• -Principe actif: Tasonerminum (TNFa-1a)
• -Excipients:
• -Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum seri humani pro vitro.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour la préparation d’une solution pour perfusion.
• -Flacon à 1 mg de tasonermine (TNFa-1a) correspondant à 3,0 – 6,0 × 107 UI (unités internationales).
• -Indications / Possibilités d'emploi
• -Possibilité d'emploi
• +Principes actifs
• +Tasonerminum (TNFa-1a) est un facteur de nécrose tumorale recombinant alpha 1a qui est obtenu par culture de cellules d’Escherichia coli.
• +Excipients
• +Un flacon contient du dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, de l’hydrogénophosphate disodique dodécahydraté, de l’albumine extraite du plasma humain.
• +Chaque flacon contient 20,24 mg (0,88 mmol) de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Posologie / Mode d'emploi
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +
• -Remarque: Ce traitement ne peut être réalisé que dans des cliniques spécialisées, par des chirurgiens expérimentés en cancérologie et maîtrisant bien la technique de l’ILP. Ces établissements doivent disposer d’un service de soins intensifs et de tout l’équipement nécessaire pour surveiller de façon continue un éventuel passage du médicament dans la circulation systémique.
• +Instructions posologiques particulières
• +Remarque: ce traitement ne peut être réalisé que dans des cliniques spécialisées, par des chirurgiens expérimentés en cancérologie et maîtrisant bien la technique de l’ILP. Ces établissements doivent disposer d’un service de soins intensifs et de tout l’équipement nécessaire pour surveiller de façon continue un éventuel passage du médicament dans la circulation systémique.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées sur le plan clinique chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Mode d’administration
• +
• -Une fois le membre connecté au circuit de perfusion, le débit de perfusion doit être ajusté entre 35 et 40 ml/l de volume du membre/minute. Le circuit de perfusion doit être contrôlé à l’aide de marqueurs radioactifs de façon à détecter toute fuite du membre vers la circulation systémique (voir «Mises en garde et précautions»). Un ajustement du débit de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin de s’assurer que le taux de fuite dans la circulation systémique est stable (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau) et ne dépasse pas 10%.
• -L’administration de Beromun ne doit être effectuée que si le passage du produit dans la circulation systémique, mesuré à l’aide d’albumine ou d’érythrocytes radiomarqués, est inférieur à 10% (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une fois le membre connecté au circuit de perfusion, le débit de perfusion doit être ajusté entre 35 et 40 ml/l de volume du membre/minute. Le circuit de perfusion doit être contrôlé à l’aide de marqueurs radioactifs de façon à détecter toute fuite du membre vers la circulation systémique (voir «Mises en garde et précautions»). Un ajustement du débit de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin de s’assurer que le taux de fuite dans la circulation systémique est stable (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau) et ne dépasse pas 10 %.
• +L’administration de Beromun ne doit être effectuée que si le passage du produit dans la circulation systémique, mesuré à l’aide d’albumine ou d’érythrocytes radiomarqués, est inférieur à 10 % (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées sur le plan clinique chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -Une résection de la tumeur après l’ILP ne doit être envisagée que si le volume de la tumeur a été réduit de plus de 50% par rapport à son volume initial ou si elle s’est bien détachée des tissus environnants. Si la réduction de la taille de la tumeur est insuffisante pour envisager une résection chirurgicale, une deuxième ILP peut être prise en considération, 6-8 semaines après la première.
• +Une résection de la tumeur après l’ILP ne doit être envisagée que si le volume de la tumeur a été réduit de plus de 50 % par rapport à son volume initial ou si elle s’est bien détachée des tissus environnants. Si la réduction de la taille de la tumeur est insuffisante pour envisager une résection chirurgicale, une deuxième ILP peut être prise en considération, 6-8 semaines après la première.
• -Hypersensibilité à la tasonermine ou TNFa, ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Hypersensibilité au melphalan.
• -Maladies cardio-vasculaires sévères telles que insuffisance cardiaque (classe II, III ou IV de la classification de la New York Heart Association), angor sévère, arythmies cardiaques, infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois précédant le traitement, thrombose veineuse, artériopathie périphérique oblitérante, embolie pulmonaire récente.
• -Maladie pulmonaire grave.
• -Ulcère gastro-intestinal évolutif ou récent.
• -Ascite sévère.
• -Infections concomitantes ne répondant pas aux traitements spécifiques.
• -Modification de la formule sanguine, telle que par ex. nombre de leucocytes < 2,5 x 109/l, hémoglobine < 9 g/dl, nombre de thrombocytes < 60 x 109/l, tendance hémorragique augmentée ou troubles aigus de la coagulation.
• -Troubles sévères de la fonction rénale avec des taux sériques de créatinine > 150 mmol/l ou une clairance à la créatinine < 50 ml/minute, tels que par ex. le syndrome néphrotique.
• -Troubles sévères de la fonction hépatique, tels que par ex. taux d’aspartate-amino-transférase, d’alanine-amino-transférase ou de phosphatases alcalines > 2 fois la limite supérieure; ou taux de bilirubine > 1,25 fois la limite supérieure.
• -Hypercalcémie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
• -Patients présentant une contre-indication à l’usage des vasopresseurs et des anticoagulants.
• -Lors d'un traitement concomitant avec des médicaments cardiotoxiques (anthracyclines).
• -Grossesse et allaitement.
• +hypersensibilité à la tasonermine ou TNFa, ou à l'un des excipients conformément à la composition;
• +hypersensibilité au melphalan;
• +maladies cardio-vasculaires sévères telles que insuffisance cardiaque (classe II, III ou IV de la classification de la New York Heart Association), angor sévère, arythmies cardiaques, infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois précédant le traitement, thrombose veineuse, artériopathie périphérique oblitérante, embolie pulmonaire récente;
• +maladie pulmonaire grave;
• +ulcère gastro-intestinal évolutif ou récent;
• +ascite sévère;
• +infections concomitantes ne répondant pas aux traitements spécifiques;
• +modification de la formule sanguine, telle que par ex. nombre de leucocytes < 2,5 x 109/l, hémoglobine < 9 g/dl, nombre de thrombocytes < 60 x 109/l, tendance hémorragique augmentée ou troubles aigus de la coagulation;
• +troubles sévères de la fonction rénale avec des taux sériques de créatinine > 150 mmol/l ou une clairance à la créatinine < 50 ml/minute, tels que par ex. le syndrome néphrotique;
• +troubles sévères de la fonction hépatique, tels que par ex. taux d’aspartateamino-transférase, d’alanineamino-transférase ou de phosphatases alcalines > 2 fois la limite supérieure; ou taux de bilirubine > 1,25 fois la limite supérieure;
• +hypercalcémie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
• +patients présentant une contre-indication à l’usage des vasopresseurs et des anticoagulants;
• +lors d'un traitement concomitant avec des médicaments cardiotoxiques (anthracyclines);
• +grossesse et allaitement.
• -Ascite sévère, lymphœdème sévère du membre à traiter, patients présentant une contre-indication à l’usage de vasopresseurs, d’anticoagulants, aux marqueurs radioactifs et à l’hyperthermie du membre.
• -Les patients chez lesquels on suppose que l’irrigation du membre au niveau distal de la tumeur dépend fortement des vaisseaux sanguins qui sont en relation avec la tumeur. Une angiographie peut alors être nécessaire afin de lever le doute.
• -Grossesse et allaitement.
• +ascite sévère;
• +lymphœdème sévère du membre à traiter;
• +patients présentant une contre-indication à l’usage de vasopresseurs;
• +patients présentant une contre-indication à l’usage d’anticoagulants;
• +patients présentant une contre-indication aux marqueurs radioactifs;
• +patients présentant une contre-indication à l’hyperthermie du membre;
• +les patients chez lesquels on suppose que l’irrigation du membre au niveau distal de la tumeur dépend fortement des vaisseaux sanguins qui sont en relation avec la tumeur. Une angiographie peut alors être nécessaire afin de lever le doute.
• +grossesse et allaitement.
• -Un ajustement du débit de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin de s’assurer que le taux de fuite dans la circulation systémique est stable (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau) et ne dépasse pas 10%.
• -La perfusion doit être stoppée lorsque les quantités cumulées dans la circulation systémique représentent ³ 10%. Dans de tels cas, un procédé de rinçage standard, avec au moins 2 litres de MacrodexÒ ou de liquide de remplissage similaire, doit être entrepris.
• +Un ajustement du débit de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin de s’assurer que le taux de fuite dans la circulation systémique est stable (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau) et ne dépasse pas 10 %.
• +La perfusion doit être stoppée lorsque les quantités cumulées dans la circulation systémique représentent ³ 10 %. Dans de tels cas, un procédé de rinçage standard, avec au moins 2 litres de MacrodexÒ ou de liquide de remplissage similaire, doit être entrepris.
• -Ce médicament contient, à la dose recommandée, jusqu’à 151,3 mg de sodium. Ce point doit être pris en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• -Le bouchon du flacon d’injection contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex), susceptible d’induire des réactions allergiques.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium». Un flacon contient 20,24 mg de sodium. Puisque le médicament doit être reconstitué dans une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 0,9 %, il faut toutefois tenir compte de l'aperçu suivant:
• +Base de calcul Teneur en sodium
• +3 flacons (non reconstitués) 60,72 mg
• +4 flacons (non reconstitués) 80,96 mg
• +3 flacons (reconstitués) 113,45 mg
• +4 flacons (reconstitués) 151,26 mg
• +
• +Le médicament reconstitué contient jusqu’à 151,6 mg de sodium dans la dose recommandée, ce qui correspond à 7,6 % de l’apport quotidien maximum en sodium dans l’alimentation de 2 g recommandé par l’OMS.
• -Grossesse / Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Sans objet.
• +Non pertinent.
• -Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence, indépendamment de leur sévérité, dans les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000).
• -Infections:
• +Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence, indépendamment de leur sévérité, dans les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000).
• +Infections et affections parasitaires
• -Système sanguin et lymphatique:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire:
• +Affections du système immunitaire
• -Système nerveux:
• -Fréquent: lésions nerveuses, neurotoxicité périphérique, troubles de la conscience, céphalées
• -Troubles cardiaques:
• -Très fréquent: troubles du rythme cardiaque (22,3%)
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: lésions nerveuses, neurotoxicité périphérique, troubles de la conscience, céphalées
• +Affections cardiaques
• +Très fréquent: troubles du rythme cardiaque (22,3 %)
• -Troubles vasculaires:
• -Fréquent: thromboses artérielles, thromboses veineuses, choc/hypotension
• -Organes respiratoires:
• -Fréquent: syndrome de détresse respiratoire (ARDS)
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: thromboses artérielles, thromboses veineuses, choc/hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: syndrome de détresse respiratoire (ARDS)
• -Troubles gastro-intestinaux:
• -Très fréquent: nausées (27,3%) ou vomissements (26,9%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (27,3 %) ou vomissements (26,9 %)
• -Occasionnel: douleurs abdominales supérieures, gastrite érosive
• -Troubles hépato-biliaires:
• -Très fréquent: hépatotoxicité (10,7%)
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
• -Très fréquent: réactions cutanées (69,5%)
• +Occasionnel: douleurs abdominales supérieures, gastrite érosive
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: hépatotoxicité (10,7 %)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: réactions cutanées (69,5 %)
• -Troubles musculosquelettiques:
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires:
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux:
• -Très fréquent: fièvre (70,2%), frissons (13,2%), asthénie (19,1%)
• -Fréquent: sueurs nocturnes
• -Accidents liés au site d’administration:
• -Très fréquent: douleurs dans le membre perfusé (58,1%)
• -Fréquent: lésions tissulaires pouvant nécessiter une amputation
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent: fièvre (70,2 %), frissons (13,2 %), asthénie (19,1 %), douleurs dans le membre perfusé (58,1 %).
• +Fréquent: sueurs nocturnes, lésions tissulaires pouvant nécessiter une amputation
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Un surdosage accidentel est extrêmement improbable étant donné que Beromun est toujours administré en milieu hospitalier par un chirurgien expérimenté en cancérologie. Une toxicité liée à un surdosage de tasonermine peut toutefois survenir de manière locale ou systémique. L’utilisation de doses supérieures à celles recommandées au niveau du membre atteint peut accroître la fréquence de la toxicité. Durant la procédure de l’ILP, il peut se produire une fuite de Beromun > 10%, pouvant entraîner la survenue d’une toxicité systémique.
• -S’il se produisait néanmoins un surdosage, il faudrait arrêter immédiatement l’ILP et rincer le membre avec au moins 2 litres de Macrodex® ou de liquide similaire (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Les mêmes mesures doivent être entreprises en cas de passage systémique de plus de 10%. En cas de survenue de signes de toxicité systémique tels que fièvre, troubles du rythme cardiaque, choc/hypotension, syndrome de détresse respiratoire, il faut mettre en œuvre des mesures d’ordre général et transférer immédiatement le patient dans un service de soins intensifs, pour une prise en charge étroite. Il peut être nécessaire de pratiquer un remplissage vasculaire et d’administrer des vasopresseurs. En cas d’apparition d’un syndrome de détresse respiratoire, une assistance respiratoire peut être nécessaire. Il faut soigneusement surveiller la fonction rénale et hépatique. Il faut s’attendre à des anomalies hématologiques, en particulier leucopénie, thrombopénie et anomalies de la coagulation.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage accidentel est extrêmement improbable étant donné que Beromun est toujours administré en milieu hospitalier par un chirurgien expérimenté en cancérologie. Une toxicité liée à un surdosage de tasonermine peut toutefois survenir de manière locale ou systémique. L’utilisation de doses supérieures à celles recommandées au niveau du membre atteint peut accroître la fréquence de la toxicité. Durant la procédure de l’ILP, il peut se produire une fuite de Beromun > 10 %, pouvant entraîner la survenue d’une toxicité systémique.
• +Traitement
• +S’il se produisait néanmoins un surdosage, il faudrait arrêter immédiatement l’ILP et rincer le membre avec au moins 2 litres de Macrodex® ou de liquide similaire (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Les mêmes mesures doivent être entreprises en cas de passage systémique de plus de 10 %. En cas de survenue de signes de toxicité systémique tels que fièvre, troubles du rythme cardiaque, choc/hypotension, syndrome de détresse respiratoire, il faut mettre en œuvre des mesures d’ordre général et transférer immédiatement le patient dans un service de soins intensifs, pour une prise en charge étroite. Il peut être nécessaire de pratiquer un remplissage vasculaire et d’administrer des vasopresseurs. En cas d’apparition d’un syndrome de détresse respiratoire, une assistance respiratoire peut être nécessaire. Il faut soigneusement surveiller la fonction rénale et hépatique. Il faut s’attendre à des anomalies hématologiques, en particulier leucopénie, thrombopénie et anomalies de la coagulation.
• -Propriétés / Effets
• -Code ATC: L03AX11
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +L03AX11
• +Mécanisme d’action
• +
• -Toutefois, ce traitement reste spécifiquement loco-régional et on ne doit pas s‘attendre à une influence sur la survie des patients. Une analyse cas-témoins n‘a pas mis en évidence de différence en terme de survie (p=0,5) entre les patients traités par Beromun et melphalan en ILP et les témoins.
• +Toutefois, ce traitement reste spécifiquement loco-régional et on ne doit pas s‘attendre à une influence sur la survie des patients. Une analyse cas-témoins n‘a pas mis en évidence de différence en termes de survie (p = 0,5) entre les patients traités par Beromun et melphalan en ILP et les témoins.
• -Pharmacocinétique lors d’administration systémique:
• +Pharmacocinétique lors d’administration systémique
• -Métabolisme/Elimination
• +Métabolisme et
• -Lors de l’administration d’un bolus intraveineux de 35 -150 mg/m2, une augmentation disproportionnée de l’AUC a été observée, suggérant ainsi une cinétique non linéaire.
• -Pharmacocinétique lors de perfusion du membre isolé:
• +Lors de l’administration d’un bolus intraveineux de 35-150 mg/m2, une augmentation disproportionnée de l’AUC a été observée, suggérant ainsi une cinétique non linéaire.
• +Pharmacocinétique lors de perfusion du membre isolé
• -Quand le passage systémique est inférieur à 2% (38 des 51 patients), les concentrations maximales de TNFa-1a dans la circulation systémique sont atteintes 5 minutes après le début de l’ILP et sont environ 200 fois inférieures à celles mesurées au niveau du membre pendant la perfusion (concentrations maximales dans le membre env. 3796 ng/ml et env. 10,7 ng/ml dans la circulation systémique; AUC au niveau du membre env. 5154 ng.h/ml et 3,9 ng.h/ml dans la circulation systémique).
• -En cas de passage systémique supérieur à 2% (13 des 51 patients), les concentrations systémiques de TNFa-1a restent au moins 10 fois inférieures à celles du circuit de perfusion (concentrations maximales dans le membre env. 3025 ng/ml et env. 65 ng/ml dans la circulation systémique; AUC au niveau du membre env. 3149 ng.h/ml et 272 ng.h/ml dans la circulation systémique).
• -La réalisation d’une ILP chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été étudiée.
• +Quand le passage systémique est inférieur à 2 % (38 des 51 patients), les concentrations maximales de TNFa-1a dans la circulation systémique sont atteintes 5 minutes après le début de l’ILP et sont environ 200 fois inférieures à celles mesurées au niveau du membre pendant la perfusion (concentrations maximales dans le membre env. 3796 ng/ml et env. 10,7 ng/ml dans la circulation systémique; AUC au niveau du membre env. 5154 ng.h/ml et 3,9 ng.h/ml dans la circulation systémique).
• +En cas de passage systémique supérieur à 2 % (13 des 51 patients), les concentrations systémiques de TNFa-1a restent au moins 10 fois inférieures à celles du circuit de perfusion (concentrations maximales dans le membre env. 3025 ng/ml et env. 65 ng/ml dans la circulation systémique; AUC au niveau du membre env. 3149 ng.h/ml et 272 ng.h/ml dans la circulation systémique).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La réalisation d’une ILP chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La réalisation d’une ILP chez les patients présentant une insuffisance rénale n’a pas été étudiée.
• -Toxicité préclinique du TNFa-1a
• +Toxicité préclinique
• -Aucun effet mutagène, in vitro ou in vivo, n’a été mis en évidence. Etant donné l’utilisation clinique de Beromun (traitement des sarcomes des tissus mous par la technique de l’ILP), aucune étude de toxicité sur la reproduction ou de carcinogenèse n’a été effectuée.
• -Pour reproduire les conditions d’utilisation clinique prévues de Beromun, on a réalisé des ILP dans la patte postérieure de rats sains, en utilisant diverses doses, à la même concentration de tasonermine que celle employée en clinique. En dehors d’une discrète aggravation des effets ischémiques aux doses fortes, les examens histologiques standards de la peau, des muscles, des os, des nerfs et des vaisseaux n’ont pas montré de différences entre les animaux traités par la tasonermine et les animaux témoins. Aucun effet délétère retardé de la tasonermine n’a été observé.
• +Mutagénicité
• +Aucun effet mutagène n’a été mis en évidence, in vitro ou in vivo.
• +Carcinogénicité et toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de carcinogénicité ou de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée étant donné que Beromun est utilisé en clinique pour le traitement des sarcomes des tissus mous par la technique de l’ILP et que de telles études ne sont donc pas indiquées.
• -Conservation et remarques concernant le stockage
• -Le médicament doit être conservé au réfrigérateur entre 2-8°C. La solution prête à l‘emploi de Beromun est exclusivement destinée à un usage unique.
• -La formulation ne contient pas de conservateur. Le contenu du flacon doit être utilisé le plus rapidement possible (en l’espace de 3 heures) après ouverture. La solution prête à l’emploi ne doit pas être stockée pendant plus de 24 heures entre 2-8°C.
• +Stabilité
• +Stabilité après ouverture
• +La solution prête à l‘emploi de Beromun est exclusivement destinée à un usage unique.
• +La formulation ne contient pas de conservateur. Le contenu du flacon doit être utilisé le plus rapidement possible (en l’espace de 3 heures) après ouverture. La solution prête à l’emploi ne doit pas être stockée pendant plus de 24 heures entre 2-8°C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +
• -Beromun contient 1,07 mg de poudre de TNFa-1a par flacon, ce qui correspond à un excédent de 7%. Le lyophilisat doit être dissout dans 5,3 ml de solvant (solution stérile injectable de chlorure de sodium à 0,9%).
• +Beromun contient 1,07 mg de poudre de TNFa-1a par flacon, ce qui correspond à un excédent de 7 %. Le lyophilisat doit être dissout dans 5,3 ml de solvant (solution stérile injectable de chlorure de sodium à 0,9 %).
• -Mise à jour de l'information
• -Décembre 2016
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2020