• -La dose initiale recommandée est de 1 mg d’anagrélide par jour, à prendre par voie orale en deux doses partielles de 0,5 mg réparties sur la journée. Cette posologie doit être maintenue pendant une semaine au moins, après quoi elle peut être ajustée au besoin à la dose d’efficacité minimale nécessaire pour atteindre un taux plaquettaire inférieur à 600’000/µl, idéalement entre 150’000/µl et 400’000/µl. La dose journalière ne peut être augmentée que par paliers de 0,5 mg au maximum, en respectant un intervalle d’une semaine avant chaque augmentation. La dose ne doit pas dépasser 10 mg/jour ou 2,5 mg par prise. Typiquement, la première réponse du taux plaquettaire au traitement correctement dosé peut être constatée en l’espace de 7 à 14 jours. La majorité des patients répondent de façon appropriée à une dose de 2,0 mg/jour.
• -Pour surveiller les effets de l’anagrélide et prévenir la survenue d’une thrombocytémie, on contrôlera le taux plaquettaire tous les deux jours au cours de la première semaine de traitement, puis une fois par semaine au moins, jusqu’à ce que la dose d’entretien soit atteinte.
• -Dans le cas d’une dose quotidienne supérieure à 2,0 mg, il est recommandé d’analyser régulièrement des échantillons de selles à la recherche de sang occulte.
• -Chez les patients à faible risque, l’acide acétylsalicylique est souvent le médicament de premier choix avant le début d’un traitement cytoréducteur.
• +La dose initiale recommandée est de 1 mg d'anagrélide par jour, à prendre par voie orale en deux doses partielles de 0,5 mg réparties sur la journée. Cette posologie doit être maintenue pendant une semaine au moins, après quoi elle peut être ajustée au besoin à la dose d'efficacité minimale nécessaire pour atteindre un taux plaquettaire inférieur à 600'000/µl, idéalement entre 150'000/µl et 400'000/µl. La dose journalière ne peut être augmentée que par paliers de 0,5 mg au maximum, en respectant un intervalle d'une semaine avant chaque augmentation. La dose ne doit pas dépasser 10 mg/jour ou 2,5 mg par prise. Typiquement, la première réponse du taux plaquettaire au traitement correctement dosé peut être constatée en l'espace de 7 à 14 jours. La majorité des patients répondent de façon appropriée à une dose de 2,0 mg/jour.
• +Pour surveiller les effets de l'anagrélide et prévenir la survenue d'une thrombocytémie, on contrôlera le taux plaquettaire tous les deux jours au cours de la première semaine de traitement, puis une fois par semaine au moins, jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte.
• +Dans le cas d'une dose quotidienne supérieure à 2,0 mg, il est recommandé d'analyser régulièrement des échantillons de selles à la recherche de sang occulte.
• +Chez les patients à faible risque, l'acide acétylsalicylique est souvent le médicament de premier choix avant le début d'un traitement cytoréducteur.
• -Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère.
• -Les risques et bénéfices potentiels du traitement à l’anagrélide doivent être évalués soigneusement avant le début du traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’administration d’anagrélide est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C) (voir « Contre-indications »).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
• +Les risques et bénéfices potentiels du traitement à l'anagrélide doivent être évalués soigneusement avant le début du traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'administration d'anagrélide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C) (voir « Contre-indications »).
• -Les patients insuffisants rénaux (taux sérique de créatinine ≥2 mg/dl) ne doivent être traités à l’anagrélide que si le médecin juge que le bénéfice potentiel du traitement est plus important que les risques possibles. Ces patients doivent être surveillés de près à la recherche de signes de néphrotoxicité pendant leur traitement à l’anagrélide (voir « Contre-indications »).
• +Les patients insuffisants rénaux (taux sérique de créatinine ≥2 mg/dl) ne doivent être traités à l'anagrélide que si le médecin juge que le bénéfice potentiel du traitement est plus important que les risques possibles. Ces patients doivent être surveillés de près à la recherche de signes de néphrotoxicité pendant leur traitement à l'anagrélide (voir « Contre-indications »).
• -En cas de maladie cardiaque confirmée ou suspectée, toute augmentation de la dose exige une surveillance étroite du patient (voir « Mises en garde et précautions »).
• +En cas de maladie cardiaque confirmée ou suspectée, toute augmentation de la dose exige une surveillance étroite du patient (voir « Mises en garde et précautions »).
• -L’expérience disponible sur le traitement de patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Toute augmentation de la dose doit être faite avec une grande prudence. Chez les patients de cette tranche d’âge, l’incidence d’effets indésirables sévères (essentiellement cardiaques) est doublée.
• +L'expérience disponible sur le traitement de patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Toute augmentation de la dose doit être faite avec une grande prudence. Chez les patients de cette tranche d'âge, l'incidence d'effets indésirables sévères (essentiellement cardiaques) est doublée.
• -Comme l’on ne dispose que d’un nombre limité de données sur l’utilisation de l’anagrélide chez les patients pédiatriques, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 1 × 0,5 mg par jour. La dose minimale efficace sera déterminée prudemment à intervalles d’une semaine.
• +Comme l'on ne dispose que d'un nombre limité de données sur l'utilisation de l'anagrélide chez les patients pédiatriques, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 1 × 0,5 mg par jour. La dose minimale efficace sera déterminée prudemment à intervalles d'une semaine.
• -Hypersensibilité connue à Xagrid ou à l’un de ses excipients (entre autres lactose et cellulose microcristalline).
• +Hypersensibilité connue à Xagrid ou à l'un de ses excipients (entre autres lactose et cellulose microcristalline).
• -Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
• +Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min).
• -Si le nombre initial de thrombocytes avant le traitement est > 1,5 millions/µl, il faut déterminer le taux sanguin de facteur de von Willebrand.
• +Si le nombre initial de thrombocytes avant le traitement est >1,5 millions/µl, il faut déterminer le taux sanguin de facteur de von Willebrand.
• -Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Xagrid pendant la grossesse et l’allaitement chez l’homme. L’utilisation de Xagrid pendant la grossesse et l’allaitement n’est donc pas recommandée (voir la rubrique « Grossesse, Allaitement »).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Xagrid pendant la grossesse et l'allaitement chez l'homme. L'utilisation de Xagrid pendant la grossesse et l'allaitement n'est donc pas recommandée (voir la rubrique « Grossesse, Allaitement »).
• -Le traitement à l’anagrélide exige une surveillance clinique étroite du patient. L’hémogramme complet (hémoglobine, nombre de leucocytes et de thrombocytes) doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant la phase de réduction du taux plaquettaire (en général les deux premières semaines de traitement), puis à intervalles réguliers par la suite. Les paramètres de la fonction rénale (azote uréique sanguin), les électrolytes (potassium, magnésium et calcium) et les transaminases (ALAT et ASAT) doivent être contrôlés au début du traitement par l’anagrélide et à intervalles réguliers au cours du traitement.
• +Le traitement à l'anagrélide exige une surveillance clinique étroite du patient. L'hémogramme complet (hémoglobine, nombre de leucocytes et de thrombocytes) doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant la phase de réduction du taux plaquettaire (en général les deux premières semaines de traitement), puis à intervalles réguliers par la suite. Les paramètres de la fonction rénale (azote uréique sanguin), les électrolytes (potassium, magnésium et calcium) et les transaminases (ALAT et ASAT) doivent être contrôlés au début du traitement par l'anagrélide et à intervalles réguliers au cours du traitement.
• -Les risques et bénéfices potentiels du traitement à l’anagrélide doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’utilisation d’anagrélide n’est pas recommandée chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (> 5 × la limite supérieure de la normale).
• +Les risques et bénéfices potentiels du traitement à l'anagrélide doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'utilisation d'anagrélide n'est pas recommandée chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (>5 × la limite supérieure de la normale).
• -Les risques et bénéfices potentiels du traitement à l’anagrélide doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Les risques et bénéfices potentiels du traitement à l'anagrélide doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• -En cas de maladie cardiaque confirmée ou suspectée, la prudence est de rigueur indépendamment de l’âge du patient. Le traitement ne doit être initié que si le bénéfice potentiel dépasse les risques possibles. L’anagrélide est un inhibiteur de la phosphodiestérase III de l’AMP cyclique. En raison des effets inotropes positifs et des effets indésirables cardiovasculaires de l’anagrélide, un examen cardiovasculaire (comprenant des examens supplémentaires tels qu’une échocardiographie et un électrocardiogramme) est recommandé avant le traitement. Les patients doivent être surveillés attentivement quant aux effets cardiovasculaires au cours du traitement et être soumis à des examens plus approfondis si nécessaire.
• -Aux doses thérapeutiques, l’anagrélide peut provoquer des effets sur le système cardiovasculaire, par exemple vasodilatation, tachycardie, palpitations et insuffisance cardiaque gauche.
• -Étant donné qu’un allongement du QTc a été observé chez des volontaires sains dans le cadre d’une étude clinique spécifique (étude TQT), la prudence est de rigueur lors d’une utilisation d’anagrélide chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour favoriser un allongement de l’intervalle QT. Ces facteurs englobent la présence d’un syndrome congénital du QT long, des antécédents connus d’allongement congénital du QTc, l’utilisation concomitante de médicaments pouvant causer un allongement de l’intervalle QTc et la présence d’une hypokaliémie (voir « Propriétés/Effets »).
• -La prudence est également de mise chez les populations présentant des concentrations plasmatiques (Cmax) élevées d’anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxyanagrélide, p.ex. lors d’une insuffisance hépatique ou lors de l’utilisation concomitante d’un inhibiteur du CYP1A2 (voir « Interactions »).
• -En outre, une inhibition de la fonction plaquettaire est possible lors d’augmentations de la posologie à plus de 2 mg par jour. Il convient donc d’être particulièrement attentif aux hémorragies (par exemple détection de sang occulte dans les selles) dans un tel cas.
• +En cas de maladie cardiaque confirmée ou suspectée, la prudence est de rigueur indépendamment de l'âge du patient. Le traitement ne doit être initié que si le bénéfice potentiel dépasse les risques possibles. L'anagrélide est un inhibiteur de la phosphodiestérase III de l'AMP cyclique. En raison des effets inotropes positifs et des effets indésirables cardiovasculaires de l'anagrélide, un examen cardiovasculaire (comprenant des examens supplémentaires tels qu'une échocardiographie et un électrocardiogramme) est recommandé avant le traitement. Les patients doivent être surveillés attentivement quant aux effets cardiovasculaires au cours du traitement et être soumis à des examens plus approfondis si nécessaire.
• +Aux doses thérapeutiques, l'anagrélide peut provoquer des effets sur le système cardiovasculaire, par exemple vasodilatation, tachycardie, palpitations et insuffisance cardiaque gauche.
• +Étant donné qu'un allongement du QTc a été observé chez des volontaires sains dans le cadre d'une étude clinique spécifique (étude TQT), la prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'anagrélide chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour favoriser un allongement de l'intervalle QT. Ces facteurs englobent la présence d'un syndrome congénital du QT long, des antécédents connus d'allongement congénital du QTc, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer un allongement de l'intervalle QTc et la présence d'une hypokaliémie (voir « Propriétés/Effets »).
• +La prudence est également de mise chez les populations présentant des concentrations plasmatiques (Cmax) élevées d'anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxyanagrélide, p.ex. lors d'une insuffisance hépatique ou lors de l'utilisation concomitante d'un inhibiteur du CYP1A2 (voir « Interactions »).
• +En outre, une inhibition de la fonction plaquettaire est possible lors d'augmentations de la posologie à plus de 2 mg par jour. Il convient donc d'être particulièrement attentif aux hémorragies (par exemple détection de sang occulte dans les selles) dans un tel cas.
• -Des cas d’hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l’anagrélide. Les patients doivent être examinés à la recherche de signes et symptômes d’une affection cardiopulmonaire sous-jacente avant et pendant le traitement par l’anagrélide.
• +Des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l'anagrélide. Les patients doivent être examinés à la recherche de signes et symptômes d'une affection cardiopulmonaire sous-jacente avant et pendant le traitement par l'anagrélide.
• -L’utilisation concomitante d’autres médicaments présentant des propriétés similaires à celles de l’anagrélide peut provoquer des interactions (voir « Interactions »). La prudence est donc de rigueur lors d’une utilisation de tels médicaments. L’utilisation concomitante de l’anagrélide et de l’acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques graves (voir « Interactions »).
• +L'utilisation concomitante d'autres médicaments présentant des propriétés similaires à celles de l'anagrélide peut provoquer des interactions (voir « Interactions »). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de tels médicaments. L'utilisation concomitante de l'anagrélide et de l'acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques graves (voir « Interactions »).
• -Les médicaments concomitants le plus souvent utilisés dans les premières études cliniques étaient l’acide acétylsalicylique, le paracétamol, le furosémide, le fer, la ranitidine, l’hydroxyurée, l’allopurinol et la digoxine.
• +Les médicaments concomitants le plus souvent utilisés dans les premières études cliniques étaient l'acide acétylsalicylique, le paracétamol, le furosémide, le fer, la ranitidine, l'hydroxyurée, l'allopurinol et la digoxine.
• -Il existe des indices limités suggérant que le sucralfate affecte l’absorption de l’anagrélide. L’administration concomitante d’autres antiacides et de Xagrid n’a pas été étudiée.
• -Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide pourrait renforcer les effets d’autres médicaments ou inhiber la fonction plaquettaire.
• -L’ingestion de nourriture retarde l’absorption de l’anagrélide mais ne modifie pas significativement l’exposition systémique.
• -Effet de Xagrid sur d’autres médicaments
• +Il existe des indices limités suggérant que le sucralfate affecte l'absorption de l'anagrélide. L'administration concomitante d'autres antiacides et de Xagrid n'a pas été étudiée.
• +Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l'anagrélide pourrait renforcer les effets d'autres médicaments ou inhiber la fonction plaquettaire.
• +L'ingestion de nourriture retarde l'absorption de l'anagrélide mais ne modifie pas significativement l'exposition systémique.
• +Effet de Xagrid sur d'autres médicaments
• -L’anagrélide inhibe la PDE3. Les effets des médicaments aux propriétés similaires comme les substances inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol peuvent être renforcés par l’anagrélide.
• +L'anagrélide inhibe la PDE3. Les effets des médicaments aux propriétés similaires comme les substances inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol peuvent être renforcés par l'anagrélide.
• -Aux doses thérapeutiques, l’anagrélide peut renforcer les effets d’autres médicaments inhibant l’agrégation plaquettaire.
• +Aux doses thérapeutiques, l'anagrélide peut renforcer les effets d'autres médicaments inhibant l'agrégation plaquettaire.
• -Des hémorragies massives sont apparues chez certains patients atteints de thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l’acide acétylsalicylique et l’anagrélide. Par conséquent, les risques potentiels de l’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d’entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé.
• -Dans deux études d’interactions cliniques menées chez des volontaires sains, la co-administration d’anagrélide 1 mg une fois par jour et d’acide acétylsalicylique (aspirine) 900 mg ou de doses répétées d’anagrélide 1 mg et d’acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour, les effets antiplaquettaires ex vivo étaient supérieurs à ceux de l’administration d’acide acétylsalicylique seul.
• +Des hémorragies massives sont apparues chez certains patients atteints de thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l'acide acétylsalicylique et l'anagrélide. Par conséquent, les risques potentiels de l'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d'entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé.
• +Dans deux études d'interactions cliniques menées chez des volontaires sains, la co-administration d'anagrélide 1 mg une fois par jour et d'acide acétylsalicylique (aspirine) 900 mg ou de doses répétées d'anagrélide 1 mg et d'acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour, les effets antiplaquettaires ex vivo étaient supérieurs à ceux de l'administration d'acide acétylsalicylique seul.
• -Les études d’interaction in vivo chez l’homme ont démontré que l’anagrélide n’affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la warfarine.
• +Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que l'anagrélide n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la warfarine.
• -L’anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d’interaction avec d’autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance comme la théophylline, la fluvoxamine, l’odansetron.
• +L'anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d'interaction avec d'autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance comme la théophylline, la fluvoxamine, l'odansetron.
• -Les études d’interaction in vivo chez l’homme ont démontré que l’anagrélide n’affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.
• -Effets d’autres médicaments sur Xagrid
• +Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que l'anagrélide n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.
• +Effets d'autres médicaments sur Xagrid
• -L’anagrélide et son métabolite actif sont principalement métabolisés par le CYP1A2. Le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont la fluvoxamine et la ciprofloxacine, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l’anagrélide et augmenter les concentrations plasmatiques. Les patients avec évènements cardiovasculaires doivent être surveillés et les doses d’anagrélide titrées en conséquence lorsqu’elle est administrée avec des inhibiteurs du CYP1A2.
• +L'anagrélide et son métabolite actif sont principalement métabolisés par le CYP1A2. Le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont la fluvoxamine et la ciprofloxacine, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l'anagrélide et augmenter les concentrations plasmatiques. Les patients avec évènements cardiovasculaires doivent être surveillés et les doses d'anagrélide titrées en conséquence lorsqu'elle est administrée avec des inhibiteurs du CYP1A2.
• -Les inducteurs du CYP1A2 pourraient diminuer l’exposition à l’anagrélide. Par conséquent, une titration de la dose d’anagrélide peut s’avérer nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs du CYP1A2 (tels que l’oméprazole) afin de compenser la baisse de l’exposition à l’anagrélide.
• +Les inducteurs du CYP1A2 pourraient diminuer l'exposition à l'anagrélide. Par conséquent, une titration de la dose d'anagrélide peut s'avérer nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs du CYP1A2 (tels que l'oméprazole) afin de compenser la baisse de l'exposition à l'anagrélide.
• -Les études d’interactions in vivo chez l’homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n’affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.
• +Les études d'interactions in vivo chez l'homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n'affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l'anagrélide.
• -Il existe des indices de risques pour le fœtus d’après des observations faites chez l’homme ou chez l’animal. L’anagrélide n’est donc pas recommandé pendant la grossesse. Une contraception adéquate doit être assurée pendant le traitement à l’anagrélide.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir « Données précliniques ». Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Il n’existe que des données limitées concernant l’incidence sur la grossesse chez les patientes ayant été exposées à l’anagrélide. Lorsque l’anagrélide est utilisé pendant la grossesse ou que la patiente tombe enceinte pendant le traitement, il faut signaler les risques potentiels pour le fœtus et considérer l’utilisation d’un traitement alternatif.
• +Il existe des indices de risques pour le fœtus d'après des observations faites chez l'homme ou chez l'animal. L'anagrélide n'est donc pas recommandé pendant la grossesse. Une contraception adéquate doit être assurée pendant le traitement à l'anagrélide.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir « Données précliniques ». Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il n'existe que des données limitées concernant l'incidence sur la grossesse chez les patientes ayant été exposées à l'anagrélide. Lorsque l'anagrélide est utilisé pendant la grossesse ou que la patiente tombe enceinte pendant le traitement, il faut signaler les risques potentiels pour le fœtus et considérer l'utilisation d'un traitement alternatif.
• -Les données disponibles chez l’animal (rates) ont mis en évidence l’excrétion de l’anagrélide/des métabolites dans le lait. En raison des effets indésirables potentiels chez les enfants allaités, il faut décider s’il convient d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le médicament en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
• +Les données disponibles chez l'animal (rates) ont mis en évidence l'excrétion de l'anagrélide/des métabolites dans le lait. En raison des effets indésirables potentiels chez les enfants allaités, il faut décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
• -Il n’existe pas de données issues d’études sur l’effet de l’anagrélide sur la fertilité humaine. Chez les rats mâles, il n’a pas été observé d’effet sur la fertilité ou les performances de reproduction avec l’anagrélide. Chez la rate, l’anagrélide a induit des anomalies de l’implantation aux doses largement supérieures aux doses thérapeutiques (voir « Données précliniques »).
• +Il n'existe pas de données issues d'études sur l'effet de l'anagrélide sur la fertilité humaine. Chez les rats mâles, il n'a pas été observé d'effet sur la fertilité ou les performances de reproduction avec l'anagrélide. Chez la rate, l'anagrélide a induit des anomalies de l'implantation aux doses largement supérieures aux doses thérapeutiques (voir « Données précliniques »).
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Des effets indésirables susceptibles d’être en rapport avec le traitement à l’anagrélide ont été observés chez 12% des patients traités.
• +Des effets indésirables susceptibles d'être en rapport avec le traitement à l'anagrélide ont été observés chez 12% des patients traités.
• -L’anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne d’environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l’anagrélide pendant une période allant jusqu’à 4 ans.
• -Dans une autre étude, la tolérance a été évaluée sur 3 660 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne d’environ 2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l’anagrélide pendant une période allant jusqu’à 5 ans. Les réactions indésirables associées à l’anagrélide les plus fréquentes étaient des maux de tête chez environ 14 % des patients, des palpitations chez environ 9 %, une rétention liquidienne et des nausées chez environ 6 % et des diarrhées chez 5 %. Ces effets indésirables sont attendus compte tenu de la pharmacologie de l’anagrélide. Une titration progressive de la dose peut aider à diminuer ces effets (voir « Mises en garde et précautions »).
• +L'anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 4 ans.
• +Dans une autre étude, la tolérance a été évaluée sur 3 660 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 5 ans. Les réactions indésirables associées à l'anagrélide les plus fréquentes étaient des maux de tête chez environ 14% des patients, des palpitations chez environ 9%, une rétention liquidienne et des nausées chez environ 6% et des diarrhées chez 5%. Ces effets indésirables sont attendus compte tenu de la pharmacologie de l'anagrélide. Une titration progressive de la dose peut aider à diminuer ces effets (voir « Mises en garde et précautions »).
• -L’évaluation des effets indésirables de Xagrid est basée sur des données rassemblées des études cliniques, des études de sécurité post-commercialisation et des annonces spontanées de 4 602 patients traités par l’anagrélide. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables rapportés en association avec l’utilisation de Xagrid sont résumés au sein de chaque groupe de fréquence et suivant un ordre décroissant de gravité.
• -La fréquence a été définie selon la convention suivante : « très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1000 à < 1/100), « rares » (≥ 1/10ʼ000 à < 1/1000), « très rares » (< 1/10’000).
• +L'évaluation des effets indésirables de Xagrid est basée sur des données rassemblées des études cliniques, des études de sécurité post-commercialisation et des annonces spontanées de 4 602 patients traités par l'anagrélide. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables rapportés en association avec l'utilisation de Xagrid sont résumés au sein de chaque groupe de fréquence et suivant un ordre décroissant de gravité.
• +La fréquence a été définie selon la convention suivante: « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10'000 à <1/1000), « très rares » (<1/10'000).
• -Occasionnels : anémie.
• -Rares à très rares : thrombocytopénie.
• +Occasionnels: anémie.
• +Rares à très rares: thrombocytopénie.
• -Très fréquents : céphalées (15,8 %).
• -Fréquents : vertiges, hypoesthésie.
• -Occasionnels : syncope, amnésie, paresthésies.
• -Rares : migraine, somnolence, crises convulsives.
• +Très fréquents: céphalées (15,8%).
• +Fréquents: vertiges, hypoesthésie.
• +Occasionnels: syncope, amnésie, paresthésies.
• +Rares: migraine, somnolence, crises convulsives.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Très fréquents : palpitations (19,2 %).
• -Fréquents : tachycardie.
• -Occasionnels : tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire.
• -Rares : insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque, infarctus du myocarde, cardiomyopathie, cardiomégalie, bloc cardiaque complet, fibrillation auriculaire, péricardite, épanchement péricardique, angine de poitrine.
• -Très rares : torsades de pointes.
• -Fréquence inconnue : angor de Prinzmetal
• +Très fréquents: palpitations (19,2%).
• +Fréquents: tachycardie.
• +Occasionnels: tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire.
• +Rares: insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque, infarctus du myocarde, cardiomyopathie, cardiomégalie, bloc cardiaque complet, fibrillation auriculaire, péricardite, épanchement péricardique, angine de poitrine.
• +Très rares: torsades de pointes.
• +Fréquence inconnue: angor de Prinzmetal
• -Occasionnels : hémorragies, hypertension.
• +Occasionnels: hémorragies, hypertension.
• -Occasionnels : toux, dyspnée, hypertension pulmonaire, épistaxis.
• -Rares à très rares : infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, épanchement pleural.
• -Très rares : maladies pulmonaires interstitielles, incluant alvéolite allergique et pneumonite.
• +Occasionnels: toux, dyspnée, hypertension pulmonaire, épistaxis.
• +Rares à très rares: infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, épanchement pleural.
• +Très rares: maladies pulmonaires interstitielles, incluant alvéolite allergique et pneumonite.
• -Très fréquents : diarrhées (11,1 %).
• -Fréquents : vomissements, douleurs abdominales, nausées, flatulences.
• -Occasionnels : hémorragie gastro-intestinale, dyspepsie, constipation.
• -Rares : pancréatite, ulcères gastro-duodénaux, gastrite.
• +Très fréquents: diarrhées (11,1%).
• +Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, nausées, flatulences.
• +Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, dyspepsie, constipation.
• +Rares: pancréatite, ulcères gastro-duodénaux, gastrite.
• -Très rares : hépatite.
• -Occasionnels : taux accrus d’enzymes hépatiques.
• +Très rares: hépatite.
• +Occasionnels: taux accrus d'enzymes hépatiques.
• -Occasionnels : éruption cutanée, ecchymose, alopécie, prurit.
• +Occasionnels: éruption cutanée, ecchymose, alopécie, prurit.
• -Occasionnels : arthralgie, myalgie, dorsalgie.
• +Occasionnels: arthralgie, myalgie, dorsalgie.
• -Rares : insuffisance rénale, nycturie
• -Très rares : néphrite tubulo-interstitielle, hémorragie uro-génitale.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents : œdème (10,7 %)
• -Fréquents : asthénie.
• -Occasionnels : douleurs thoraciques, fièvre, frissons, malaises, œdème périphérique.
• +Rares: insuffisance rénale, nycturie
• +Très rares: néphrite tubulo-interstitielle, hémorragie uro-génitale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: œdème (10,7%)
• +Fréquents: asthénie.
• +Occasionnels: douleurs thoraciques, fièvre, frissons, malaises, œdème périphérique.
• -Occasionnels : allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Occasionnels : allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Un faible nombre de cas de surdosage d’anagrélide ont été rapportés après l’homologation. Les symptômes signalés ont inclus une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont régressé sous un traitement conservateur.
• -Si le taux plaquettaire n’est pas contrôlé régulièrement ou si des doses supérieures aux doses d’entretien prescrites sont administrées, il faut s’attendre à une thrombocytopénie ainsi qu’à une inhibition de l’agrégation plaquettaire. En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient – englobant en particulier des contrôles du taux plaquettaire pour prévenir une thrombocytopénie et la recherche de sang occulte – est nécessaire. L’administration de doses élevées pourrait entraîner des complications hémorragiques. Dans ce cas, il faut suspendre le traitement jusqu’à ce que le taux plaquettaire ait augmenté.
• -Les doses élevées d’anagrélide peuvent aussi avoir des effets vasodilatateurs et inotropes positifs. Des doses très élevées pourraient provoquer une hypotension.
• +Un faible nombre de cas de surdosage d'anagrélide ont été rapportés après l'homologation. Les symptômes signalés ont inclus une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont régressé sous un traitement conservateur.
• +Si le taux plaquettaire n'est pas contrôlé régulièrement ou si des doses supérieures aux doses d'entretien prescrites sont administrées, il faut s'attendre à une thrombocytopénie ainsi qu'à une inhibition de l'agrégation plaquettaire. En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient – englobant en particulier des contrôles du taux plaquettaire pour prévenir une thrombocytopénie et la recherche de sang occulte – est nécessaire. L'administration de doses élevées pourrait entraîner des complications hémorragiques. Dans ce cas, il faut suspendre le traitement jusqu'à ce que le taux plaquettaire ait augmenté.
• +Les doses élevées d'anagrélide peuvent aussi avoir des effets vasodilatateurs et inotropes positifs. Des doses très élevées pourraient provoquer une hypotension.
• -Aucun antidote spécifique de l’anagrélide n’a été identifié à ce jour.
• +Aucun antidote spécifique de l'anagrélide n'a été identifié à ce jour.
• -Mécanisme d’action
• -Le mécanisme précis par lequel l’anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans le sang n’est pas connu. Dans les études sur culture cellulaire, l’anagrélide a supprimé l’expression des facteurs de transcription incluant GATA-1 et FOG-1 nécessaires à la mégacaryocytopoïèse, ce qui a finalement entraîné une diminution de la production de plaquettes. L’anagrélide fait baisser le taux plaquettaire du sang périphérique et réduit les symptômes liés à la thrombocytémie. Son mécanisme d’action exact fait actuellement encore l’objet d’études. Des indices suggérant une inhibition de la maturation des mégacaryocytes ont été relevés dans des cultures de moelle osseuse de sujets volontaires sains traités à l’anagrélide. L’anagrélide n’est pas un cytostatique.
• +Mécanisme d'action
• +Le mécanisme précis par lequel l'anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans le sang n'est pas connu. Dans les études sur culture cellulaire, l'anagrélide a supprimé l'expression des facteurs de transcription incluant GATA-1 et FOG-1 nécessaires à la mégacaryocytopoïèse, ce qui a finalement entraîné une diminution de la production de plaquettes. L'anagrélide fait baisser le taux plaquettaire du sang périphérique et réduit les symptômes liés à la thrombocytémie. Son mécanisme d'action exact fait actuellement encore l'objet d'études. Des indices suggérant une inhibition de la maturation des mégacaryocytes ont été relevés dans des cultures de moelle osseuse de sujets volontaires sains traités à l'anagrélide. L'anagrélide n'est pas un cytostatique.
• -Ses effets sont réversibles. Après l’arrêt du traitement à l’anagrélide, le taux plaquettaire remonte en l’espace de 4 jours et les valeurs initiales sont atteintes au bout de 10 jours environ.
• -Une inhibition de l’agrégation plaquettaire est observée lors d’une administration de doses de 6 à 8 mg par jour. L’anagrélide provoque une inhibition de la phosphodiestérase de l’AMP cyclique et de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et le collagène.
• -Aux doses thérapeutiques, l’anagrélide ne provoque pas de variations significatives du nombre de leucocytes ou des paramètres de la coagulation; il peut provoquer de légers effets cliniquement insignifiants sur les paramètres des érythrocytes.
• -Aux doses élevées, l’anagrélide exerce des effets inotropes positifs et vasodilatateurs.
• +Ses effets sont réversibles. Après l'arrêt du traitement à l'anagrélide, le taux plaquettaire remonte en l'espace de 4 jours et les valeurs initiales sont atteintes au bout de 10 jours environ.
• +Une inhibition de l'agrégation plaquettaire est observée lors d'une administration de doses de 6 à 8 mg par jour. L'anagrélide provoque une inhibition de la phosphodiestérase de l'AMP cyclique et de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et le collagène.
• +Aux doses thérapeutiques, l'anagrélide ne provoque pas de variations significatives du nombre de leucocytes ou des paramètres de la coagulation; il peut provoquer de légers effets cliniquement insignifiants sur les paramètres des érythrocytes.
• +Aux doses élevées, l'anagrélide exerce des effets inotropes positifs et vasodilatateurs.
• -Dans une étude clinique ouverte menée auprès de 17 enfants/adolescents (âgés de 7 à 14 ans) présentant une TE, les participants ont été traités pendant 3 mois à l’anagrélide et comparés avec un groupe de 18 patients adultes. Le profil d’effets indésirables a été comparable entre les deux groupes. Au cours du développement clinique, le nombre des enfants (âgés de 5 à 7 ans) traités à l’anagrélide en raison d’une thrombocytémie essentielle a été faible (12 enfants).
• +Dans une étude clinique ouverte menée auprès de 17 enfants/adolescents (âgés de 7 à 14 ans) présentant une TE, les participants ont été traités pendant 3 mois à l'anagrélide et comparés avec un groupe de 18 patients adultes. Le profil d'effets indésirables a été comparable entre les deux groupes. Au cours du développement clinique, le nombre des enfants (âgés de 5 à 7 ans) traités à l'anagrélide en raison d'une thrombocytémie essentielle a été faible (12 enfants).
• -Une étude clinique auprès de volontaires sains a examiné l’anagrélide 0,5 et 2,5 mg en comparaison avec un placebo et un contrôle actif, la moxifloxacine.
• -La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures après l’administration et a été de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.
• -La différence maximale du QTcF moyen (après correction de Fridericia) par rapport au placebo a été de +5,0 ms avec 0,5 mg d’anagrélide et de +10 ms avec 2,5 mg d’anagrélide. Cette dernière valeur correspond à celle observée avec le contrôle positif, la moxifloxacine.
• +Une étude clinique auprès de volontaires sains a examiné l'anagrélide 0,5 et 2,5 mg en comparaison avec un placebo et un contrôle actif, la moxifloxacine.
• +La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures après l'administration et a été de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.
• +La différence maximale du QTcF moyen (après correction de Fridericia) par rapport au placebo a été de +5,0 ms avec 0,5 mg d'anagrélide et de +10 ms avec 2,5 mg d'anagrélide. Cette dernière valeur correspond à celle observée avec le contrôle positif, la moxifloxacine.
• -La biodisponibilité orale est d’environ 70 %. Une heure environ (Tmax) après l’administration d’une dose de 0,5 mg à des sujets à jeun, on observe des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de 3 ng/ml en moyenne. Une tendance à une linéarité en fonction de la dose est constatée pour les doses comprises entre 0,5 mg et 2 mg.
• -La prise postprandiale d’une dose de 0,5 mg d’anagrélide réduit la biodisponibilité de 13,8 % en moyenne, fait baisser la Cmax de 50 % et allonge la demi-vie d’élimination à 1,8 heure, tandis que la Tmax atteint 3 heures. Étant donné qu’il s’agit d’un traitement au long cours avec définition individuelle de la dose, aucun ajustement de la dose n’est requis.
• +La biodisponibilité orale est d'environ 70%. Une heure environ (Tmax) après l'administration d'une dose de 0,5 mg à des sujets à jeun, on observe des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de 3 ng/ml en moyenne. Une tendance à une linéarité en fonction de la dose est constatée pour les doses comprises entre 0,5 mg et 2 mg.
• +La prise postprandiale d'une dose de 0,5 mg d'anagrélide réduit la biodisponibilité de 13,8% en moyenne, fait baisser la Cmax de 50% et allonge la demi-vie d'élimination à 1,8 heure, tandis que la Tmax atteint 3 heures. Étant donné qu'il s'agit d'un traitement au long cours avec définition individuelle de la dose, aucun ajustement de la dose n'est requis.
• -La distribution n’a pas été étudiée.
• +La distribution n'a pas été étudiée.
• -L’anagrélide est extensivement métabolisé. Le métabolite principal, le 3-hydroxyanagrélide (BCH24426), est jusqu’à 40 fois plus actif que l’anagrélide. Il est transformé en 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline. Les autres métabolites n’ont pas été déterminés.
• +L'anagrélide est extensivement métabolisé. Le métabolite principal, le 3-hydroxyanagrélide (BCH24426), est jusqu'à 40 fois plus actif que l'anagrélide. Il est transformé en 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline. Les autres métabolites n'ont pas été déterminés.
• -La demi-vie plasmatique est de 1,4 heure. Après administration orale d’anagrélide marqué au 14C, plus de 70 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et le reste dans les selles. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme d’anagrélide et environ 18 % sous forme de 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline. Lorsque l’on a comparé des patients ayant reçu une dose unique et des patients sous traitement de longue durée, aucun cumul de doses n’a été observé.
• -Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que la nourriture réduit la Cmax de l’anagrélide de 14 % mais augmente l’AUC de 20 %. La nourriture a eu des effets plus importants sur le métabolite actif. Elle a provoqué une réduction de la Cmax de 29 %, bien qu’elle n’ait pas influencé l’AUC.
• +La demi-vie plasmatique est de 1,4 heure. Après administration orale d'anagrélide marqué au 14C, plus de 70% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et le reste dans les selles. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme d'anagrélide et environ 18% sous forme de 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline. Lorsque l'on a comparé des patients ayant reçu une dose unique et des patients sous traitement de longue durée, aucun cumul de doses n'a été observé.
• +Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que la nourriture réduit la Cmax de l'anagrélide de 14% mais augmente l'AUC de 20%. La nourriture a eu des effets plus importants sur le métabolite actif. Elle a provoqué une réduction de la Cmax de 29%, bien qu'elle n'ait pas influencé l'AUC.
• -Une étude de pharmacocinétique réalisée avec une dose unique de 1 mg chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a mis en évidence une AUC de l’anagrélide 8 fois plus élevée.
• +Une étude de pharmacocinétique réalisée avec une dose unique de 1 mg chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a mis en évidence une AUC de l'anagrélide 8 fois plus élevée.
• -Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l’AUC de l’anagrélide n’a présenté aucune différence significative, mais l’AUC du métabolite actif BCH24426 était augmentée de plus de 50 % et celle du métabolite inactif RL603 était plus que quintuplée.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'AUC de l'anagrélide n'a présenté aucune différence significative, mais l'AUC du métabolite actif BCH24426 était augmentée de plus de 50% et celle du métabolite inactif RL603 était plus que quintuplée.
• -En comparant les données pharmacocinétiques obtenues à jeun chez des patients âgés (entre 65 et 75 ans) atteints de TE et chez des patients adultes (entre 22 et 50 ans) atteints de TE, on a constaté que la Cmax et l’AUC de l’anagrélide étaient plus élevées respectivement de 36 % et de 61 % chez les personnes âgées, mais que la Cmax et l’AUC du métabolite actif 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline étaient respectivement plus faibles de 42 % et de 37 %. Ces différences étaient probablement dues à la plus faible transformation présystémique de l’anagrélide en 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline chez les patients âgés.
• +En comparant les données pharmacocinétiques obtenues à jeun chez des patients âgés (entre 65 et 75 ans) atteints de TE et chez des patients adultes (entre 22 et 50 ans) atteints de TE, on a constaté que la Cmax et l'AUC de l'anagrélide étaient plus élevées respectivement de 36% et de 61% chez les personnes âgées, mais que la Cmax et l'AUC du métabolite actif 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline étaient respectivement plus faibles de 42% et de 37%. Ces différences étaient probablement dues à la plus faible transformation présystémique de l'anagrélide en 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline chez les patients âgés.
• -Les données pharmacocinétiques obtenues chez des enfants et des adolescents (âgés de 7 à 14 ans) atteints de thrombocytémie essentielle indiquent que l’exposition normalisée en fonction de la dose et du poids corporel – Cmax et AUCt de l’anagrélide – était moins élevée chez les enfants et adolescents que chez les adultes. On a aussi observé en tendance une moindre exposition au métabolite actif. Ces observations pourraient être dues à une clairance métabolique plus efficace chez les sujets jeunes.
• +Les données pharmacocinétiques obtenues chez des enfants et des adolescents (âgés de 7 à 14 ans) atteints de thrombocytémie essentielle indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose et du poids corporel – Cmax et AUCt de l'anagrélide – était moins élevée chez les enfants et adolescents que chez les adultes. On a aussi observé en tendance une moindre exposition au métabolite actif. Ces observations pourraient être dues à une clairance métabolique plus efficace chez les sujets jeunes.
• -Dans les études standard sur la toxicité aiguë et chronique et sur la mutagénicité, aucun risque cliniquement significatif n’a été constaté pour l’utilisation thérapeutique d’anagrélide chez des patients.
• -Dans des études de pharmacologie de sécurité sur des chiens anesthésiés et des chiens insuffisants cardiaques, l’anagrélide à raison de 10 mg/kg a provoqué des effets inotropes et vasodilatateurs significatifs, particulièrement marqués chez les chiens insuffisants cardiaques.
• +Dans les études standard sur la toxicité aiguë et chronique et sur la mutagénicité, aucun risque cliniquement significatif n'a été constaté pour l'utilisation thérapeutique d'anagrélide chez des patients.
• +Dans des études de pharmacologie de sécurité sur des chiens anesthésiés et des chiens insuffisants cardiaques, l'anagrélide à raison de 10 mg/kg a provoqué des effets inotropes et vasodilatateurs significatifs, particulièrement marqués chez les chiens insuffisants cardiaques.
• -Dans une étude sur le potentiel cancérigène chez le rat, une incidence accrue d’adénocarcinomes de l’utérus chez les femelles a été observée dans le groupe recevant la dose de 30 mg/kg/jour. Cette dose correspond au moins à 174 fois l’exposition humaine déterminée d’après l’AUC (après une dose totale de 1 mg d’anagrélide administrée deux fois par jour). En comparaison avec les animaux témoins, on a observé davantage de phéochromocytomes surrénaliens chez les animaux mâles ayant reçu des doses quotidiennes d’anagrélide ≥ 3 mg/kg et chez les animaux femelles ayant reçu des doses quotidiennes d’anagrélide ≥ 15 mg/kg. Ces doses correspondent respectivement au moins à 10 et à 18 fois l’exposition humaine (déterminée d’après l’AUC).
• -Il n’existe à ce jour aucun indice clinique suggérant que ces résultats revêtent une importance pour l’utilisation chez l’homme.
• +Dans une étude sur le potentiel cancérigène chez le rat, une incidence accrue d'adénocarcinomes de l'utérus chez les femelles a été observée dans le groupe recevant la dose de 30 mg/kg/jour. Cette dose correspond au moins à 174 fois l'exposition humaine déterminée d'après l'AUC (après une dose totale de 1 mg d'anagrélide administrée deux fois par jour). En comparaison avec les animaux témoins, on a observé davantage de phéochromocytomes surrénaliens chez les animaux mâles ayant reçu des doses quotidiennes d'anagrélide ≥3 mg/kg et chez les animaux femelles ayant reçu des doses quotidiennes d'anagrélide ≥15 mg/kg. Ces doses correspondent respectivement au moins à 10 et à 18 fois l'exposition humaine (déterminée d'après l'AUC).
• +Il n'existe à ce jour aucun indice clinique suggérant que ces résultats revêtent une importance pour l'utilisation chez l'homme.
• -Chez le rat mâle, l’anagrélide administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (> 1 000 fois la dose de 2 mg/jour sur la base de la surface corporelle) n’a pas eu d’effet sur la fertilité et les performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertes pré- et postimplantatoires et une diminution du nombre moyen d’embryons vivants ont été observées à la dose de 30 mg/kg/jour. La NOEL (10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 fois supérieure à l’ASC de l’anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 chez l’homme après administration d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.
• +Chez le rat mâle, l'anagrélide administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (>1 000 fois la dose de 2 mg/jour sur la base de la surface corporelle) n'a pas eu d'effet sur la fertilité et les performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertes pré- et postimplantatoires et une diminution du nombre moyen d'embryons vivants ont été observées à la dose de 30 mg/kg/jour. La NOEL (10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 fois supérieure à l'ASC de l'anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 chez l'homme après administration d'une dose de 2 mg/jour d'anagrélide.
• -Les doses d’anagrélide toxiques pour la mère chez le rat et le lapin ont été associées à une augmentation de la résorption embryonnaire et de la mortalité fœtale.
• -Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate, l’anagrélide administré par voie orale à des doses ≥ 10 mg/kg a induit une augmentation non délétère de la durée de la gestation. À la NOEL (3 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l’ASC chez l’homme après administration orale d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.
• -L’anagrélide aux doses ≥ 60 mg/kg a prolongé la mise-bas chez les mères et augmenté la mortalité des fœtus. À la NOEL (30 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 étaient respectivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l’ASC chez l’homme après administration d’une dose orale de 2 mg/jour d’anagrélide.
• +Les doses d'anagrélide toxiques pour la mère chez le rat et le lapin ont été associées à une augmentation de la résorption embryonnaire et de la mortalité fœtale.
• +Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate, l'anagrélide administré par voie orale à des doses ≥10 mg/kg a induit une augmentation non délétère de la durée de la gestation. À la NOEL (3 mg/kg/jour), les ASC de l'anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l'ASC chez l'homme après administration orale d'une dose de 2 mg/jour d'anagrélide.
• +L'anagrélide aux doses ≥60 mg/kg a prolongé la mise-bas chez les mères et augmenté la mortalité des fœtus. À la NOEL (30 mg/kg/jour), les ASC de l'anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 étaient respectivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l'ASC chez l'homme après administration d'une dose orale de 2 mg/jour d'anagrélide.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver à l’abri de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver à l'abri de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.