• -Chez les femmes non hystérectomisées, l'administration d'un progestatif est nécessaire de manière séquentielle (12 à 14 jours) ou en continu. Consulter l'information professionnelle des préparations de progestatifs appropriées.
• +Chez les femmes non hystérectomisées, l'administration d'un progestatif est nécessaire de manière séquentielle (12 à 14 jours par mois) ou en continu. Consulter l'information professionnelle des préparations de progestatifs appropriées.
• +Hyperplasie et cancer de l'endomètre
• +Le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées est plus élevé lors d'une monothérapie estrogénique que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque maximal semble correspondre à une utilisation de longue durée. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester accru au moins pendant 10 ans. La preuve a été faite que l'adjonction d'un progestatif à un traitement estrogénique pendant au moins 12 jours par cycle permet de diminuer le risque d'hyperplasie de l'endomètre, laquelle est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
• +Aucune donnée sur la sécurité endométriale n'est disponible pour des doses orales d'estradiol > 2 mg, même en cas d'adjonction de progestatifs.
• +L'exposition à une monothérapie estrogénique peut mener à une transformation prémaligne ou maligne de foyers résiduels d'endométriose. Il convient donc d'envisager l'association d'un progestatif à l'estrogénothérapie chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et chez lesquelles on suspecte des foyers résiduels d'endométriose.
• +La surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un traitement hormonal substitutif est importante. Des méthodes diagnostiques appropriées, y compris une biopsie de tissu endométrial, doivent être utilisées pour exclure une tumeur maligne lors de saignements anormaux persistants ou récidivants.
• +
• -Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont établi l'existence d'un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif pendant plusieurs années. C'est pourquoi toutes les femmes doivent se soumettre à un examen médical des seins avant de commencer un THS ainsi qu'une fois par an, et procéder à un auto-examen mensuel de leurs seins. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin. En fonction de l'âge de la patiente et de ses facteurs de risque, une mammographie peut également être indiquée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif de cancer du sein a été de 1,35 (IC à 95%: 1,21–1,49) chez les femmes qui suivaient un THS sur 5 ans ou plus.
• -L'étude WHI (Women's Health Initiative), une grande étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des femmes sous THS combiné par estrogènes conjugués (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA), a montré par rapport au groupe placebo une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans dans le groupe recevant la combinaison estrogène/progestatif. Le risque relatif a été de 1,24 (IC à 95%: 1,02–1,50).
• +Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont établi l'existence d'un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif pendant plusieurs années. Le risque est en particulier majoré après une durée de traitement supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif de cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21–1,49) chez les femmes qui avaient suivi un THS pendant 5 ans ou plus. Toutefois, dans certaines études, on a déjà observé une majoration du risque avec des durées de traitement inférieures (1 à 4 ans). L'augmentation du risque était en général plus forte sous traitement combiné estro-progestatif que sous estrogènes en monothérapie.
• +C'est pourquoi toutes les femmes doivent se soumettre à un examen médical des seins avant de commencer un THS ainsi qu'une fois par an, et procéder à un auto-examen mensuel de leurs seins. En fonction de l'âge de la patiente et de ses facteurs de risque, une mammographie peut également être indiquée. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin.
• +Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée du THS suivi auparavant. Si la durée de traitement a été supérieure à 5 ans, le risque peut rester majoré pendant 10 ans ou plus après l'arrêt du traitement.
• +L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une grande étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des femmes sous THS combiné par estrogènes conjugués (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA), a montré par rapport au groupe placebo une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans dans le groupe recevant la combinaison estrogène/progestatif. Le risque relatif (RR) a été de 1,24 (IC à 95%: 1,02–1,50).
• -Les résultats ont été similaires pour les différents estrogènes et progestatifs, les différentes doses et voies d'administration ainsi que pour le traitement continu et séquentiel. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée de l'utilisation. Le risque a régressé à l'arrêt du traitement (chez les patientes dont le dernier THS remonte à < 5 ans: risque relatif de 1,04 [IC à 95%: 0,95–1,12]).
• +Les résultats ont été similaires pour les différents estrogènes et progestatifs, les différentes doses et voies d'administration ainsi que pour le traitement continu et séquentiel. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée de l'utilisation.
• -Hyperplasie et cancer de l'endomètre
• -Le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre chez les femmes n'ayant pas subi d'hystérectomie est plus élevé lors d'une monothérapie estrogénique que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque maximal semble correspondre à une utilisation de longue durée. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester accru au moins pendant 10 ans. La preuve a été faite que l'adjonction d'un progestatif à un traitement estrogénique pendant au moins 12 jours par cycle permet de diminuer le risque d'hyperplasie de l'endomètre, laquelle est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
• -Aucune donnée sur la sécurité endométriale n'est disponible pour des doses orales d'estradiol > 2 mg, même en cas d'adjonction de progestatifs.
• -L'exposition à une monothérapie estrogénique peut mener à une transformation prémaligne ou maligne de foyers résiduels d'endométriose. Il convient donc d'envisager l'association d'un progestatif à l'estrogénothérapie chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et chez lesquelles on suspecte des foyers résiduels d'endométriose.
• -La surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un traitement hormonal substitutif est importante. Des méthodes diagnostiques appropriées, y compris une biopsie de tissu endométrial, doivent être utilisées pour exclure une malignité lors de saignements anormaux persistants ou récidivants.
• -Les femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif oral par estrogènes conjugués (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant une durée moyenne de 5,2 ans ont présenté un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,00–1,54], hausse du risque absolu: 6 cas pour 10 000 années-femmes).
• -Le risque a été maximal durant la première année après le début du THS, risque relatif de 1,81 (IC à 95%: 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans, risque relatif de 0,89; ménopause remontant à 10 à 19 années, risque relatif de 1,22; ménopause remontant à >20 années, risque relatif de 1,71).
• -L'Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, a inclus plus de 1300 femmes postménopausées, porteuses d'une coronaropathie préexistante (moyenne d'âge à l'inclusion: 67 ans, SD: 7 ans), ayant reçu un traitement hormonal substitutif oral à base d'estrogènes conjugués (ECE) et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) respectivement 2,7 ans (HERS II). L'étude n'a pas révélé de réduction du risque cardiovasculaire chez ces patientes. Le risque relatif a été de 0,99 (IC à 95%: 0,84–1,17). Le risque maximal a été observé dans la première année après le début du THS (risque relatif 1,52 [IC à 95%: 1,01–2,29]).
• +Les femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif oral par estrogènes conjugués (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant une durée moyenne de 5,2 ans ont présenté un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00–1,54], hausse du risque absolu: 6 cas pour 10 000 années-femmes).
• +Le risque a été maximal durant la première année après le début du THS, RR 1,81 (IC à 95%: 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans, RR 0,89; ménopause remontant à 10 à 19 années, RR 1,22; ménopause remontant à >20 années, RR 1,71).
• +L'Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, a inclus plus de 1300 femmes postménopausées, porteuses d'une coronaropathie préexistante (moyenne d'âge à l'inclusion: 67 ans, SD: 7 ans), ayant reçu un traitement hormonal substitutif oral à base d'estrogènes conjugués (ECE) et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) respectivement 2,7 ans (HERS II). L'étude n'a pas révélé de réduction du risque cardiovasculaire chez ces patientes. Le risque relatif a été de 0,99 (IC à 95%: 0,84–1,17). Le risque maximal a été observé dans la première année après le début du THS (RR 1,52 [IC à 95%: 1,01–2,29]).
• -Dans l'étude WHI, un risque cérébrovasculaire accru a été observé sous THS combiné par estrogènes conjugués (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA), (RR 1,3 [IC à 95%: 1,02–1,68]). D'après l'analyse de cette étude et d'autres études, chez les femmes qui n'utilisent pas de traitement hormonal substitutif, le nombre de cas d'accident vasculaire cérébral sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Selon ces calculs, chez les femmes utilisant des estrogènes conjugués (ECE) et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5 ans, le nombre des cas supplémentaires d'accident vasculaire cérébral se situe entre 0 et 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
• -Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu la monothérapie estrogénique, un risque cérébrovasculaire similaire a été observé sous estrogènes conjugués (ECE), (HR 1,39 [IC à 95%: 1,10–1,77]).
• -Le risque relatif de subir un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.
• +Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n = 10'739 femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d'origine équine (0,625 mg/jour) en monothérapie, soit un placebo. La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. La monothérapie estrogénique était associée à un risque accru d'accidents vasculaires cérébraux (RR 1,33 [IC à 95%: 1,05–1,68]). Ce risque était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,03–1,68]). L'augmentation du risque était détectable après la première année et a persisté pendant toute la durée du traitement.
• +Le risque relatif de subir un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge. Il faut ainsi compter avec 0 à 3 cas supplémentaires pour 1000 femmes dans la tranche d'âge de 50 à 59 ans et avec 1 à 9 cas supplémentaires pour 1000 femmes dans celle de 60 à 69 ans.
• -Il convient d'arrêter immédiatement la préparation en cas de survenue de symptômes correspondants ou de suspicion de maladie thromboembolique. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. D'autres traitements doivent être envisagés dans la mesure du possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent les antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé et les affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente aussi avec l'âge. Il n'existe aucun consensus sur le rôle potentiel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses.
• +Il convient d'arrêter immédiatement la préparation en cas de survenue de symptômes correspondants ou de suspicion de maladie thromboembolique. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. D'autres traitements doivent être envisagés dans la mesure du possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent les antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et les affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente aussi avec l'âge. Il n'existe aucun consensus sur le rôle potentiel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses.
• -L'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée et contrôlée contre placebo, a inclus plus de 2000 femmes âgées de >65 ans (moyenne d'âge de 71 ans) qui ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (ECE) et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) et suivies pendant une durée moyenne de 4 ans. De plus, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans, traitées par des estrogènes conjugués équins oraux seuls, ont été suivies sur une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par estrogènes conjugués (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA), ni la monothérapie estrogénique n'ont montré d'effet bénéfique sur les fonctions cognitives. Le risque d'apparition d'une démence probable a même été augmenté sous THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]), ce qui correspond en chiffres absolus à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées.
• +L'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée et contrôlée contre placebo, a inclus plus de 2000 femmes âgées de >65 ans (moyenne d'âge de 71 ans) qui ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (ECE) et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) et suivies pendant une durée moyenne de 4 ans. De plus, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans, traitées par des estrogènes conjugués équins oraux seuls, ont été suivies sur une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par estrogènes conjugués (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA), ni la monothérapie estrogénique n'ont montré d'effet bénéfique sur les fonctions cognitives. Le risque d'apparition d'une démence probable a même été augmenté sous THS combiné (RR 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]), ce qui correspond en chiffres absolus à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées.
• -Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une faible augmentation du risque d'affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholélithiase, cholécystite, y compris la nécessité d'une cholécystectomie), cependant statistiquement significative.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une faible augmentation du risque d'affections de la vésicule biliaire (en particulier de cholélithiase), cependant statistiquement significative, ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies. Il convient d'en tenir compte, en particulier pour les patientes qui présentent d'autres facteurs de risque de lithiase biliaire (tels qu'obésité, hyperlipidémie).
• +Interactions pharmacocinétiques
• -Inversement, les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent ainsi être augmentées (p.ex. benzodiazépines, cyclosporine, imipramine, métoprolol) ou diminuées (p.ex. lamotrigine).
• -Les estrogènes peuvent inhiber les enzymes du CYP450 métabolisant les médicaments, par inhibition compétitive. Ceci doit être pris en considération, particulièrement lors de l'administration concomitante de substances ayant une marge thérapeutique étroite comme la cyclosporine A, le tacrolimus, le fentanyl ou la théophylline. Sur le plan clinique, ceci peut entraîner une augmentation du taux plasmatique de ces substances, voire des concentrations toxiques. Un contrôle étroit des substances pharmaceutiques peut s'avérer nécessaire et une réduction de la dose de la substance correspondante doit être envisagée.
• +Inversement, les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent ainsi être augmentées (p.ex. benzodiazépines, ciclosporine, imipramine, métoprolol) ou diminuées (p.ex. lamotrigine).
• +Les estrogènes peuvent inhiber les enzymes du CYP450 métabolisant les médicaments, par inhibition compétitive. Ceci doit être pris en considération, particulièrement lors de l'administration concomitante de substances ayant une marge thérapeutique étroite comme la ciclosporine A, le tacrolimus, le fentanyl ou la théophylline. Sur le plan clinique, ceci peut entraîner une augmentation du taux plasmatique de ces substances, voire des concentrations toxiques. Un contrôle étroit des substances pharmaceutiques peut s'avérer nécessaire et une réduction de la dose de la substance correspondante doit être envisagée.
• -Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol (CHC) et d'associations à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisés avec ou sans dasabuvir lors d'infections à VHC a entraîné une élévation cliniquement significative des ALAT par rapport aux patientes traitées uniquement avec les agents antiviraux (y compris les cas d'élévation dépassant de cinq fois, dans des cas isolés jusqu'à plus de vingt fois la limite supérieure de la normale). Par contre, lors de l'administration d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle observée chez des patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes ayant pris ces autres médicaments contenant des estrogènes, une prudence de principe est donc de mise lors de l'administration concomitante des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• -Des modifications similaires ont également été observées lors de l'utilisation concomitante de CHC contenant de l'éthinylestradiol avec l'association des principes actifs glécaprévir/pibrentasvir.
• +Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol (CHC) et de certaines associations à base des principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) utilisées dans le traitement d'infections à VHC a entraîné une élévation cliniquement significative des ALAT par rapport aux patientes traitées uniquement avec les agents antiviraux (y compris les cas d'élévation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale). Par contre, lors de l'administration d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle observée chez des patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes ayant pris ces autres médicaments contenant des estrogènes, une prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante d'estrogènes et de l'une des associations de principes actifs citées.
• -«Fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «cas isolés» (comme il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +«Fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «fréquence inconnue» (comme il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• -Cas isolés: angio-Å“dème.
• +Fréquence inconnue: angioÅ“dème.
• -Cas isolés: augmentation de l'appétit, modification de la tolérance au glucose.
• +Fréquence inconnue: augmentation de l'appétit, modification de la tolérance au glucose.
• -Cas isolés: sautes d'humeur.
• +Fréquence inconnue: sautes d'humeur.
• -Cas isolés: chorée, aggravation d'une épilepsie.
• +Fréquence inconnue: chorée, aggravation d'une épilepsie.
• -Cas isolés: hypertension, événements thromboemboliques veineux (surtout thromboses des veines profondes des jambes et du bassin ainsi qu'embolies pulmonaires), thromboembolies artérielles (telles qu'infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), aggravation ou inflammation de varices.
• +Fréquence inconnue: hypertension, événements thromboemboliques veineux (surtout thromboses des veines profondes des jambes et du bassin ainsi qu'embolies pulmonaires), thromboembolies artérielles (telles qu'infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), aggravation ou inflammation de varices.
• -Cas isolés: épistaxis.
• +Fréquence inconnue: épistaxis.
• -Cas isolés: diarrhée, crampes abdominales, pancréatite (notamment chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie), Å“sophagite de reflux.
• +Fréquence inconnue: diarrhée, crampes abdominales, pancréatite (notamment chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie), Å“sophagite de reflux.
• -Cas isolés: altérations de la fonction hépatique, ictère, maladies de la vésicule biliaire et des voies biliaires (p.ex. cholestase), tumeurs hépatiques.
• +Fréquence inconnue: altérations de la fonction hépatique, ictère, maladies de la vésicule biliaire et des voies biliaires (p.ex. cholestase), tumeurs hépatiques.
• -Cas isolés: alopécie, chloasma, érythème multiforme, purpura vasculaire.
• +Fréquence inconnue: alopécie, chloasma, érythème multiforme, purpura vasculaire.
• -Cas isolés: incontinence urinaire.
• +Fréquence inconnue: incontinence urinaire.
• -Cas isolés: galactorrhée, augmentation de volume de léiomyomes utérins, modifications fibrokystiques des seins.
• +Fréquence inconnue: galactorrhée, augmentation de volume de léiomyomes utérins, modifications fibrokystiques des seins.
• -Aux doses permettant une amélioration des troubles de la ménopause, les estrogènes stimulent fortement la mitose et la prolifération de l'endomètre. Une monothérapie estrogénique augmente la fréquence des hyperplasies de l'endomètre et le risque d'un carcinome de l'endomètre chez les femmes dont l'utérus est intact. Une hyperplasie de l'endomètre peut être pratiquement évitée en protégeant l'endomètre par l'administration supplémentaire cyclique ou continue d'un progestatif.
• +Aux doses permettant une amélioration des troubles de la ménopause, les estrogènes stimulent fortement la mitose et la prolifération de l'endomètre. Une monothérapie estrogénique augmente la fréquence des hyperplasies de l'endomètre et le risque d'un carcinome de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées. Une hyperplasie de l'endomètre peut être pratiquement évitée en protégeant l'endomètre par l'administration supplémentaire cyclique ou continue d'un progestatif.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.
• -Août 2020
• -[Version 105 F]
• +Juillet 2021
• +[Version 106 F]