• -Excipients:
• +Excipients
• -Si l'application d'un patch a été oubliée, rattraper l'oubli aussi vite que possible.
• -Le prochain changement de patch devrait alors avoir lieu au jour de la semaine prévu à cet effet (même si un patch est alors resté en place moins de 3 jours). Une interruption du traitement pourrait augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermensuels ou des spottings.
• -Un patch décollé (p.ex. suite à une activité physique importante, une sudation extrême ou le frottement de vêtements moulants) peut être recollé à un autre endroit.
• -Si nécessaire, un nouveau patch peut être utilisé. Dans ce cas, la date de changement habituelle prévue doit être malgré tout maintenue pour le prochain renouvellement du patch (même si un patch est alors resté en place moins de 3 jours).
• -Mode d'emploi
• -L'application des patchs Estalis doit être minutieuse. Appliquer le patch sur une zone cutanée propre, sèche, non irritée, intacte et exempte de produits gras ou huileux (ne pas utiliser de lotions corporelles ou de produits huileux).
• -Coller le patch sur une zone cutanée lisse (sans plis), si possible dans la région abdominale. Éviter le tour de taille car les vêtements moulants peuvent arracher le patch.
• +Si l'application d'un dispositif transdermique a été oubliée, appliquer celui-ci aussi vite que possible.
• +Le prochain changement de dispositif transdermique doit alors être effectué le jour de la semaine prévu à cet effet (même si un dispositif transdermique est alors resté en place moins de 3 jours). Une interruption du traitement pourrait augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermenstruels ou des spottings.
• +Un dispositif transdermique décollé (p.ex. suite à une activité physique importante, une sudation excessive ou le frottement de vêtements moulants) peut être recollé à un autre endroit.
• +Si nécessaire, un nouveau dispositif transdermique peut être utilisé. Dans ce cas, la date de changement habituelle prévue doit être malgré tout maintenue pour le prochain renouvellement du dispositif transdermique (même si un dispositif transdermique est alors resté en place moins de 3 jours).
• +Mode d'administration
• +L'application des dispositifs transdermiques Estalis doit être minutieuse. Appliquer le dispositif transdermique sur une zone cutanée propre, sèche, non irritée, intacte et exempte de produits gras ou huileux (ne pas utiliser de lotions ou d'huiles corporelles).
• +Coller le dispositif transdermique sur une zone cutanée lisse (sans plis), si possible dans la région abdominale. Éviter le tour de taille car les vêtements moulants peuvent arracher le dispositif transdermique.
• -Une fois appliqué, le patch ne doit pas être exposé longtemps au soleil.
• -Après ouverture du sachet, retirer une partie de la feuille de protection, sans toucher la partie adhésive du patch. Coller le patch immédiatement sur la peau, puis retirer la deuxième partie de la feuille de protection. Appuyer pendant au moins 10 secondes fermement avec la paume de la main contre la peau, en insistant sur les bords.
• -Renouveler le patch tous les 3 ou 4 jours. Respecter un intervalle d'une semaine au moins avant d'appliquer un nouveau patch sur la même zone cutanée.
• -Retirer le patch lentement et avec précaution, afin d'éviter les irritations cutanées. Si un reste de patch colle encore sur la peau, laisser sécher l'endroit de la peau concerné pendant 15 minutes. Les restes s'éliminent en frottant doucement avec une crème grasse ou une lotion corporelle.
• -Après l'emploi, plier le patch Estalis (en pressant les surfaces adhésives l'une contre l'autre) et l'éliminer.
• -Le patch ne doit pas être déplacé, c'est pourquoi la prudence est recommandée lors du bain ou d'autres activités.
• +Une fois appliqué, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé longtemps au soleil.
• +Après ouverture du sachet, retirer une partie de la feuille de protection, sans toucher la partie adhésive du dispositif transdermique. Coller le dispositif transdermique immédiatement sur la peau, puis retirer la deuxième partie de la feuille de protection. Appuyer pendant au moins 10 secondes fermement avec la paume de la main contre la peau, en insistant sur les bords.
• +Renouveler le dispositif transdermique tous les 3 ou 4 jours. Respecter un intervalle d'une semaine au moins avant d'appliquer un nouveau dispositif transdermique sur la même zone cutanée.
• +Retirer le dispositif transdermique lentement et avec précaution, afin d'éviter les irritations cutanées. Si un reste de dispositif transdermique colle encore sur la peau, laisser sécher l'endroit de la peau concerné pendant 15 minutes. Les restes s'éliminent en frottant doucement avec une crème grasse ou une lotion corporelle.
• +Après l'emploi, plier le dispositif transdermique Estalis (en pressant les surfaces adhésives l'une contre l'autre) et l'éliminer.
• +Le dispositif transdermique ne doit pas être déplacé, c'est pourquoi la prudence est recommandée lors du bain ou d'autres activités.
• -·néoplasie hormonodépendante maligne ou prémaligne connue ou suspectée, antécédent de néoplasie hormonodépendante maligne ou prémaligne, (p.ex. carcinome de l'endomètre),
• +·néoplasie hormonodépendante maligne ou prémaligne connue ou suspectée, antécédent de néoplasie hormonodépendante maligne ou prémaligne, (p.ex. cancer de l'endomètre),
• -·présence de facteurs de risque pour les évènements thromboemboliques artériels ou veineux (p.ex. déficit en antithrombine, protéine S, protéine C),
• +·présence de facteurs de risque d'évènements thromboemboliques artériels ou veineux (p.ex. déficit en antithrombine, protéine S, protéine C),
• -Avant tout traitement hormonal de substitution (THS), un examen clinique de l'état général de la patiente ainsi qu'un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Ces examens incluent un examen général (y compris une mesure de la tension artérielle et des analyses de laboratoire pertinentes, si nécessaire) et un examen gynécologique (examen mammaire et des organes pelviens, y compris cytologie cervicale). Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte.
• -Une évaluation prudente du risque chez les femmes sous traitement hormonal de substitution sera faite régulièrement afin de réévaluer la nécessité du traitement hormonal de substitution. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
• +Avant tout traitement hormonal de substitution (THS), un examen de l'état clinique général de la patiente ainsi qu'un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Ces examens incluent un examen général (y compris une mesure de la tension artérielle et des analyses de laboratoire pertinentes, si nécessaire) et un examen gynécologique (examen mammaire et des organes pelviens, y compris cytologie cervicale). Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Une évaluation minutieuse du risque et du bénéfice doit être réalisée avant chaque traitement et pour chaque patiente. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
• -Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l'ostéoporose que si d'autres modes de traitement ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfices/risques est requise avant l'instauration du traitement, puis régulièrement au cours du traitement.
• +Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l'ostéoporose que si d'autres traitements ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfice-risque individuel est requise avant chaque traitement, puis régulièrement au cours du traitement.
• -·première apparition de maux de tête de type migraine ou apparition plus fréquente de maux de tête d’intensité inhabituellement forte,
• -·perte subite de l’acuité visuelle, partielle ou totale,
• -·troubles subits de l’audition;
• +·première apparition de maux de tête de type migraine ou apparition plus fréquente de maux de tête d'intensité inhabituellement forte,
• +·perte subite de l'acuité visuelle, partielle ou totale,
• +·troubles subits de l'audition;
• -La patiente devrait être surveillée étroitement si l'une des situations suivantes existe, a existé et/ou s'est aggravée durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur.
• -Il faut prendre en compte le fait que ces maladies peuvent survenir de nouveau ou s'aggraver au cours du traitement par Estalis.
• -·facteurs de risque pour les tumeurs hormonodépendantes (p.ex. cancer du sein chez un parent au premier degré);
• +La patiente doit être surveillée étroitement si l'une des situations suivantes existe, a existé et/ou s'est aggravée durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur.
• +Il faut prendre en compte le fait que ces maladies pourraient survenir de nouveau ou s'aggraver au cours du traitement par Estalis.
• +·facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (p.ex. cancer du sein chez un parent au premier degré);
• -·altération bénigne du sein;
• +·altérations bénignes du sein;
• -·facteurs de risque pour les maladies thromboemboliques (voir aussi rubrique «Maladies thromboemboliques» ci-dessous);
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir aussi rubrique «Maladies thromboemboliques» ci-dessous);
• -·lupus érythémateux systémique;
• +·lupus érythémateux disséminé;
• -Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui ont utilisé un THS durant plusieurs années. C'est pourquoi, pour toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration du THS et une fois par an au cours du traitement, ainsi que d'un auto-examen par la femme ellemême une fois par mois. Les femmes traitées doivent être informées des anomalies mammaires qu'elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des éventuels facteurs de risque supplémentaires, une mammographie est également indiquée en supplément.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l'interruption du THS. Le risque relatif (RR) de cancer du sein était de 1.35 (IC 95% 1.21-1.49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une étude prospective de grande envergure contrôlée par placebo et randomisée, a révélé après une durée de traitement moyenne de 5.6 ans une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associé par estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone) par rapport au groupe placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.02-1.50]). Ce risque n'était en revanche pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (RR 0.77 [IC 95% 0.59-1.01]).
• -L'étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2.6 ou de 4.1 ans, 9'364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (RR 1.66 [IC 95% 1.58-1.75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (RR 1.22 [IC 95% 1.00-1.48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé estrogène/progestatif (2.00 [IC 95% 1.88-2.12]). Dans le cas de la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [IC 95% 1.21-1.40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents estrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Le risque décroît après l'arrêt du traitement (dernière utilisation >5 ans: RR 1.04 [IC 95% 0.95-1.12]).
• +Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui ont suivi un THS durant plusieurs années. C'est pourquoi, pour toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration du THS et une fois par an au cours du traitement, ainsi que d'un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. Les femmes traitées doivent être informées des anomalies mammaires qu'elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des éventuels facteurs de risque supplémentaires, une mammographie est également indiquée en supplément.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l'interruption du THS. Le risque relatif (RR) de cancer du sein était de 1.35 (IC à 95% 1.21–1.49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus. L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une étude prospective de grande envergure contrôlée par placebo et randomisée, a révélé après une durée de traitement moyenne de 5.6 ans une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associé par estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone) par rapport au groupe placebo (RR 1.24 [IC à 95% 1.02–1.50]). Ce risque n'était en revanche pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (RR 0.77 [IC à 95% 0.59–1.01]).
• +L'étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2.6 ou de 4.1 ans, 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (RR 1.66 [IC à 95% 1.58–1.75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (RR 1.22 [IC à 95% 1.00–1.48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement par l'association estrogène/progestatif (2.00 [IC à 95% 1.88–2.12]). Dans le cas de la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [IC à 95% 1.21–1.40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents estrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Le risque décroît après l'arrêt du traitement (dernière utilisation > 5 ans: RR 1.04 [IC à 95% 0.95–1.12]).
• -Une diminution de l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre par un traitement concomitant par progestatif à une dose adéquate a été démontrée, et par conséquent une diminution du risque potentiel de cancer de l'endomètre lié à un traitement estrogénique à long terme.
• -Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est nécessaire. En présence d'hémorragies vaginales anormales (hémorragies persistantes ou récidivantes) ou de spottings, des méthodes diagnostiques adéquates (y compris la biopsie de l'endomètre) sont à mettre en Å“uvre afin d'exclure une cause organique ou une éventuelle malignité.
• +Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif au traitement par estrogène entraîne une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, considérée comme étant le stade préliminaire du cancer de l'endomètre.
• +Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est nécessaire. En présence d'hémorragies persistantes ou récidivantes (y compris spottings), des méthodes diagnostiques adéquates (y compris la biopsie de l'endomètre, le cas échéant) sont à mettre en Å“uvre afin d'exclure une cause organique ou une éventuelle malignité.
• -L'étude WHI, une étude prospective randomisée et contrôlée par placebo, n'a pas révélé d'augmentation significative du risque (RR 1.41; IC 95% 0. 75-2.66).
• +L'étude WHI, une étude prospective randomisée et contrôlée par placebo, n'a pas révélé d'augmentation significative du risque (HR 1.41; IC à 95% 0.75–2.66).
• -Dans de rares cas, des tumeurs bénignes, ou dans des cas encore plus rares, des tumeurs malignes ont été observées au foie suite au traitement par hormones sexuelles, et ont conduit à des cas isolés de saignements intra-abdominaux pouvant entraîner la mort. Si une forte gêne abdominale haute, une augmentation de taille du foie, ou des signes de saignement intra-abdominal surviennent, une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel et une thérapie adéquate devra être instaurée.
• +Dans de rares cas, des tumeurs bénignes, ou dans des cas encore plus rares, des tumeurs malignes ont été observées au foie suite au traitement par hormones sexuelles, et ont parfois conduit à des saignements intra-abdominaux pouvant entraîner la mort. Si une forte gêne dans l'abdomen supérieur, une augmentation de la taille du foie, ou des signes de saignement intra-abdominal surviennent, une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel et un traitement adéquat doit être instauré.
• -L'étude WHI a été conduite chez plus de 8000 femmes ménopausées (âge au moment de l'inclusion 50-79 ans, âge moyen 63 ans) recevant pendant 5.2 ans en moyenne un traitement hormonal de substitution (THS) par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP). Un risque accru d'événements cardiovasculaires a été constaté par rapport au placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.00-1.54], augmentation du risque absolu de 6 cas par 10'000 années-femmes). Le risque était maximal lors de la première année de THS, RR 1.81 (IC 95% 1.09-3.01). Le risque a augmenté avec la croissance du délai écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). Toujours dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement associé estrogène/progestatif était également accru (RR 1.31 [IC 95% 1.02-1.68]).
• -Dans la branche de l'étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d'origine équine (0.625 mg par jour), soit un placebo (n=10'739). La durée d'observation moyenne a été de 6.8 ans. La monothérapie estrogénique n'a pas influencé de manière significative le risque cardiovasculaire (RR 0.91 [IC 95% 0.75-1.12]). En revanche, le risque d'attaque vasculaire cérébrale était accru (RR 1.39 [IC 95% 1.10-1.77]).
• -L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au moment de l'inclusion 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4.1 ans en moyenne (HERS) ou 2.7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0.99 (IC 95% 0.84-1.17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (RR 1.52 [IC 95% 1.01-2.29]).
• -Le risque relatif d'attaque vasculaire cérébrale est indépendant de l'âge ou de la durée depuis la ménopause. Comme le risque de base pour une attaque vasculaire cérébrale dépend cependant fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes sous THS.
• -Bien que l'on ignore encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour l'apparition d'événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
• -Il n'existe qu'un nombre limité de données concernant un début de THS à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS chez les plus jeunes patientes avec un court intervalle de temps depuis la ménopause pourrait être plus faible que dans la population étudiée dans les études mentionnées ci-dessus (généralement plus âgée). Ceci ne s'applique cependant pas aux évènements cérébrovasculaires.
• +L'étude WHI a été conduite chez plus de 8000 femmes ménopausées (âge au moment de l'inclusion 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) recevant pendant 5.2 ans en moyenne un traitement hormonal de substitution (THS) par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP). Un risque accru d'événements cardiovasculaires a été constaté par rapport au placebo (RR 1.24 [IC à 95% 1.00–1.54], augmentation du risque absolu de 6 cas par 10 000 années-femmes). Le risque était maximal lors de la première année de THS, RR 1.81 (IC à 95% 1.09–3.01). Le risque a augmenté avec la croissance du délai écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). Toujours dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement par l'association estrogène/progestatif était également accru (RR 1.31 [IC à 95% 1.02–1.68]).
• +Dans le bras de l'étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d'origine équine (0.625 mg par jour), soit un placebo (n = 10 739). La durée d'observation moyenne a été de 6.8 ans. La monothérapie estrogénique n'a pas influencé de manière significative le risque cardiovasculaire (RR 0.91 [IC à 95% 0.75–1.12]). En revanche, le risque d'accident vasculaire cérébral était accru (RR 1.39 [IC à 95% 1.10–1.77]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude randomisée prospective, contrôlée par placebo, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen au moment de l'inclusion 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4.1 ans en moyenne (HERS) ou 2.7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95% 0.84–1.17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (RR 1.52 [IC à 95% 1.01–2.29]).
• +Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, le risque de base d'accident vasculaire cérébral dépendant fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes sous THS.
• +Bien que l'on ignore encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour l'apparition d'événements cérébro-/cardiovasculaires, d'autres traitements doivent si possible être envisagés.
• +Il n'existe qu'un nombre limité de données concernant un début de THS à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS chez les plus jeunes patientes avec un court intervalle de temps depuis la ménopause a pu être plus faible que dans la population étudiée dans les études mentionnées ci-dessus (généralement plus âgée). Ceci ne s'applique cependant pas aux événements cérébrovasculaires.
• -Un THS est associé à un risque plus élevé d'évènements thromboemboliques veineux (TEV), par exemple de thromboses veineuses profondes ou d'embolies pulmonaires.
• -Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes qui ont suivi un THS que chez celles sans traitement.
• -L'étude WHI a mis en particulier en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue de risque chez les femmes sous THS combiné s'élève à 8 cas sur 10'000 années-patientes (15 contre 7), le risque relatif à 2.13 (IC 95% 1.39-3.25).
• +Un THS est associé à un risque plus élevé d'événements thromboemboliques veineux (TEV), par exemple de thromboses veineuses profondes ou d'embolies pulmonaires.
• +Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes qui ont suivi un THS que chez celles n'ayant jamais suivi un tel traitement.
• +L'étude WHI a mis en particulier en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue de risque chez les femmes sous THS combiné s'est élevé à 8 cas sur 10 000 années-patientes (15 contre 7), le risque relatif à 2.13 (IC à 95% 1.39–3.25).
• -Dans la branche de l'étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse était également légèrement augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [IC 95% 0.87-2.47] et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 [IC 95% 0.70-2.55]. Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de TEV sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à environ 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans.
• -À l'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'un suivi particulier. Le rapport bénéfices/risques doit être évalué soigneusement chez ces femmes et un autre type de traitement doit si possible être envisagé. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant des événements thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité (Indice de Masse Corporelle: >30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• +Dans le bras de l'étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse était également légèrement augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [IC à 95% 0.87–2.47] et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 [IC à 95% 0.70–2.55]. Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de TEV sur 5 ans est estimée à 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition est estimée à 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à 5 à 15 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans.
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement arrêtée. Les patientes présentant des facteurs de risque d'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué soigneusement chez ces femmes et d'autres traitements doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale adéquate traçant des événements thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité (indice de masse corporelle [IMC]: > 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et des maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• -Un examen s'impose en cas d'antécédents de fausses couches spontanées répétées afin d'exclure une prédisposition thrombophile. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu'un THS est contre-indiqué.
• -Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risques ou un degré de gravité plus élevé d'un seul facteur de risque, il faut tenir compte du fait que le risque peut être fortement augmenté. Il peut dans certaines circonstances en résulter une contre-indication pour une thérapie hormonale de substitution.
• -Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération. En cas d'intervention élective, cela devrait être fait 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé sa totale mobilité.
• -Chez les patientes qui suivent déjà une thérapie avec des anticoagulants, un THS ne devrait être instauré qu'après une évaluation soignée du rapport bénéfices/risques.
• +Un examen s'impose en cas d'antécédents de fausses couches spontanées répétées afin d'exclure une prédisposition à la thrombose (thrombophilie). La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu'un THS est contre-indiqué.
• +Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risques ou un degré de gravité plus élevé d'un seul facteur de risque, il faut tenir compte du fait que le risque peut être fortement augmenté. Il peut dans certaines circonstances en résulter une contre-indication pour un traitement hormonal de substitution.
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération. En cas d'intervention élective, cela doit être fait 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé son entière mobilité.
• +Chez les patientes qui suivent déjà un traitement par des anticoagulants, un THS ne doit être instauré qu'après une évaluation soignée du rapport bénéfice-risque.
• -Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de l'étude WHI, 2'000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des estrogènes oraux conjugués d'origine équine et de l'AMP et surveillées pendant 4 ans en moyenne. De plus, 1'464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans et traitées par voie orale uniquement par des estrogènes conjugués d'origine équine ont été suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné par estrogènes conjugués et AMP, ni la monothérapie estrogénique n'ont révélé d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence présumée était même accru chez les femmes recevant un THS combiné (RR 2.05 [IC 95% 1.21-3.48]). En chiffres absolus, cette augmentation représente 23 cas supplémentaires par année par 10'000 femmes traitées.
• -Bien que l'on ignore encore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfices/risques du THS.
• +Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des estrogènes oraux conjugués d'origine équine et de l'AMP et surveillées pendant 4 ans en moyenne. De plus, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans et traitées par voie orale uniquement par des estrogènes conjugués d'origine équine ont été suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné par estrogènes conjugués et AMP ni la monothérapie estrogénique n'ont révélé d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence présumée était même accru chez les femmes recevant un THS combiné (RR 2.05 [IC à 95% 1.21–3.48]). En chiffres absolus, cette augmentation représente 23 cas supplémentaires par année par 10 000 femmes traitées.
• +Bien que l'on ignore encore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfice-risque du THS.
• -Rétention liquidienne: Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C'est pourquoi les femmes ayant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale seront suivies étroitement.
• -Hypertriglycéridémie: Les patientes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier les formes héréditaires) seront étroitement surveillées pendant un traitement avec des estrogènes, car de rares cas d'élévation marquée des triglycérides plasmatiques, associée à un risque plus élevée de pancréatite, ont été observés chez ces patientes lors d'un traitement estrogénique.
• +Rétention liquidienne: Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C'est pourquoi les femmes présentant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale doivent être suivies étroitement.
• +Hypertriglycéridémie: Les patientes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier les formes héréditaires) doivent être étroitement surveillées pendant un traitement par des estrogènes, car de rares cas d'élévation marquée des triglycérides plasmatiques, associée à un risque plus élevé de pancréatite, ont été observés chez ces patientes lors d'un traitement estrogénique.
• -Diabète: Des études cliniques ont montré une influence d'un THS sur l'insulinorésistance périphérique et sur la tolérance au glucose. En général, une adaptation de la thérapie antidiabétique n'est cependant pas nécessaire. Le taux de glycémie doit être étroitement surveillé chez les femmes diabétiques, en particulier en début de traitement.
• -Troubles de la fonction hépatique: La fonction hépatique devrait être surveillée régulièrement. En cas de détérioration du bilan hépatique, le THS devrait être interrompu. Si un ictère ou un prurit généralisé se développent, Estalis doit être arrêté immédiatement.
• -Bile: Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, le risque de troubles de la vésicule biliaire (en particulier de lithiase biliaire) est augmenté chez certaines femmes sous thérapie estrogénique. Les patientes souffrant de cholestase ou de calculs biliaires doivent être surveillées soigneusement.
• -Prolactinome: Chez les patientes ayant un prolactinome préexistant, un suivi médical étroit est nécessaire (y compris une détermination régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille des prolactinomes sous traitement estrogénique a été rapportée dans des cas isolés.
• -Myome: La taille des myomes peut augmenter sous l'influence des estrogènes. Si cela est le cas, le THS doit être interrompu.
• -Endométriose: Si une endométriose récidive sous THS, l'arrêt de la thérapie est recommandé.
• -Fonction thyroïdienne: Un apport exogène d'estrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la TGB (Thyroxin-binding globulin). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance sur le plan clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, l'ajout d'un produit à base d'estrogènes (tel qu'Estalis) pourrait entraîner un besoin accru en thyroxine. Chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait par conséquent être régulièrement surveillée (dosage de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
• +Diabète: Des études cliniques ont montré une influence d'un THS sur l'insulinorésistance périphérique et sur la tolérance au glucose. En général, un ajustement du traitement antidiabétique n'est cependant pas nécessaire. Le taux de glycémie doit être étroitement surveillé chez les femmes diabétiques, en particulier en début de traitement.
• +Insuffisance hépatique: La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. En cas de détérioration du bilan hépatique, le THS doit être arrêté. Si un ictère ou un prurit généralisé se développent, Estalis doit être arrêté immédiatement.
• +Bile: Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, le risque de troubles de la vésicule biliaire (en particulier de lithiase biliaire) est augmenté chez certaines femmes sous traitement estrogénique. Les patientes souffrant de cholestase ou de calculs biliaires doivent être surveillées soigneusement.
• +Prolactinome: Chez les patientes ayant un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est nécessaire (y compris une détermination régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille des prolactinomes sous traitement estrogénique a été rapportée dans des cas isolés.
• +Myome: La taille des myomes peut augmenter sous l'influence des estrogènes. Si cela est le cas, le THS doit être arrêté.
• +Endométriose: Si une endométriose récidive sous THS, l'arrêt du traitement est recommandé.
• +Fonction thyroïdienne: Un apport exogène d'estrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (Thyroxin-binding globulin, TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance sur le plan clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'un produit à base d'estrogènes (tel qu'Estalis) pourrait entraîner un besoin accru en thyroxine. Chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne doit par conséquent être régulièrement surveillée (dosage de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
• -Sensibilisation de contact: Comme pour toutes les préparations topiques, Estalis peut dans des cas très rares déclencher une sensibilisation de contact. Dans ce cas, la patiente concernée doit être avertie du risque de grave réaction d'hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.
• +Sensibilisation de contact: Comme pour toutes les préparations topiques, Estalis peut, dans des cas très rares, déclencher une sensibilisation de contact. Dans ce cas, la patiente concernée doit être avertie du risque de grave réaction d'hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.
• -Chloasma: Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmes avec un antécédent de chloasma. Les patientes avec une telle prédisposition ne devraient par conséquent pas s'exposer au soleil ou à d'autres rayons ultraviolets durant un THS.
• -Les femmes hystérectomisées ménopausées entrant en ligne de compte pour un traitement hormonal suivront un traitement estrogénique seul, pour autant qu'il n'y ait pas d'autre indication pour un progestatif (p.ex. lors d'une endométriose).
• +Chloasma: Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmes avec un antécédent de chloasma. Les patientes avec une telle prédisposition ne doivent par conséquent pas s'exposer au soleil ou à d'autres rayons ultraviolets durant un THS.
• +Les femmes hystérectomisées ménopausées éligibles à un traitement hormonal recevront des estrogènes en monothérapie, pour autant qu'il n'y ait pas d'autre indication pour un progestatif (p.ex. lors d'une endométriose).
• -Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation simultanée de substances qui peuvent induire les enzymes qui métabolisent les principes actifs, principalement les enzymes du cytochrome P450. Parmi ces substances, on compte p.ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -Bien qu'ils soient connus pour leur effet fortement inhibiteur, le ritonavir et le nelfinavir ont également montré des propriétés inductrices lors de l'utilisation simultanée avec des hormones stéroïdiennes.
• +Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances qui induisent les enzymes qui métabolisent les principes actifs, principalement les enzymes cytochromes P450. Parmi ces substances, on compte par exemple les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Bien qu'ils soient connus pour leur effet fortement inhibiteur, le ritonavir et le nelfinavir ont également montré des propriétés inductrices lors de l'utilisation concomitante avec des hormones stéroïdiennes.
• -Dans des études cliniques, une augmentation cliniquement significative des ALAT (y compris des cas d'augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale) a été constatée de façon significativement plus fréquente lors de l'administration simultanée de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec la combinaison de principes actifs utilisés dans la thérapie des infections par le VHC ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, par rapport aux patientes qui ont uniquement reçu un traitement avec des principes actifs antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol et l'estradiol valérate), l'incidence de l'augmentation des transaminases n'a au contraire pas été plus élevée que chez les patientes sans thérapie estrogénique. En raison du nombre réduit de femmes qui ont pris d'autres médicaments contenant des estrogènes de ce genre, la prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de la combinaison de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +Dans des études cliniques, une augmentation cliniquement significative des ALAT (y compris des cas d'augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale) a été constatée de façon significativement plus fréquente lors de l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir), par rapport aux patientes qui ont uniquement reçu un traitement avec des principes actifs antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence de l'augmentation des transaminases n'a au contraire pas été plus élevée que chez les patientes sans traitement estrogénique. En raison du nombre réduit de femmes qui ont pris d'autres médicaments contenant des estrogènes de ce genre, la prudence est toujours recommandée lors de l'administration concomitante d'estrogènes et d'une des associations de principes actifs citées.
• -Une étude sur les interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/ 150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine et une réduction significative de la concentration plasmatique de la lamotrigine, lorsque ces médicaments ont été administrés simultanément. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut aller de pair avec une perte de contrôle des crises. Il peut être nécessaire d'adapter le dosage de la lamotrigine.
• -Aucun autre contraceptif hormonal ni aucune thérapie hormonale de substitution n'a été étudié. Il est néanmoins prévisible que ce type de produit présente un potentiel d'interaction similaire. Une adaptation du dosage de la lamotrigine peut par conséquent être nécessaire lorsqu'une patiente prenant de la lamotrigine commence un traitement avec Estalis, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement.
• +Une étude sur les interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/ 150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine et une réduction significative de la concentration plasmatique de la lamotrigine, lorsque ces médicaments ont été administrés simultanément. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut aller de pair avec une réduction du contrôle des crises. Il peut être nécessaire d'ajuster le dosage de la lamotrigine.
• +Aucun autre contraceptif hormonal ni aucun traitement hormonal de substitution n'a été étudié. Il est néanmoins prévisible que ce type de produit présente un potentiel d'interaction similaire. Un ajustement du dosage de la lamotrigine peut par conséquent être nécessaire lorsqu'une patiente prenant de la lamotrigine commence un traitement par Estalis, et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique «Contre-indications»). Si une grossesse est soupçonnée ou avérée en cours de traitement, il faudra interrompre immédiatement la prise du médicament et consulter un médecin.
• -L'expérimentation animale fournit des indices de risques pour le fÅ“tus. La plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour ne fournissent toutefois pas d'indices univoques concernant des effets embryotoxiques ou tératogènes en cas d'utilisation par inadvertance d'estrogènes ou d'associations estrogènes/progestatifs pendant la grossesse.
• +Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique «Contre-indications»). Si une grossesse est soupçonnée ou avérée en cours de traitement, il faut arrêter immédiatement la prise du médicament et consulter un médecin.
• +L'expérimentation animale fournit des indices de risques pour le fÅ“tus. La plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour ne fournissent toutefois pas d'indices univoques concernant des effets embryotoxiques ou tératogènes en cas d'administration par inadvertance d'estrogènes ou d'associations estrogènes/progestatifs pendant la grossesse.
• -L'utilisation du médicament est contre-indiquée pendant l'allaitement, car la production de lait peut diminuer, la qualité du lait peut se modifier et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
• +L'utilisation du médicament est contre-indiquée pendant l'allaitement, car la production de lait peut diminuer, la qualité du lait peut être altérée et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
• -Les risques les plus importants liés à l'utilisation d'un THS sont aussi décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation d'Estalis dans les études cliniques ou lors de la surveillance du marché figurent ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence.
• +Les risques les plus importants en matière de sécurité liés à l'utilisation d'un THS sont aussi décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation d'Estalis dans les études cliniques et/ou lors de la surveillance du marché figurent ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence.
• -«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000) et «inconnu» (principalement issus des rapports spontanés lors de la surveillance du marché, fréquence exacte impossible à déterminer).
• -Infections et infestations
• -Fréquent: infections vaginales.
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) et «Fréquence inconnue» (principalement basés sur les rapports spontanés issus de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Infections
• +Fréquents: infections vaginales.
• -Occasionnel: cancer du sein.
• +Occasionnels: cancer du sein.
• -Rare: réactions d'hypersensibilité.
• -Inconnu: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, angio-Å“dème.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquent: prise de poids.
• +Rares: réactions d'hypersensibilité
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, angio-Å“dème.
• +Métabolisme et nutrition
• +Fréquents: prise de poids.
• -Fréquent: nervosité, labilité affective, abattement, dépression.
• -Rare: modifications de la libido.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (23%).
• -Fréquent: vertiges, insomnie.
• -Occasionnel: migraine.
• -Rare: paresthésies.
• -Troubles cardiaques et vasculaires
• -Occasionnel: augmentation de la tension artérielle.
• -Rare: thromboembolies veineuses.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: nausées, flatulence, diarrhée, troubles digestifs, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: vomissements.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Occasionnel: élévation des transaminases.
• -Rare: cholélithiase (et autres maladies de la vésicule biliaire).
• -Très rare: ictère cholestatique.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: peau sèche, éruption cutanée, prurit, acné.
• -Occasionnel: coloration de la peau.
• -Inconnu: urticaire, alopécie, chloasma, dermite de contact.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Fréquent: dorsalgies.
• -Rare: douleurs dans les extrémités.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Très fréquent: sensation de tension et/ou douleurs dans les seins (de 18 à 37%), dysménorrhée (de 14 à 17%).
• -Fréquent: saignements utérins, écoulements vaginaux, spasmes utérins, augmentation du volume des seins, hyperplasie de l'endomètre.
• -Rare: léiomyome utérin, kystes tubaires, polype endocervical.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Très fréquent: irritations au site d'application (19%, p.ex. érythème, rash, desquamation, papules, prurit, vésicules).
• -Fréquent: douleurs, asthénie, Å“dèmes périphériques.
• +Fréquents: nervosité, labilité affective, abattement, dépression.
• +Rares: modifications de la libido.
• +Système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (23%).
• +Fréquents: vertiges, insomnie.
• +Occasionnels: migraine.
• +Rares: paresthésies.
• +CÅ“ur/vaisseaux
• +Occasionnels: augmentation de la tension artérielle.
• +Rares: thromboembolies veineuses.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Fréquents: nausées, flatulence, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: vomissements.
• +Foie/bile
• +Occasionnels: élévation des transaminases.
• +Rares: lithiase biliaire (et autres maladies de la vésicule biliaire).
• +Très rares: ictère cholestatique.
• +Peau et tissus sous-cutanés
• +Fréquents: peau sèche, rash cutané, prurit, acné.
• +Occasionnels: coloration de la peau.
• +Fréquence inconnue: urticaire, alopécie, chloasma, dermite de contact.
• +Système musculo-squelettique
• +Fréquents: dorsalgies.
• +Rares: douleurs dans les extrémités.
• +Système de reproduction et seins
• +Très fréquents: sensation de tension et/ou douleurs dans les seins (de 18 à 37%), dysménorrhée (de 14 à 17%).
• +Fréquents: saignements utérins, écoulements vaginaux, spasmes utérins, augmentation du volume des seins, hyperplasie de l'endomètre.
• +Rares: léiomyome utérin, kystes des trompes de Fallope, polype endocervical.
• +Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +Très fréquents: irritations au site d'application (19%, p.ex. érythème, rash, desquamation, papules, prurit, vésicules).
• +Fréquents: douleurs, asthénie, Å“dèmes périphériques.
• -En raison de leur mode d'administration, un surdosage par estradiol ou par NETA est peu probable.
• +En raison de leur mode d'administration, un surdosage de l'estradiol ou du NETA est peu probable.
• -En cas d'apparition de ce type de symptômes, une réduction du dosage doit être envisagée. Il peut être rapidement remédié aux effets d'un surdosage par le retrait du patch.
• +En cas d'apparition de ce type de symptômes, une réduction du dosage doit être envisagée. Il peut être rapidement remédié aux effets d'un surdosage par le retrait du dispositif transdermique.
• -Code ATC: G03FA01
• +Code ATC
• +G03FA01
• -L'estradiol qui est l'estrogène le plus actif, est essentiellement produit par les follicules ovariens. L'estradiol est largement responsable du développement et de la fonction du système urogénital féminin ainsi que des caractères sexuels secondaires. Après la ménopause et l'arrêt de la fonction ovarienne, l'organisme ne produit plus que de faibles quantités d'estradiol. L'aromatisation de l'androstènedione et, dans une moindre mesure, de la testostérone par l'enzyme aromatase aboutit à la formation d'estrone et d'estradiol. L'estrone est ensuite transformée en estradiol par un subtype de la 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase. Ces deux enzymes sont surtout présentes dans le tissu adipeux, hépatique et musculaire.
• +L'estradiol, essentiellement produit par les follicules ovariens, est l'estrogène le plus efficace. L'estradiol est largement responsable du développement et de la fonction du système urogénital féminin ainsi que des caractères sexuels secondaires. Après la ménopause et l'arrêt de la fonction ovarienne, l'organisme ne produit plus que de faibles quantités d'estradiol. L'aromatisation de l'androstènedione et, dans une moindre mesure, de la testostérone par l'enzyme aromatase aboutit à la formation d'estrone et d'estradiol. L'estrone est ensuite transformée en estradiol par un sous-type de la 17 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase. Ces deux enzymes sont présentes dans le tissu adipeux, le foie et le tissu musculaire.
• -Le NETA est un progestatif puissant qui reproduit essentiellement les effets biologiques de la progestérone endogène. Le NETA est hydrolysée dans la peau en noréthistérone (NET), qui est la forme active circulante de cette hormone.
• -La progestérone réduit le nombre des récepteurs à l'estradiol dans les organes cibles et induit la 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, l'enzyme qui oxyde localement l'estradiol en estrone, un métabolite dont l'action estrogénique est plus faible.
• +Le NETA est un progestatif puissant qui reproduit essentiellement les effets biologiques de la progestérone endogène. Le NETA est hydrolysé dans la peau en noréthistérone (NET), qui est la forme active circulante de cette hormone.
• +La progestérone réduit le nombre des récepteurs à l'estradiol dans les organes cibles et induit la 17 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, l'enzyme qui oxyde localement l'estradiol en estrone, un métabolite dont l'action estrogénique est plus faible.
• -Combinaison estradiol + NETA
• +Association estradiol + NETA
• -Lors d'études cliniques menées sur 3 mois à un an sur des femmes ménopausées, le nombre et l'intensité des bouffées de chaleur et des épisodes de sudation ont diminué rapidement avec Estalis. D'autres paramètres relatifs à la qualité de vie ont été influencés positivement par Estalis, comme p.ex. les troubles du sommeil.
• +Lors d'études cliniques menées sur une période de 3 mois à un an sur des femmes ménopausées, le nombre et l'intensité des bouffées de chaleur et des épisodes de sudation ont diminué rapidement avec Estalis. D'autres paramètres relatifs à la qualité de vie ont été influencés positivement par Estalis, comme par exemple les troubles du sommeil.
• -Estradiol et NETA sont libérés constamment par le patch durant l'intervalle de dosage.
• -Estradiol: après l'application d'un patch transdermique Estalis, les concentrations sériques d'estradiol et les rapports estrone/estradiol atteignent des valeurs équivalentes à celles observées pendant la phase folliculaire précoce ou médiane chez des femmes en phase pré-ménopausique (estradiol >40 pg/ml). Ces valeurs se maintiennent pendant toute la durée d'application continue, soit 84-96 h.
• -Après application répétée d'Estalis, les concentrations sériques moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre s'élèvent à 52 pg/ml pour les patchs à 50/250 µg/24 h et à 46 pg/ml pour les patchs à 50/140 µg/24 h. Pendant la durée d'application, les concentrations sériques moyennes minimales se situaient respectivement à 46 pg/ml et 30 pg/ml.
• +L'estradiol et le NETA sont libérés constamment par le dispositif transdermique durant l'intervalle de dosage.
• +Estradiol: après l'application d'un dispositif transdermique Estalis, les concentrations sériques d'estradiol et les rapports estrone/estradiol atteignent des valeurs équivalentes à celles observées pendant la phase folliculaire précoce ou médiane chez des femmes en phase pré-ménopausique (estradiol > 40 pg/ml). Ces concentrations se maintiennent pendant toute la durée d'application continue, soit 84 à 96 h.
• +Après application répétée d'Estalis, les concentrations sériques moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre s'élevaient à 52 pg/ml pour les dispositifs transdermiques à 50/250 µg/jour et à 46 pg/ml pour les dispositifs transdermiques à 50/140 µg/jour. Pendant la durée d'application, les concentrations sériques minimales moyennes se situaient respectivement à 46 pg/ml et 30 pg/ml.
• -À la fin de la durée d'application, les concentrations sériques moyennes de noréthistérone étaient de 681 pg/ml et 393 pg/ml respectivement. Le NETA présente une cinétique d'absorption linéaire dans l'intervalle de dosage thérapeutique. Après le retrait du patch, les concentrations sériques de noréthistérone diminuent rapidement et sont inférieures à 50 pg/ml après 48h.
• +À la fin de la durée d'application, les concentrations sériques moyennes de noréthistérone étaient de 681 pg/ml et 393 pg/ml respectivement. Le NETA présente une cinétique d'absorption linéaire dans l'intervalle de dosage thérapeutique. Après le retrait du dispositif transdermique, les concentrations sériques de noréthistérone diminuent rapidement et sont inférieures à 50 pg/ml après 48 heures.
• -Dans le plasma, l'acétate de noréthistérone est lié à environ 90% aux SHBG et à l'albumine. Aucune accumulation notable d'estradiol et de noréthistérone dans la circulation systémique n'a été observée après application répétée.
• +Dans le plasma, l'acétate de noréthistérone est lié à environ 90% aux SHBG et à l'albumine. Aucune accumulation notable d'estradiol et de noréthistérone dans la circulation systémique n'a été observée après une application répétée.
• -Estradiol: le métabolisme de l'estradiol appliqué par voie transdermique équivaut à celui de l'hormone endogène. L'estradiol est essentiellement métabolisé dans le foie. Les principaux métabolites sont l'estriol et l'estrone, ainsi que leurs conjugués (glucuronides et sulfates). Ils sont nettement moins actifs que l'estradiol. Les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 du cytochrome 450 catalysent l'hydroxylation de l'estradiol en estrone. Chez l'humain, l'estriol est glucuronisé par l'UGT1A1 et l'UGT2B7. L'estradiol appliqué par voie transdermique ne subit qu'un faible métabolisme dans la peau et contourne l'effet de premier passage hépatique.
• -Acétate de noréthistérone: Le NETA est essentiellement métabolisée dans le foie par réduction du groupe de cétones alpha, bêta insaturées au niveau de l'anneau A de la molécule. Parmi les quatre stéréoisomères tétrahydroxystéroïdes possibles, le dérivé de la 5bêta, 3alpha hydroxy est le principal métabolite dans le plasma. Ces composés sont ensuite métabolisés en conjugués (glucuronides, sulfates).
• +Estradiol: le métabolisme de l'estradiol appliqué par voie transdermique équivaut à celui de l'hormone endogène. L'estradiol est essentiellement métabolisé dans le foie. Les principaux métabolites sont l'estriol et l'estrone, ainsi que leurs conjugués (glucuronides et sulfates). Ils sont nettement moins actifs que l'estradiol. Les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 du cytochrome 450 catalysent l'hydroxylation de l'estradiol en estriol. Chez l'humain, l'estriol est glucuronoconjugué par l'UGT1A1 et l'UGT2B7. L'estradiol appliqué par voie transdermique ne subit qu'un faible métabolisme dans la peau et contourne l'effet de premier passage hépatique.
• +Acétate de noréthistérone: Le NETA est essentiellement métabolisée dans le foie par réduction du groupe de cétones alpha, bêta insaturées au niveau de l'anneau A de la molécule. Parmi les quatre stéréoisomères tétrahydroxystéroïdes possibles, le dérivé de la 5 bêta, 3 alpha hydroxy est le principal métabolite dans le plasma. Ces composés sont ensuite métabolisés en conjugués (glucuronides, sulfates).
• -L'estradiol et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les urines. L'estradiol a une demi-vie d'élimination de 2-3 h. Les métabolites des estrogènes sont soumis à un cycle entérohépatique.
• +L'estradiol et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les urines. L'estradiol a une demi-vie d'élimination de 2 à 3 h. Les métabolites des estrogènes sont soumis à un cycle entérohépatique.
• -Des examens précliniques menés avec l'estradiol ou avec des associations estradiol/noréthistérone sur la toxicité après doses multiples, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé d'indices univoques relatifs à des risques particuliers pour l'être humain.
• +Des examens précliniques menés avec l'estradiol ou avec des associations estradiol/noréthistérone sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé d'indices univoques relatifs à des risques particuliers pour l'être humain.
• -L'administration continue de longue durée d'estrogènes naturels et synthétiques à certaines espèces animales a augmenté la fréquence des cancers du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et celle des carcinomes hépatocellulaires. L'administration continue de longue durée de noréthistérone à certaines espèces animales a augmenté la fréquence des cancers de l'hypophyse et des ovaires chez les femelles et celle des cancers du sein et des carcinomes hépatocellulaire chez les mâles.
• +L'administration continue de longue durée d'estrogènes naturels et synthétiques à certaines espèces animales a augmenté la fréquence des cancers du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et celle des carcinomes hépatocellulaires. L'administration continue de longue durée de noréthistérone à certaines espèces animales a augmenté la fréquence des cancers de l'hypophyse et des ovaires chez les femelles et celle des cancers du sein et des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles.
• -Chez les animaux testés, l'estradiol a déployé un effet embryolétal à faible dose déjà, ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez les rats. En expérimentation animale, la noréthistérone à hautes doses a montré un effet virilisant sur les fÅ“tus femelles. Les études toxicologiques sur la reproduction menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas révélé d'indice en faveur d'un effet tératogène. Pour les expériences disponibles chez l'être humain, voir «Grossesse / Allaitement».
• +Chez les animaux testés, l'estradiol a déployé un effet embryolétal à faible dose déjà, ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez les rats. En expérimentation animale, la noréthistérone à hautes doses a montré un effet virilisant sur les fÅ“tus femelles. Les études toxicologiques sur la reproduction menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas révélé d'indice en faveur d'un effet tératogène. Pour les expériences disponibles chez l'être humain, voir «Grossesse, Allaitement».
• -Rayons ultraviolets (p.ex. lumière du soleil).
• -Le principe actif estradiol est dégradé par l'action des rayons ultraviolets. Les patchs ne doivent par conséquent pas être exposés à la lumière du soleil, mais doivent être immédiatement appliqués sur une partie de la peau protégée par des vêtements après avoir été sortis de leur emballage.
• -Influence sur les méthodes diagnostiques
• -Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certaines analyses biologiques, telles que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction surrénalienne et rénale, les concentrations plasmatiques des protéines (porteuses) et des fractions lipidiques et lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides, ainsi que la coagulation sanguine et la fibrinolyse. Ces modifications évoluent généralement dans les normes correspondantes.
• -Conservation
• +Rayons ultraviolets (c.-à-d. rayonnement solaire)
• +Le principe actif estradiol est dégradé par l'action des rayons ultraviolets. Les dispositifs transdermiques ne doivent par conséquent pas être exposés à la lumière du soleil, mais doivent être immédiatement appliqués sur une partie de la peau protégée par des vêtements après avoir été sortis de leur emballage.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certaines analyses de laboratoire, telles que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction surrénalienne et rénale, les concentrations plasmatiques des protéines (de transport) et des fractions lipidiques et lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides, ainsi que la coagulation sanguine et la fibrinolyse. Ces modifications évoluent généralement dans les normes correspondantes.
• +Stabilité
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver les systèmes transdermiques Estalis au réfrigérateur (2-8 °C) jusqu'à ce qu'ils soient remis à la patiente. Ne pas congeler. Avant utilisation, il est possible de conserver l'emballage ou les patchs emballés individuellement pendant au maximum 6 mois en dehors du réfrigérateur à une température inférieure à 25 °C – mais pas au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage par la mention «EXP». Ne pas conserver les patchs hors de leur sachet, car ils sont sensibles à la lumière. Si les patchs sont conservés au réfrigérateur, ils doivent être amenés à température ambiante avant leur application sur la peau afin qu'ils adhèrent bien.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver les dispositifs transdermiques Estalis au réfrigérateur (2–8 °C) jusqu'à ce qu'ils soient remis à la patiente. Ne pas congeler. Avant utilisation, il est possible de conserver l'emballage ou les dispositifs transdermiques emballés individuellement pendant au maximum 6 mois en dehors du réfrigérateur à une température inférieure à 25 °C, mais pas au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage par la mention «EXP». Ne pas conserver les dispositifs transdermiques hors de leur sachet, car ils sont sensibles à la lumière. Si les dispositifs transdermiques sont conservés au réfrigérateur, ils doivent être amenés à température ambiante avant leur application sur la peau afin qu'ils adhèrent bien.
• -Tenir hors de la portée et de la vue des enfants les patchs Estalis déjà utilisés ou non encore utilisés.
• +Conserver les dispositifs transdermiques Estalis déjà utilisés ou non encore utilisés hors de la portée et de la vue des enfants.
• -54704 (Swissmedic).
• +54704 (Swissmedic)
• -Systèmes: 8 et 24. [B]
• +Dispositifs transdermiques: 8 et 24. [B]
• -Systèmes: 8 et 24. [B]
• +Dispositifs transdermiques: 8 et 24. [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Août 2019.
• +Octobre 2021