiné – cancer de l'œsophage, cancer de la jonction gastro-œsophagienne et cancer de l'estomac
• +Dans une étude de phase III, randomisée, à 4 bras (étude REAL-2), 1002 patients atteints de cancer avancé ou métastatique de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac ont été inclus et traités par l'une des 4 triples associations suivantes: EOX = épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour sans interruption) ou EOF = épirubicine et oxaliplatine avec 5-FU (200 mg/m2 tous les jours en perfusion continue) ou ECX = épirubicine, cisplatine (60 mg/m2) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour sans interruption) ou ECF = épirubicine, cisplatine avec 5-FU (200 mg/m2 tous les jours en perfusion continue).
• +En ce qui concerne la survie globale, le critère d'évaluation principal de l'étude, l'analyse primaire de l'efficacité dans la population per protocol a montré la non infériorité de la capécitabine vs bras à base de 5-FU (Hazard Ratio 0,86, IC 95% 0,80-0,99) et de l'oxaliplatine vs bras à base de cisplatine (Hazard Ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,05). La survie globale médiane de la population per protocol a été de 10,9 mois dans les bras à base de capécitabine, de 9,6 mois dans les bras à base de 5-FU, de 10,0 mois dans les bras à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les bras à base d'oxaliplatine.
• +La survie globale médiane EOX vs EOF a été de 11,2 vs 9,3 mois et celle d'ECX vs ECF de 9,9 vs 9,9 mois. La survie médiane sans progression a été de 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) et 6,2 (ECF) mois et le taux de réponse a été respectivement de 47,9%, 42,4%, 46,4% et 40,7%.
• +Traitement combiné – adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne
• +En ce qui concerne l'association avec Herceptin + cisplatine (étude ToGA), consulter l'information professionnelle d'Herceptin.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR) et 5’-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l’AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n’a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites – à l’exception du 5-FU – s’est avérée proportionnelle à la dose.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites - à l'exception du 5-FU - s'est avérée proportionnelle à la dose.
• -Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée dans la muqueuse intestinale sous forme de molécule inchangée. A cette phase succède une métabolisation rapide. La prise du médicament avec de la nourriture diminue certes la vitesse d’absorption de la capécitabine, mais cela n’a qu’une faible influence sur la surface sous la courbe (AUC) de la 5’-DFUR et sur l’AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU.
• -Lors de la prise d’une dose de 1250 mg/m² avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5’-DFCR, de la 5’-DFUR, du 5-FU et de l’α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu’à l’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L’AUC0–∞ exprimée en µg × h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L’AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d’un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m²).
• +Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée dans la muqueuse intestinale sous forme de molécule inchangée. A cette phase succède une métabolisation rapide. La prise du médicament avec de la nourriture diminue certes la vitesse d'absorption de la capécitabine, mais cela n'a qu'une faible influence sur la surface sous la courbe (AUC) de la 5'-DFUR et sur l'AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU.
• +Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m2 avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC0-∞ exprimée en µg•h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m2).
• -Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que la liaison de la capécitabine, de la 5’-DFCR, de la 5’-DFUR et du 5-FU aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine, est de respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.
• +Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que la liaison de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR et du 5-FU aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est de respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.
• -La capécitabine est d’abord métabolisée par des carboxylestérases hépatiques en 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR), laquelle est à son tour transformée en 5’-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il se produit ensuite, essentiellement dans la tumeur et dans le foie, une activation catalytique de la 5’-DFUR en 5-FU via la thymidine phosphorylase.
• -La cytotoxicité des métabolites de la capécitabine autres que le 5-FU n’a pas été démontrée in vitro.
• -Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l’α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La capécitabine est d'abord métabolisée par des carboxylestérases hépatiques en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), laquelle est à son tour transformée en 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il se produit ensuite, essentiellement dans la tumeur et dans le foie, une activation catalytique de la 5'-DFUR en 5-FU via la thymidine phosphorylase.
• +La cytotoxicité des métabolites de la capécitabine autres que le 5-FU n'a pas été démontrée in vitro.
• +Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -La demi-vie d’élimination de la capécitabine et de ses métabolites – 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l’urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5’-DFCR (7,2%), 5’-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L’élimination dans les fèces est minimale (2,6%).
• +La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites - 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).
• -Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
• -La présence d’une insuffisance hépatique légère à modérée, due à des métastases hépatiques, n’a pas eu de répercussions cliniquement notables sur l’activation biologique et la pharmacocinétique de la capécitabine (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La pharmacocinétique de la capécitabine n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
• +La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée, due à des métastases hépatiques, n'a pas eu de répercussions cliniquement notables sur l'activation biologique et la pharmacocinétique de la capécitabine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et aucune donnée de pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez ces patients.
• -Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n’a été relevé aucun signe de retentissement de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la substance intacte et du 5-FU. En revanche, la clairance de la créatinine s’est avérée influer sur l’exposition systémique à la 5’-DFUR (augmentation de l’AUC de 35% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%) et à la FBAL (augmentation de l’AUC de 114% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%). Le métabolite FBAL n’est pas doté d’une activité antiproliférative.
• +Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n'a été relevé aucun signe de retentissement de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la substance intacte et du 5-FU. En revanche, la clairance de la créatinine s'est avérée influer sur l'exposition systémique à la 5'-DFUR (augmentation de l'AUC de 35% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%) et à la FBAL (augmentation de l'AUC de 114% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%). Le métabolite FBAL n'est pas doté d'une activité antiproliférative.
• -Selon les résultats d’analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d’au moins 65 ans, l’âge n’a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5’-DFUR et du 5-FU. L’AUC de la FBAL a augmenté avec l’âge. Une augmentation de l’âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l’AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d’un ralentissement de la fonction rénale (voir «Insuffisants rénaux»).
• +Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir «Insuffisants rénaux»).
• -La pharmacocinétique de la capécitabine n’a pas été étudiée en pédiatrie.
• +La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée en pédiatrie.
• -Après traitement par Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l’indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d’albumine ainsi que les taux d’ASAT et d’ALAT n’ont pas eu d’influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5’-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.
• +Après traitement par Xeloda (1250 mg/m2 deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.
• -Reproduction
• -L’administration de capécitabine à des souris femelles a entraîné un trouble de la fertilité; lors d’une étude de 13 semaines chez des souris mâles, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de la reproduction ont été observées. Ces anomalies se sont avérées réversibles après un intervalle sans traitement.
• -Comme d’autres fluoropyrimidines, la capécitabine a fait preuve d’un effet embryolétal et tératogène (effet de classe).
• +Pharmacologie de sécurité
• +Une toxicité cardiovasculaire (allongements des intervalles PR et QT, notamment) a été observée chez le singe cynomolgus après une administration par voie intraveineuse (100 mg/kg), mais pas après l'administration de doses répétées par voie orale (1379 mg/m²/jour).
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Lors d'études de toxicité impliquant une administration quotidienne, l'administration répétée de capécitabine chez le singe cynomolgus et la souris a entraîné des signes de toxicité gastro-intestinale, lymphatique et hématopoïétique qui sont classiques avec les fluoropyrimidines. Ces effets étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée sous capécitabine. La capécitabine n'a induit aucune modification hépatique ou du système nerveux central d'origine toxique.
• -La capécitabine ne s’est avérée mutagène ni in vitro sur des bactéries (test d’Ames) ou des cellules de mammifères (V79/HPRT) ni in vivo dans le test du micronoyau chez la souris. Comme d’autres analogues nucléosidiques, la capécitabine s’est cependant révélée clastogène in vitro sur des lymphocytes humains.
• +In vitro, la capécitabine n'a eu aucun effet mutagène ni sur des bactéries (test d'Ames) ni sur des cellules de mammifères (test de mutation du gène HPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois). Comme d'autres analogues nucléosidiques (5-FU p.ex.), la capécitabine s'est toutefois révélée clastogène sur les lymphocytes humains (in vitro), et une tendance positive a été constatée lors de tests des micronoyaux effectués sur de la moelle osseuse de souris (in vivo).
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant deux ans n'a fourni aucun élément indiquant une carcinogénicité de la capécitabine.
• +Toxicité pour la reproduction
• +L'administration de capécitabine par voie orale à des souris gravides, à raison de 198 mg/kg/jour, a entraîné des modifications tératogènes et une mortalité embryonnaire. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,2 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée. Une mortalité fœtale a été constatée lors de l'administration de capécitabine à raison de 90 mg/kg/jour par voie orale chez des femelles singes gravides. A cette dose, l'AUC du 5'-DFUR correspondait environ à 0,6 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.
• +Altération de la fertilité
• +Lors d'une étude sur la fertilité et la capacité de reproduction en général chez la souris, l'administration de capécitabine par voie orale, à raison de 760 mg/kg/jour, a perturbé les chaleurs et ainsi réduit la fertilité des femelles. Aucun des fœtus des souris gravides n'a survécu à cette dose. La perturbation des chaleurs était réversible. Chez les mâles, l'administration de cette dose a entraîné des modifications dégénératives dans les testicules, avec un nombre réduit de spermatocytes et de spermatides. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,7 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.
• -A la fin du traitement ou après la date de péremption, les comprimés pelliculés non utilisés doivent être rendus, dans leur emballage d’origine, à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis afin que ce dernier procède à leur élimination en bonne et due forme.
• +A la fin du traitement ou après la date de péremption, les comprimés pelliculés non utilisés doivent être rendus, dans leur emballage d'origine, à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis afin que ce dernier procède à leur élimination en bonne et due forme.
• +Xeloda étant un médicament cytotoxique, sa manipulation requiert un équipement approprié et son élimination doit obéir à une procédure spéciale. Tout médicament inutilisé ou tout déchet dérivé de médicaments doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +
• -Août 2016.
• +Juillet 2019.