• -Sévère déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -De rares cas de toxicité sévère et inattendue, associée au 5-FU (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité), ont été attribués à un déficit d'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile. Les patients présentant une réduction ou une absence d'activité de la DPD ont un risque accru d'effets indésirables sévères potentiellement mortels ou mortels, provoqués par le fluorouracile, et l'utilisation de Xeloda est contre-indiquée chez ceux-ci (voir «Contre-indications»). De tels patients avec certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes au niveau du locus du gène DPYD à l'origine d'une absence complète ou quasi-complète d'activité de la DPD présentent un risque accru de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Xeloda. Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la DPD, la sécurité n'a été confirmée pour aucune dose.
• -Il a été montré que les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (variant DPYD*2A p. ex.), qui peuvent entraîner un déficit partiel en DPD, présentent un risque accru de toxicité sévère en cas de traitement par la capécitabine.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD chez qui le bénéfice de Xeloda est estimé supérieur aux risques (en tenant compte de l'aptitude éventuelle d'un schéma chimiothérapeutique sans fluoropyrimidines) doivent être traités avec une prudence extrême, initialement avec une réduction importante de la dose, puis avec une surveillance étroite et un ajustement posologique en fonction de la toxicité.
• -Sur la base des directives en vigueur et si un tel test est disponible localement, il convient d'envisager la réalisation d'une analyse afin de détecter un déficit en DPD.
• -Des toxicités mettant en jeu le pronostic vital, qui prennent la forme d'un surdosage, sont possibles chez les patients traités par la capécitabine qui présentent un déficit non connu en DPD et chez ceux dont les tests n'ont mis en évidence aucun variant spécifique du gène DPYD. En cas de survenue d'une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
• +L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, telle que stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• +La toxicité liée à un déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
• +Déficit complet en DPD
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Xeloda (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Déficit partiel en DPD
• +On estime qu'entre 3 et 9% de la population caucasienne présentent un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes pour réduire la dose. Une réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance étroite.
• +Recherche de déficit en DPD
• +Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Xeloda, malgré les incertitudes relatives aux méthodes d'analyse optimales avant le traitement. Les directives cliniques applicables doivent être prises en compte.
• +Caractérisation génotypique du déficit en DPD
• +La recherche de mutations rares du gène DPYD, préalablement au traitement, permet d'identifier les patients présentant un déficit en DPD.
• +Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou engageant le pronostic vital.
• +Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (p.ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont connues pour provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• +Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, de 1,1% pour c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
• +Les données sur la fréquence de ces quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
• +Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
• +Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD. Des concentrations élevées d'uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, un taux sanguin d'uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associé à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.
• -Xeloda peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Xeloda doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Xeloda peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent endessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +Xeloda peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Xeloda doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Xeloda peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• -Traitement combiné – adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-Å“sophagienne
• +Traitement combiné – adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastroÅ“sophagienne
• -Avril 2020.
• +Août 2020.