• -Comprimés filmés.
• +Comprimés filmés
• -·Traitement hormonal de substitution (THS) continu des manifestations du déficit d'estrogènes pendant la post-ménopause, telles que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, les troubles urogénitaux (atrophie du vagin et de l'appareil génital externe, dyspareunie, incontinence urinaire) chez les patientes dont l'utérus est intact. Chez les patientes ne souffrant pas de perturbations vasomotrices, Activelle ne soulage pas les sautes d'humeur ni les états dépressifs. Chez les patientes présentant exclusivement des troubles urogénitaux sans manifestation simultanée d'un déficit d'estrogènes nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
• -·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
• +·Traitement hormonal de substitution (THS) continu des manifestations du déficit d'estrogènes pendant la post-ménopause, telles que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, les troubles urogénitaux (atrophie du vagin et de l'appareil génital externe, dyspareunie, incontinence urinaire) chez les patientes non hystérectomisées. Chez les patientes ne souffrant pas de perturbations vasomotrices, Activelle ne soulage pas les sautes d'humeur ni les états dépressifs. Chez les patientes présentant exclusivement des troubles urogénitaux sans manifestation simultanée d'un déficit d'estrogènes nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
• +·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un déficit d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de déficit estrogénique nécessitant un traitement.
• -Si la patiente oublie de prendre un comprimé, elle doit rattraper ce retard dès que possible, en l'espace de 12 heures. La probabilité de métrorragies ou de légers saignements vaginaux («spotting») peut augmenter lors de l'oubli d'une dose.
• +Si la prise a été oubliée, elle doit être rattrapée le plus vite possible, à moins que la dernière prise ne remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il faut renoncer à prendre la dose manquante et prendre la dose suivante prescrite à l'heure prévue pour celle-ci.
• +La probabilité de métrorragies ou de légers saignements vaginaux («spotting») peut augmenter lors de l'oubli d'une dose.
• -Posologies spéciales
• -Patientes âgées: On ne dispose d'aucune donnée laissant supposer qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
• +Posologies spéciales:
• +Patientes âgées: on ne dispose d'aucune donnée laissant supposer qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
• -·Tumeurs malignes dépendantes d'hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• +·Tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• -·Affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, attaque d'apoplexie)
• +·Affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• -La prescription d'un THS est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible.
• -Au cours des premiers mois du traitement, des spottings ou saignements intermenstruels peuvent survenir. Toutefois, ceux-ci sont généralement temporaires et ne nécessitent pas de biopsie par aspiration diagnostique ou de curetage. Si les saignements devaient persister ou se produire ultérieurement ou peu de temps après la fin du traitement, une biopsie par aspiration diagnostique ou un curetage devrait être effectué pour exclure une tumeur maligne.
• +La prescription d'un THS est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. Le THS ne sera poursuivi qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
• -·symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée et/ou suspectée.
• +·symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
• -·perte brutale partielle ou complète de la vision ou apparition brutale d'une exophtalmie ou d'une diplopie
• +·perte brutale partielle ou totale de la vision
• -·hausse significative de la pression artérielle
• +·hausse cliniquement significative de la pression artérielle
• +·états dépressifs sévères
• +
• -·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes d'hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein chez des parentes du premier degré
• +·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein chez des parentes du premier degré
• -·léiomyomes (fibromes utérins) ou endométriose
• +·léiomyomes ou endométriose
• +·troubles du métabolisme lipidique
• -·dépressions chroniques sévères
• +·dépression chronique sévère
• -·troubles du métabolisme lipidique
• -En cas d'aggravation ou de première apparition d'une situation ou d'un des facteurs de risque ci-après, il faut vérifier l'analyse du rapport bénéfices/risques et arrêter le traitement le cas échéant.
• +En cas d'aggravation ou de première apparition d'une situation ou d'un des facteurs de risque ci-après, il faut vérifier l'analyse individuelle du rapport bénéfices/risques et arrêter le traitement le cas échéant.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant cinq ans ou plus.
• -L'étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans. Le risque relatif était de 1.24 [95% CI 1.02-1.50] pour le groupe estrogène/progestatif. On ignore si un risque comparable existe pour une autre préparation de THS combiné. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (risque relatif 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ont jamais été traitées par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2.6 et de 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé en termes de morbidité (1.66 [1.58-1.75]) ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Par contre sous une monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95% CI 1.21-1.40]). Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation. Après arrêt du traitement, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans; risque relatif 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant cinq ans ou plus.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans. Le risque relatif était de 1.24 [95% CI 1.02-1.50] pour le groupe estrogène/progestatif. On ignore si un risque comparable existe pour une autre préparation de THS combiné. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (RR 0.77 [95% CI 0.59 -1.01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ont jamais été traitées par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2.6 et de 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé en termes de morbidité (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Par contre sous une monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95% CI 1.21 -1.40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation. Après arrêt du traitement, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans; RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Le risque de cancer de l'endomètre sous monothérapie estrogénique chez les femmes avec un utérus intact est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
• -De légers saignements vaginaux («spotting») ou des métrorragies peuvent se manifester au cours des premiers mois du traitement. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements apparaissent après un certain temps sous le traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, une clarification par des mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre) est indiquée, afin d'exclure les causes organiques, en particulier la présence d'une tumeur maligne.
• -
• +Le risque de survenue d'une hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées est élevé lorsque les estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
• -Quelques études épidémiologiques ont indiqué qu'un traitement prolongé avec une mono-préparation aux estrogènes (d'au moins 5 à 10 ans) est lié à un risque accru de développer un cancer des ovaires. Quelques études, y compris l'étude WHI, laissent supposer un risque similaire ou un peu inférieur lors d'un usage à long terme d'un THS combiné. Dans le cadre de la Million Women Study, 4 cas supplémentaires par 10'000 utilisatrices sont survenus après 5 ans de THS.
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être lié à un risque accru de développer un carcinome épithélial de l'ovaire. Un accroissement du risque a été également démontré pour un traitement par estrogènes en monothérapie et aussi pour un THS combiné. Alors que la plupart des études avaient montré un accroissement du risque uniquement lors d'un usage à long terme (c'est-à-dire d'au moins 5 ans), aucun lien avec la durée d'utilisation n'était retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total).
• +Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
• +Le carcinome de l'ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l'accroissement absolu du risque chez les femmes qui utilisent un THS ou qui en ont récemment utilisé un est faible.
• -Un traitement hormonal de substitution ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• -L'étude Womens Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (risque relatif 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement, risque relatif 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1.71). Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (risque relatif 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (risque relatif 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +Un THS ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude (WHI) réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 femmes-années). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• -Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (risque relatif 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement. Le risque relatif est indépendant de l'âge et du délai après la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
• +Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1.39 [95% CI 1.10 -1.77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement.
• +Le risque relatif est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
• -Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• -L'étude WHI montrait notamment une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un THS s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• -L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous traitement de substitution hormonale et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
• -Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [95% CI 0.87-2.47] et celui d'embolie pulmonaire était de 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV pendant une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent un THS pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV pour le groupe d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes.
• -Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, à côté d'une thrombophilie connue (voir sous «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux, le tabagisme, l'obésité avec un IMC >30 kg/m2), des affections malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de TEV augmente par ailleurs avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
• +Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• +L'étude WHI montrait notamment une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un THS s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous THS et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
• +Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [95% CI 0.87-2.47], celui d'embolie pulmonaire de 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui utilisent un THS pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV pour le groupe d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes.
• +Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, à côté d'une thrombophilie connue (voir sous «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux, le tabagisme, l'obésité (avec un IMC >30 kg/m2), des affections malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de TEV augmente par ailleurs avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
• -En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une TEV, le traitement doit être interrompu immédiatement. Les patientes doivent savoir qu'elles doivent immédiatement prendre contact avec le médecin si elles remarquent des symptômes possibles d'une TEV (comme des gonflements douloureux d'une jambe, une dyspnée ou des douleurs soudaines de la cage thoracique).
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants à une TEV ou de soupçon d'une TEV, le traitement doit être interrompu immédiatement. Les patientes doivent savoir qu'elles doivent immédiatement prendre contact avec le médecin si elles remarquent des symptômes possibles d'une TEV (comme des gonflements douloureux d'une jambe, une dyspnée ou des douleurs soudaines de la cage thoracique).
• -Lors de l'étude Womens Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, près de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
• -En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement avec estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (risque relatif 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• +Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, près de 2 000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
• +En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• -Les estrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide, c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
• -Aucune association nette n'a été démontrée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension artérielle clinique. Une légère hausse de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas d'augmentation cliniquement significative sont toutefois rares. Si des valeurs tensionnelles élevées durables apparaissent durant un THS, une interruption du traitement devrait être envisagée.
• +Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
• +Aucune association nette n'a été démontrée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension artérielle clinique. Une légère hausse de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas d'augmentation cliniquement significative sont rares. Si des valeurs tensionnelles élevées durables apparaissent durant un THS, une interruption du traitement devrait être envisagée.
• -Chez les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante ou héréditaire, une forte hausse des triglycérides plasmatiques, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas.
• +Chez les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante (en particulier héréditaire), une forte hausse des triglycérides plasmatiques, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas.
• -Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. C'est pourquoi le risque d'affections de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase) est accru chez quelques femmes.
• -Les patientes présentant un prolactinome préexistant doivent être soumises à une surveillance médicale étroite (comprenant une détermination régulière du taux de prolactine), étant donné que des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été rapportés sous estrogénothérapie. Lorsque l'on suspecte la présence d'une tumeur sécrétant de la prolactine (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou en cas de ménopause précoce), il faudrait l'exclure avant d'instaurer le traitement avec Activelle.
• -L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Activelle) pourrait augmenter le besoin de thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait dont être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premier mois d'un THS.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. C'est pourquoi le risque d'affections de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase) est accru chez certaines femmes sous une estrogénothérapie.
• +Les patientes présentant un prolactinome préexistant doivent être soumises à une surveillance médicale étroite (comprenant une détermination régulière du taux de prolactine), étant donné que des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été rapportés sous estrogénothérapie. Lorsque l'on suspecte la présence d'un prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou en cas de ménopause précoce), il faudrait l'exclure avant d'instaurer un traitement avec Activelle.
• +L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Activelle) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premier mois d'un THS.
• +De légers saignements vaginaux («spotting») ou des métrorragies peuvent se manifester au cours des premiers mois du traitement. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements apparaissent après un certain temps sous le traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, une clarification par des mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre) est indiquée, afin d'exclure les causes organiques, en particulier la présence d'une tumeur maligne.
• +
• -Chez les femmes atteintes d'un angiooedème héréditaire, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
• +Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
• -Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocrines/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices/risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• +Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices/risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• -Activelle contient 37 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient respecter cette quantité. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Activelle contient 37 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient prendre cette quantité en considération. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des hormones sexuelles
• +
• -Interférence avec la circulation entéro-hépatique: en cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) ne peut pas être exclue.
• -Inhibiteurs enzymatiques: Les médicaments qui inhibent l'effet des enzymes intervenant dans le métabolisme (p.ex. les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques des principes actifs des comprimés filmés d'Activelle et renforcer ainsi leurs effets médicamenteux et leurs effets indésirables.
• -Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. L'administration simultanée de cyclosporine et d'Activelle peut entraîner une hausse des taux de cyclosporine, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la cyclosporine (surtout hausse de la créatinine sérique et des transaminases).
• -Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut s'avérer nécessaire. D'autres contraceptifs hormonaux et des traitements hormonaux de substitution n'ont pas été examinés. On s'attend toutefois à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions similaire. Lorsqu'un traitement à Activelle est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement.
• +Interférence avec la circulation entéro-hépatique: en cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) ne peut pas être exclue.
• +Inhibiteurs enzymatiques: les médicaments qui inhibent l'effet des enzymes intervenant dans le métabolisme (p.ex. les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques des principes actifs des comprimés filmés d'Activelle et renforcer ainsi leurs effets médicamenteux et leurs effets indésirables.
• +Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. L'administration simultanée de ciclosporine et d'Activelle peut entraîner une hausse des taux de ciclosporine, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la ciclosporine (surtout hausse de la créatinine sérique et des transaminases).
• +À l'inverse, les hormones sexuelles peuvent aussi abaisser les concentrations plasmatiques d'autres principes actifs. Ainsi, une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut s'avérer nécessaire. D'autres contraceptifs hormonaux et des traitements hormonaux de substitution n'ont pas été examinés. On s'attend toutefois à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions similaire. Lorsqu'un traitement avec Activelle est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement.
• -Suite à des modifications de la tolérance au glucose, des diabétiques soumis à un traitement médicamenteux peuvent connaître une modification de leur état métabolique, ce qui peut nécessiter une adaptation du traitement antidiabétique.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Suite à des modifications de la tolérance au glucose, des diabétiques soumises à un traitement médicamenteux peuvent connaître une modification de leur état métabolique, ce qui peut nécessiter une adaptation du traitement antidiabétique.
• +Interactions de mécanisme inconnu
• +Au cours d'études cliniques, on notait une élévation des ALAT cliniquement significative (notamment des cas d'élévation de plus de cinq fois la limite supérieure de la norme) apparaissant de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et des principes actifs utilisés en association dans le traitement du VHC tels que l'ombitasvir/le paritaprévir/le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. En cas d'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol, celui contenu dans Activelle), l'incidence de l'élévation des transaminases n'était par contre pas supérieure à celle des patients ne prenant pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui prenait un autre type d'estrogène, la prudence est en principe recommandée en cas d'utilisation simultanée d'estrogène et de l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +
• -Des indices basés sur l'expérimentation animale laissent supposer qu'il existe des risques pour le fœtus. Les données pour l'être humain sont limitées, mais elles laissent également suspecter d'éventuels effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. Une virilisation de fœtus féminins a été observée lors de l'administration de doses supérieures aux doses dans des préparations de THS ou des contraceptifs hormonaux. Étant donné que la production de lait et que la qualité du lait pourraient être altérées et que de faibles quantités de principe actif passent dans le lait maternel, Activelle ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent leur enfant.
• +Des indices basés sur l'expérimentation animale laissent supposer qu'il existe des risques pour le fœtus. Les données pour l'être humain sont limitées, mais elles laissent également suspecter d'éventuels effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. Une virilisation de fœtus féminins a été observée lors de l'administration de doses supérieures aux doses dans des préparations de THS ou des contraceptifs hormonaux.
• +Étant donné que la production de lait et que la qualité du lait pourraient être altérées et que de faibles quantités de principe actif passent dans le lait maternel, Activelle ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent leur enfant.
• -Aucune étude à ce sujet n'a été menée. On ne connaît pas d'effets indésirables d'Activelle sur la capacité à conduire ou l'aptitude à utiliser des machines.
• +Aucune étude à ce sujet n'a été menée. On ne connaît pas d'effets indésirables d'Activelle sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.
• -Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques sur Activelle étaient des douleurs des seins ou une légère tension mammaire ainsi que des hémorragies vaginales. Ces effets sont apparus chez 10% à 20% des patientes. Les hémorragies vaginales apparaissent surtout durant les premiers mois du traitement. Les douleurs mammaires disparaissent habituellement après quelques mois de traitement. La liste ci-après mentionne les effets indésirables d'après le système organique et la fréquence observée dans les études cliniques avec Activelle ou durant la surveillance de post-marketing.
• -Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment survenus au cours des essais cliniques avec Activelle étaient des douleurs des seins ou une légère tension mammaire ainsi que des hémorragies vaginales. Ces effets sont apparus chez 10% à 20% des patientes. Les hémorragies vaginales apparaissaient surtout durant les premiers mois du traitement. Les douleurs mammaires disparaissent habituellement après quelques mois de traitement.
• +La liste ci-après mentionne les effets indésirables d'après le système organique et la fréquence observée dans les études cliniques avec Activelle ou durant la surveillance de post-marketing.
• +Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Fréquents: rétention de liquide, prise de poids.
• -Très rares: diminution du poids.
• +Fréquents: rétention liquidienne, prise de poids.
• +Très rares: perte de poids.
• -Très rares: affections de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase).
• +Très rares: affections de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase).
• -Autres effets secondaires rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs sont:
• -Fibroadénome des seins, cancer du sein, hypertriglycéridémie, variations de l'humeur, palpitations, événements thromboemboliques veineux et artériels, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, sécrétions vaginales, douleurs du bas ventre.
• +D'autres effets secondaires, rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs sont:
• +fibroadénome des seins, cancer du sein, hypertriglycéridémie, variations de l'humeur, palpitations, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, sécrétions vaginales, douleurs du bas ventre.
• -Lors d'un surdosage, des nausées et des vomissements peuvent apparaître. Un traitement des symptômes devrait être instauré.
• +Les symptômes possibles d'un surdosage d'associations d'estrogènes-progestatifs sont: nausées, vomissements, hypersensibilité mammaire et/ou métrorragies ainsi que, lors de surdosage chronique, humeur dépressive, acné et hirsutisme. Il n'existe aucun antidote spécifique, le traitement doit être symptomatique, le cas échéant.
• -L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Activelle est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Activelle remplace l'estrogène dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
• -Acétate de noréthistérone (NETA): l'acétate de noréthistérone est un progestatif synthétique de mode d'emploi similaire à celui de la progestérone naturelle.
• +Mécanisme d'action
• +L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Activelle est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Activelle remplace les estrogènes dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
• +Acétate de noréthistérone (NETA): l'acétate de noréthistérone est un progestatif synthétique similaire à celui de la progestérone naturelle.
• -Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions». Des études contrôlées par placebo ont pu montrer qu'Activelle augmente la densité osseuse des vertèbres lombaires, de la hanche, de l'avant-bras, ainsi que la densité osseuse dans l'ensemble. En outre, Activelle a provoqué une diminution de l'excrétion des marqueurs de la résorption osseuse et de la formation osseuse, en les ramenant à des valeurs pré-ménopausiques, ce qui laisse supposer un retour à la normale du remaniement osseux.
• +Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
• +Efficacité clinique
• +Des études contrôlées par placebo ont pu montrer qu'Activelle augmente la densité osseuse des vertèbres lombaires, de la hanche, de l'avant-bras, ainsi que la densité osseuse dans l'ensemble. En outre, Activelle a provoqué une diminution de l'excrétion des marqueurs de la résorption osseuse et de la formation osseuse, en les ramenant à des valeurs pré-ménopausiques, ce qui laisse supposer un retour à la normale du remaniement osseux.
• -Le NETA est rapidement absorbé après administration orale et transformé en noréthistérone. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 0.5 à 1.5 heures. La biodisponibilité se monte à environ 60% de la dose administrée.
• +Le NETA est rapidement absorbé après administration orale et transformé en noréthistérone. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 0.5 à 1.5 heures. La biodisponibilité s'élève à environ 60% de la dose administrée.
• -Novo Nordisk Pharma SA, CH-8700 Küsnacht/ZH.
• +Novo Nordisk Pharma SA, Zürich.
• -Février 2015.
• +Mars 2017.