• -Diskus/Nébuliseur-doseur: Traitement de longue durée de l'asthme bronchique chez les adultes et les enfants à partir de 4 ans chez lesquels un traitement associé (bronchodilatateur et corticostéroïde inhalé) est indiqué. En cas de crise aiguë d'asthme, Seretide n'est pas le produit de premier choix.
• -Un traitement associé par un agoniste-β à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité.
• +Diskus/Nébuliseur-doseur: Traitement de longue durée de l'asthme bronchique chez les adultes et les enfants à partir de 4 ans chez lesquels un traitement associé (bronchodilatateur et corticostéroïde inhalé) est indiqué. En cas de crise aiguë d'asthme, Seretide n'est pas le produit de premier choix. Un traitement associé par un agoniste β-adrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité.
• -Si l'asthme d'un patient n'est pas suffisamment contrôlé sous une monothérapie par des corticostéroïdes inhalés, un passage à Seretide à une dose thérapeutique équivalente du corticostéroïde peut améliorer le contrôle de l'asthme. Un traitement associé par un agoniste-β à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité. Chez les patients dont l'asthme est bien contrôlé sous corticostéroïdes inhalés, le passage à Seretide permet de réduire la dose de corticostéroïdes tout en préservant le même contrôle de l'asthme (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les patients reçoivent une dose de propionate de fluticasone de Seretide adaptée au degré de sévérité de la maladie. Les agonistes-β à longue durée d'action ne doivent pas être utilisés en cas de crise d'asthme aiguë.
• -Le patient doit être averti qu'avant le tout premier emploi du nébuliseur-doseur, il faut activer le mécanisme de nébulisation jusqu'à ce que le compteur des doses affiche le chiffre 120. Si le nébuliseur-doseur n'a pas été utilisé pendant une semaine ou plus, il faut également actionner le mécanisme de nébulisation deux fois avant l'emploi.
• +Si l'asthme d'un patient n'est pas suffisamment contrôlé sous une monothérapie par des corticostéroïdes inhalés, un passage à Seretide à une dose thérapeutique équivalente du corticostéroïde peut améliorer le contrôle de l'asthme. Un traitement associé par un agoniste β-adrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité. Chez les patients dont l'asthme est bien contrôlé sous corticostéroïdes inhalés, le passage à Seretide permet de réduire la dose de corticostéroïdes tout en préservant le même contrôle de l'asthme (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients reçoivent une dose de propionate de fluticasone de Seretide adaptée au degré de sévérité de la maladie. Les agonistes β-adrénergiques à longue durée d'action ne doivent pas être utilisés en cas de crise d'asthme aiguë.
• +Le patient doit être averti qu'avant le tout premier emploi du nébuliseur-doseur, il faut libérer des bouffées de produit dans l'air jusqu'à ce que le compteur des doses affiche le chiffre 120. Si le nébuliseur-doseur n'a pas été utilisé pendant une semaine ou plus, il faut également libérer deux bouffées de produit dans l'air avant l'emploi.
• -Asthme bronchique: 2 fois par jour, 1 dose unitaire de Seretide Diskus à la concentration choisie (100, 250 ou 500 µg de propionate de fluticasone et toujours 50 µg de salmétérol).
• +Asthme bronchique: 2 fois par jour, 1 dose unitaire de Seretide Diskus au dosage choisi (100, 250 ou 500 µg de propionate de fluticasone et toujours 50 µg de salmétérol).
• -Adultes et adolescents à partir de 12 ans: 2 fois par jour 2 doses unitaires de Seretide à la concentration retenue (soit 50, 125 ou 250 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol par dose unitaire).
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans: 2 fois par jour 2 doses unitaires de Seretide au dosage choisi (soit 50, 125 ou 250 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol par dose unitaire).
• -Posologies particulières
• +Instructions posologiques particulières
• -L'effet du salmétérol apparaît en l'espace de 10 à 20 minutes. C'est pourquoi, en cas de crise aiguë d'asthme, il convient d'administrer un agoniste-β dont l'effet apparaît rapidement.
• +L'effet du salmétérol apparaît en l'espace de 10 à 20 minutes. C'est pourquoi, en cas de crise aiguë d'asthme, il convient d'administrer un agoniste β-adrénergique dont l'effet apparaît rapidement.
• -Hypersensibilité à l'un des composants de Seretide (voir aussi «Composition»).
• +Hypersensibilité à l'un des composants (voir aussi «Composition»).
• -La nécessité d'augmenter la dose d'agoniste-β2 d'effet bref peut indiquer une aggravation de la maladie sous-jacente. Ces patients doivent être examinés par un médecin.
• +La nécessité d'augmenter la dose d'agoniste β2-adrénergique à courte durée d'action peut indiquer une aggravation de la maladie sous-jacente. Ces patients doivent être examinés par un médecin.
• -Chez les patients asthmatiques, il ne faut pas arrêter brutalement le traitement par Seretide mais diminuer progressivement la dose sous contrôle médical, faute de quoi une exacerbation est possible. Chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), l'arrêt du traitement par Seretide risque de provoquer une décompensation symptomatique. Cet arrêt doit donc également être effectué sous surveillance médicale.
• -Une survenue accrue de pneumonies a été rapportée dans des études sur Seretide auprès de patients souffrant de BPCO (voir «Effets indésirables»). Le médecin doit par conséquent être attentif à ce sujet, étant donné que les symptômes cliniques d'une pneumonie peuvent souvent être similaires aux symptômes d'une exacerbation de la BPCO.
• +Chez les patients asthmatiques, il ne faut pas arrêter brutalement le traitement par Seretide, mais diminuer progressivement la dose sous contrôle médical, faute de quoi une exacerbation est possible. Chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), l'arrêt du traitement par Seretide risque de provoquer une décompensation symptomatique. Cet arrêt doit donc également être effectué sous surveillance médicale.
• +Une survenue accrue de pneumonies a été rapportée dans des études sur Seretide auprès de patients souffrant de BPCO (voir «Effets indésirables»). Le médecin doit par conséquent être attentif à ce sujet, étant donné que les symptômes cliniques d'une pneumonie sont souvent similaires aux symptômes d'une exacerbation de la BPCO.
• -Comme tous les médicaments qui contiennent des agonistes-β2, Seretide doit être utilisé avec prudence chez les patients hypertendus, de même qu'en cas de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, de troubles cardio-vasculaires accompagnés d'arythmies, d'infarctus du myocarde récent et de diabète.
• +Comme tous les médicaments qui contiennent des β2-stimulants, Seretide doit être utilisé avec prudence chez les patients hypertendus, de même qu'en cas de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, de troubles cardiovasculaires accompagnés d'arythmies, d'infarctus du myocarde récent et de diabète.
• -Des effets cardiovasculaires tels qu'une augmentation de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque peuvent occasionnellement survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques, principalement à une posologie supérieure à celle thérapeutiquement recommandée. Pour cette raison, le salmétérol et le propionate de fluticasone seront utilisés avec précaution chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes. Une diminution transitoire du potassium sérique peut survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques à dose thérapeutique élevée. Par conséquent, le salmétérol et le propionate de fluticasone seront utilisés avec prudence chez les patients qui ont une prédisposition à présenter des taux sériques de potassium faibles.
• +Des effets cardiovasculaires tels qu'une augmentation de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque peuvent occasionnellement survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques, principalement à une posologie supérieure à celle thérapeutiquement recommandée. Pour cette raison, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes. Une diminution transitoire du potassium sérique peut survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques à dose thérapeutique élevée. Par conséquent, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont une prédisposition à présenter des taux sériques de potassium faibles.
• -Outre un syndrome de Cushing et des symptômes cushingoïdes, les effets secondaires systémiques suivants sont possibles: inhibition de la fonction corticosurrénalienne, parfois associée à des épisodes hypoglycémiques, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome. Chez l'asthmatique, il est donc important de choisir la dose de stéroïde inhalé la plus faible possible qui permette de maintenir une bonne efficacité.
• +Outre un syndrome de Cushing et des symptômes cushingoïdes, les effets secondaires systémiques suivants sont possibles: inhibition de la fonction corticosurrénalienne, parfois associée à des épisodes hypoglycémiques, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte, glaucome et choriorétinopathie séreuse centrale.
• +Des troubles visuels peuvent apparaître lors de l'utilisation systémique ou topique (y compris par voie intranasale, inhalée et intra-oculaire) de corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision floue ou des troubles de la vision, il convient d'envisager de l'adresser à un ophtalmologue pour clarifier les éventuelles causes des troubles visuels, entre autres cataracte, glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) dont des cas ont été décrits après l'administration systémique et topique de corticostéroïdes.
• +Chez l'asthmatique, il est donc important de choisir la dose de stéroïde inhalé la plus faible possible qui permette de maintenir un contrôle efficace.
• -Après le remplacement d'une corticothérapie générale par Seretide, il faut particulièrement surveiller les patients dont la fonction corticosurrénalienne est encore perturbée, afin qu'en cas de danger, par exemple blessures, intervention chirurgicale ou infection grave, la fonction corticosurrénalienne soit suffisante. Chez certains patients, de telles circonstances exigent l'administration supplémentaire de corticoïdes systémiques; il est en outre recommandé de remettre au patient une carte de santé mentionnant qu'en cas de situation stressante, il aura besoin de corticoïdes systémiques.
• -Dans de rares cas, une corticothérapie inhalée peut révéler une affection sous-jacente s'accompagnant d'une éosinophilie (par exemple syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont habituellement été mis en rapport avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec la réduction de sa posologie. Aucun lien de causalité direct n'a été établi.
• +Après le remplacement d'une corticothérapie générale par Seretide, il faut particulièrement surveiller les patients dont la fonction corticosurrénalienne est encore perturbée, afin qu'en cas de situations dangereuses, par exemple blessures, intervention chirurgicale ou infection grave, la fonction corticosurrénalienne soit suffisante. Chez certains patients, de telles circonstances exigent l'administration supplémentaire de corticoïdes systémiques; il est en outre recommandé de remettre au patient une carte de santé mentionnant qu'en cas de situation stressante, il aura besoin de corticoïdes systémiques.
• +Dans de rares cas, une corticothérapie inhalée peut révéler une affection sous-jacente s'accompagnant d'une éosinophilie (p.ex. syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont habituellement été mis en rapport avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec la réduction de sa posologie. Aucun lien de causalité direct n'a été établi.
• -Les résultats d'une étude menée chez des sujets sains à propos des interactions révèlent que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes (voir «Interactions»).
• +Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes (voir «Interactions»).
• -Comme dans le cadre d'autres traitements par inhalation, une survenue de bronchospasmes paradoxaux (caractérisés par des sifflements respiratoires directement après l'administration) est possible. Si cela se produit, il faut administrer des bronchodilatateurs à inhaler de courte durée d'action. Le traitement par Seretide doit être interrompu et le patient doit être examiné. Au besoin, Seretide doit être remplacé par un autre traitement.
• +Comme dans le cadre d'autres traitements par inhalation, une survenue de bronchospasmes paradoxaux (caractérisés par des sifflements respiratoires immédiatement après l'administration) est possible. Si cela se produit, il faut administrer des bronchodilatateurs à inhaler à courte durée d'action. Le traitement par Seretide doit être interrompu et le patient doit être examiné. Au besoin, Seretide doit être remplacé par un autre traitement.
• -Les patients traités par un agoniste-β2 (par exemple Seretide) ne doivent jamais recevoir de β-bloquants non sélectifs (par exemple propranolol). La prudence est également de rigueur lors de l'administration de β-bloquants cardiosélectifs.
• -Il n'existe pas d'études concernant les interactions entre Seretide et d'autres agonistes-β2 ou des anticholinergiques.
• +Les patients traités par un agoniste β2-adrénergique (par exemple Seretide) ne doivent jamais recevoir de β-bloquants non sélectifs (par exemple propranolol). La prudence est également de rigueur lors de l'administration de β-bloquants cardiosélectifs.
• +Il n'existe pas d'études concernant les interactions entre Seretide et d'autres β2-stimulants ou des anticholinergiques.
• -Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine, n'a cependant révélé, avec l'érythromycine utilisée à une posologie de 500 mg trois fois par jour, aucune différence significative en ce qui concerne les effets sur la pharmacodynamie.
• -En raison de son important métabolisme de premier passage et de sa clairance plasmatique élevée dans l'intestin et le foie, due au cytochrome P450 3A4, Seretide Diskus utilisé en inhalation entraîne normalement de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone.
• -Les résultats d'une étude menée chez des sujets sains à propos des interactions révèlent toutefois que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes.
• +Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine, n'a cependant révélé, avec l'érythromycine utilisée à une posologie de 500 mg trois fois par jour, aucune différence cliniquement significative en ce qui concerne les effets sur la pharmacodynamique.
• +En raison de son important métabolisme de premier passage et de sa clairance plasmatique élevée dans l'intestin et le foie, due au cytochrome P450 3A4, Seretide utilisé en inhalation entraîne normalement de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone.
• +Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont toutefois révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes.
• -L’administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou produits contenant du cobicistat) peut accroître l’exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d’effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L’administration simultanée doit être évitée, à moins que le bénéfice l’emporte sur le risque accru d’effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques.
• -Les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs tricycliques, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et certains anti-arythmiques peuvent renforcer les effets indésirables cardio-vasculaires des β-sympathomimétiques et, donc, ceux de Seretide. Avec les xanthines, il y a un risque d'hypokaliémie.
• +L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou produits contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée, à moins que le bénéfice l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques.
• +Les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs tricycliques, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et certains antiarythmiques peuvent renforcer les effets indésirables cardiovasculaires des β-sympathomimétiques et, donc, ceux de Seretide. Avec les xanthines, il y a un risque d'hypokaliémie.
• -Lors de l'administration simultanée de Seretide, les agonistes-β2 d'effet bref sont efficaces et doivent être fournis aux patients à titre de «médicaments de secours».
• +Lors de l'administration simultanée de Seretide, les agonistes β2-adrénergiques à courte durée d'action sont efficaces et doivent être fournis aux patients à titre de «médicaments de secours».
• -Grossesse:
• +Grossesse
• -Par rapport à d'autres corticostéroïdes inhalés, une étude épidémiologique rétrospective n'a fourni aucun indice de risque accru de malformations congénitales significatives après une exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de la grossesse (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Des expérimentations animales montrent que l'administration systémique de doses extrêmement fortes des deux composantes de l'association ou de l'association elle-même induit sur le fÅ“tus les effets prévisibles pour les agonistes-β2 et les corticoïdes.
• -Toutefois, des études plus approfondies, réalisées avec des substances de ces deux classes, révèlent qu'aux doses thérapeutiques, il n'y a pas lieu de craindre ces effets. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Seretide pendant la grossesse.
• -En clinique, on utilise les agonistes-β2 par voie parentérale à fortes doses pour obtenir une relaxation de l'utérus et différer l'accouchement. Il n'existe pas d'études sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l'accouchement. Chez des rates traitées par des doses orales fortes, un léger allongement de la durée de la gestation a été constaté. Il ne faut donc pas utiliser ce médicament pendant l'accouchement, sauf nécessité impérieuse.
• -Allaitement:
• +Par rapport à d'autres corticostéroïdes inhalés, une étude épidémiologique rétrospective n'a fourni aucun indice de risque accru de malformations congénitales significatives après une exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Propriétés/Effets»).
• +Des expérimentations animales montrent que l'administration systémique de doses extrêmement fortes des deux composantes de l'association ou de l'association elle-même induit sur le fÅ“tus les effets prévisibles pour les agonistes β2-adrénergiques et les corticoïdes.
• +Toutefois, des études plus approfondies, réalisées avec des substances de ces deux classes, ont révélé qu'aux doses thérapeutiques, il n'y a pas lieu de craindre ces effets. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Seretide pendant la grossesse.'
• +En clinique, on utilise les agonistes β2-adrénergiques par voie parentérale à fortes doses pour obtenir une relaxation de l'utérus et différer l'accouchement. Il n'existe pas d'études sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l'accouchement. Chez des rates traitées par des doses orales fortes, un léger allongement de la durée de la gestation a été constaté. Il ne faut donc pas utiliser ce médicament pendant l'accouchement, sauf nécessité impérieuse.
• +Allaitement
• -Tous les effets indésirables associés aux composants individuels xinafoate de salmétérol et propionate de fluticasone sont listés ci-dessous. Il n'existe pas d'effets indésirables attribuables à l'association des deux substances actives au-delà des effets indésirables des monosubstances.
• -Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: «très fréquents» (>1/10), «fréquents» (≥1/100 et <1/10) «occasionnels» (≥1/1000 et <1/100), «rares» (≥1/10'000 et <1/1000) et «très rares» (<1/10'000). La plupart des fréquences ont été déterminées à partir des données cumulées d'études cliniques (23 études sur l'asthme, 7 études sur la BPCO). Les effets indésirables très rares ont été saisis sur la base de rapports spontanés. Les rapports spontanés ne permettent qu'une estimation très approximative de l'incidence réelle des effets indésirables en question.
• +Tous les effets indésirables associés aux composants individuels, le xinafoate de salmétérol et le propionate de fluticasone, sont listés ci-dessous. Il n'existe pas d'effets indésirables attribuables à l'association des deux substances actives au-delà des effets indésirables des monosubstances.
• +Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: «très fréquents» (>1/10), «fréquents» (≥1/100 et <1/10) «occasionnels» (≥1/1000 et <1/100), «rares» (≥1/10'000 et <1/1000) et «très rares» (<1/10'000). La plupart des fréquences ont été déterminées à partir des données cumulées des études cliniques (23 études sur l'asthme, 7 études sur la BPCO). Les effets indésirables très rares ont été saisis sur la base de rapports spontanés. Les rapports spontanés ne permettent pas de conclusions formelles quant à l'incidence réelle des effets indésirables.
• -Fréquents: Infection de la muqueuse bucco-pharyngée à Candida albicans, pneumonie (chez des patients souffrant de BPCO).
• -Rare: Infection Å“sophagienne à Candida albicans.
• +Fréquents: infection de la muqueuse bucco-pharyngée à Candida albicans, pneumonie (chez des patients souffrant de BPCO).
• +Rare: infection Å“sophagienne à Candida albicans.
• -Occasionnels: Réactions cutanées d'hypersensibilité, dyspnée.
• -Rares: Réactions anaphylactiques.
• +Occasionnels: réactions cutanées d'hypersensibilité, dyspnée.
• +Rares: réactions anaphylactiques.
• -Occasionnels: Hyperglycémie.
• +Occasionnels: hyperglycémie.
• -Occasionnels: Anxiété, troubles du sommeil.
• -Rares: Modifications du comportement telles qu'hyperactivité ou irritabilité (surtout chez l'enfant).
• +Occasionnels: anxiété, troubles du sommeil.
• +Rares: modifications du comportement telles qu'hyperactivité ou irritabilité (surtout chez l'enfant).
• +Affections oculaires
• +Rares: vision floue.
• +
• -Très fréquents: Céphalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: Tremblement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: céphalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: tremblement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: Palpitations cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»), tachycardie, fibrillation auriculaire.
• -Rares: Arythmies cardiaques, y compris tachycardie supraventriculaire et extrasystoles.
• +Occasionnels: palpitations cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»), tachycardie, fibrillation auriculaire.
• +Rares: arythmies cardiaques, y compris tachycardie supraventriculaire et extrasystoles.
• -Fréquents: Enrouement, dysphonie.
• -Occasionnels: Irritations de la muqueuse bucco-pharyngée.
• +Fréquents: enrouement, dysphonie.
• +Occasionnels: irritations de la muqueuse bucco-pharyngée.
• -Occasionnels: Contusions.
• +Occasionnels: ecchymose.
• -Fréquents: Crampes musculaires, arthralgies.
• +Fréquents: crampes musculaires, arthralgies.
• -Comme les autres agonistes β2, le salmétérol peut provoquer un allongement en fonction de la dose de l'intervalle QTc. Des allongements de l'intervalle QTc dépassant le seuil de 0,45 s ne sont apparus qu'à des posologies supérieures au domaine thérapeutique recommandé. On a signalé des effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques des agonistes β2, tels que tremblement ou céphalées. En général, ces effets indésirables ne sont que temporaires et s'atténuent pendant le cours du traitement.
• +Comme les autres β2-stimulants, le salmétérol peut provoquer un allongement en fonction de la dose de l'intervalle QTc. Des allongements de l'intervalle QTc dépassant le seuil de 0,45 s ne sont apparus qu'à des posologies supérieures à la plage thérapeutique recommandée. On a signalé des effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques des agonistes β2-adrénergiques, tels que tremblement ou céphalées. En général, ces effets indésirables ne sont que temporaires et s'atténuent au cours du traitement.
• -En cas de muguet, il est recommandé d'utiliser un antifongique local; le traitement avec Seretide Diskus peut être poursuivi. On peut dans une large mesure éviter les effets indésirables tels que muguet ou enrouement en inhalant le médicament juste avant un repas ou en se rinçant la bouche à l'eau ou en effectuant des gargarismes à l'eau après l'utilisation.
• -Le remplacement d'une corticothérapie systémique par Axotide ou Seretide peut donner lieu à l'apparition d'allergies, par exemple rhinite allergique ou eczémas, qui avaient été préalablement supprimés par la corticothérapie systémique. Il faut traiter ces allergies par des antihistaminiques et par des corticoïdes à effet local. Après l'arrêt de la corticothérapie systémique, certains patients ne se sentent pas bien, malgré une stabilité ou une amélioration de leur fonction respiratoire. Chez ces patients, il faut contrôler la fonction corticosurrénalienne.
• +En cas de muguet, il est recommandé d'utiliser un antifongique local; le traitement par Seretide Diskus peut être poursuivi. On peut dans une large mesure éviter les effets indésirables tels que muguet ou enrouement en inhalant le médicament juste avant un repas ou en se rinçant la bouche à l'eau ou en effectuant des gargarismes à l'eau après l'utilisation.
• +Le remplacement d'une corticothérapie systémique par Axotide ou Seretide peut donner lieu à l'apparition d'allergies, p.ex. rhinite allergique ou eczémas, qui avaient été préalablement supprimés par la corticothérapie systémique. Il faut traiter ces allergies par des antihistaminiques et par des corticoïdes à effet local. Après l'arrêt de la corticothérapie systémique, certains patients ne se sentent pas bien, malgré une stabilité ou une amélioration de leur fonction respiratoire. Chez ces patients, il faut contrôler la fonction corticosurrénalienne.
• -Comme avec les autres traitements par inhalation, il ne faut pas oublier d'envisager l'éventualité d'un bronchospasme paradoxal. Si un tel phénomène se produit, il faut immédiatement faire inhaler des bronchodilatateurs à courte durée d'action, arrêter le traitement par Seretide, examiner le patient et au besoin passer à un autre traitement.
• +Comme avec les autres traitements par inhalation, il ne faut pas oublier d'envisager l'éventualité d'un bronchospasme paradoxal. Si un tel phénomène se produit, il faut immédiatement faire inhaler des bronchodilatateurs à courte durée d'action, arrêter le traitement par Seretide Diskus, examiner le patient et au besoin passer à un autre traitement.
• -L'inhalation aiguë de doses supérieures à la posologie recommandée peut provoquer une inhibition temporaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien; celle-ci n'impose généralement pas de mesures d'urgence et disparaît en quelques jours.
• -Cependant, l'inhalation prolongée de doses supérieures à celles recommandées peut entraîner une inhibition significative de la fonction corticosurrénalienne. De très rares cas d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë ont été signalés, surtout chez des enfants qui avaient inhalé pendant longtemps (plusieurs mois, voire des années) des doses supérieures à la posologie recommandée. Chez ces enfants on a observé, entre autres, une hypoglycémie et, en conséquence, des troubles de la conscience et/ou des convulsions. Des situations telles qu'un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la dose de propionate de fluticasone pourraient déclencher la survenue d'une insuffisance corticosurrénalienne aiguë.
• -Il est déconseillé de prescrire Seretide à des doses supérieures aux posologies autorisées. Il est important de contrôler régulièrement le traitement et de ramener la dose par paliers à la plus faible posologie recommandée permettant un contrôle efficace de la maladie à traiter (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'inhalation aiguë de doses supérieures à la posologie autorisée peut provoquer une inhibition temporaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien; celle-ci n'impose généralement pas de mesures d'urgence et disparaît en quelques jours.
• +Cependant, l'inhalation prolongée de doses supérieures à celles autorisées peut entraîner une inhibition significative de la fonction corticosurrénalienne. De très rares cas d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë ont été signalés, surtout chez des enfants qui avaient inhalé pendant longtemps (plusieurs mois, voire des années) des doses supérieures à la posologie autorisée. Chez ces enfants, on a observé, entre autres, une hypoglycémie et, en conséquence, des troubles de la conscience et/ou des convulsions. Des situations telles qu'un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la dose de propionate de fluticasone pourraient déclencher la survenue d'une insuffisance corticosurrénalienne aiguë.
• +Il est déconseillé de prescrire Seretide à des doses supérieures aux posologies autorisées. Il est important de contrôler régulièrement le traitement et de ramener la dose par paliers à la plus faible posologie autorisée permettant un contrôle efficace de la maladie à traiter (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des tests effectués in vitro montrent que le salmétérol, de même que d'autres substances β-adrénergiques, inhibe la libération des médiateurs des mastocytes (comme l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) dans le poumon humain.
• +Des tests effectués in vitro ont montré que le salmétérol, de même que d'autres substances ß-adrénergiques, inhibe la libération des médiateurs des mastocytes (comme l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) dans le poumon humain.
• -Sécurité et efficacité de l'association salmétérol-FP contre une monothérapie par FP dans l'asthme
• -Dans deux études multicentriques de 26 semaines menées sur des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI), la sécurité et l'efficacité de l'association salmétérol-FP ont été comparées à celles d'une monothérapie par FP. Les deux études incluaient des patients souffrant d'asthme persistant modéré à sévère, avec des hospitalisations du fait d'asthme ou d'exacerbations asthmatiques l'année précédente. Le critère primaire des deux études était de vérifier qu'un traitement prévoyant l'administration supplémentaire d'un LABA avec un traitement par CSI (salmétérol-FP) n'était pas inférieur à une monothérapie par CSI (FP) en termes de risques d'événements asthmatiques graves (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale, décès). Dans le cadre des critères d'efficacité secondaires de ces études, il s'agissait entre autres d'évaluer si le traitement par CSI/LABA (salmétérol-FP) était supérieur à une monothérapie par CSI (FP) en termes d'exacerbations asthmatiques graves (définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation, ou encore la consultation d'un service d'urgences du fait d'un événement asthmatique avec nécessité de prendre des corticostéroïdes systémiques).
• -Un total de 11'679 patients ont été randomisés et traités dans le cadre de l'étude AUSTRI et de 6'208 patients dans l'étude VESTRI. Les deux études ont abouti à la conclusion d'une non-infériorité pour ce qui est du critère d'évaluation primaire (voir tableau ci-dessous).
• +Sécurité et efficacité de l'association salmétérol-PF contre une monothérapie par PF dans l'asthme
• +Dans deux études multicentriques de 26 semaines menées sur des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI), la sécurité et l'efficacité de l'association salmétérol-PF ont été comparées à celles d'une monothérapie par PF. Les deux études incluaient des patients souffrant d'asthme persistant modéré à sévère, avec des hospitalisations dues à l'asthme ou des exacerbations asthmatiques l'année précédente. Le critère primaire des deux études était de vérifier que l'administration d'un LABA en supplément d'un traitement par CSI (salmétérol-PF) n'était pas inférieure à une monothérapie par CSI (PF) en termes de risques d'événements asthmatiques graves (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale, décès). Dans le cadre des critères d'efficacité secondaires de ces études, il s'agissait entre autres d'évaluer si le traitement par CSI/LABA (salmétérol-PF) était supérieur à une monothérapie par CSI (PF) en termes d'exacerbations asthmatiques graves (définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation, ou encore la consultation d'un service d'urgences du fait d'un événement asthmatique avec nécessité de prendre des corticostéroïdes systémiques).
• +Un total de 11'679 patients ont été randomisés et traités dans le cadre de l'étude AUSTRI et de 6 208 patients dans l'étude VESTRI. Les deux études ont abouti à la conclusion d'une non-infériorité pour ce qui est du critère d'évaluation primaire (voir tableau ci-dessous).
• - AUSTRI VESTRI
• -Salmétérol-FP (n = 5834) FP seul (n = 5845) Salmétérol-FP (n = 3107) FP seul (n = 3101)
• -Critère d'évaluation composé (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale, décès) 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
• -Salmétérol-FP/FP Hazard-Ratio (IC à 95%) 1,029 (0,638–1,662)a 1,285 (0,726–2,272)b
• + AUSTRI VESTRI
• +Salmétérol-PF (n = 5834) PF seul (n = 5845) Salmétérol-PF (n = 3107) PF seul (n = 3101)
• +Critère d'évaluation composite (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale, décès) 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
• +Salmétérol-PF/PF Hazard-Ratio (IC à 95%) 1,029 (0,638–1,662)a 1,285 (0,726–2,272)b
• -Pour ce qui est du critère d'efficacité secondaire, une diminution du temps jusqu'à la première exacerbation asthmatique a été constatée sous salmétérol-FP par rapport au traitement par FP seul dans les deux études, cette diminution n'étant toutefois statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI:
• - AUSTRI VESTRI
• -Salmétérol-FP (n = 5834) FP seul (n = 5845) Salmétérol-FP (n = 3107) FP seul (n = 3101)
• +Pour ce qui est du critère d'efficacité secondaire, une diminution du temps jusqu'à la première exacerbation asthmatique a été constatée sous salmétérol-PF par rapport au traitement par PF seul dans les deux études, cette diminution n'étant toutefois statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI:
• + AUSTRI VESTRI
• +Salmétérol-PF (n = 5834) PF seul (n = 5845) Salmétérol-PF (n = 3107) PF seul (n = 3101)
• -Salmétérol-FP/FP Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,787 (0,698; 0,888) 0,859 (0,729; 1,012)
• +Salmétérol-PF/PF Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,787 (0,698; 0,888) 0,859 (0,729; 1,012)
• -D'autres études ont permis de démontrer qu'un traitement par Seretide, par rapport aux composantes individuelles ou au placebo, améliore significativement les symptômes asthmatiques et la fonction pulmonaire et réduit significativement la consommation des médications d'urgence. Les résultats de l'étude GOAL ont montré que ces améliorations sous Seretide persistent pendant au moins 12 mois.
• +D'autres études ont permis de démontrer qu'un traitement par Seretide, par rapport aux composantes individuelles ou au placebo, améliore significativement les symptômes asthmatiques et la fonction pulmonaire et réduit significativement la consommation des médications d'urgence. Les résultats de l'étude GOAL ont montré que ces améliorations sous Seretide peuvent persister pendant au moins 12 mois.
• -Dans l'étude TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), menée sur trois ans, les effets thérapeutiques de Seretide Diskus 50/500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du salmétérol, Diskus 50 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du propionate de fluticasone (PF), Diskus 500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour ou d'un placebo ont été examinés chez 6112 patients présentant une BPCO, en termes de mortalité toutes causes confondues («all-cause mortality»). Les patients présentant une BPCO modérée à sévère et dont la valeur initiale de VEMS (avant l'utilisation d'un bronchodilatateur) était <60% de la valeur normale prédite ont été attribués par randomisation à un traitement médicamenteux effectué en double insu. Les patients étaient autorisés à se soumettre au cours de l'étude à un traitement courant de la BPCO, à l'exception d'autres corticostéroïdes à inhaler, de bronchodilatateurs à action prolongée (y compris l'association) et de l'administration chronique de corticostéroïdes systémiques. Au bout de trois ans, l'état de survie de l'ensemble des patients a été établi, qu'ils aient ou non arrêté la médication à l'étude. Le critère primaire était la diminution de la mortalité globale, établie après trois ans sous Seretide, par comparaison avec le placebo.
• -En 3 ans, Seretide a réduit de 17,5% le risque de décès en comparaison avec le placebo (Hazard Ratio de 0,825 (IC à 95% 0,68; 1,00, p=0,052; tous corrigés sur analyses intérimaires). La comparaison du salmétérol avec le placebo (p = 0,180) a révélé une diminution de la mortalité globale de 12% en trois ans, celle du PF avec le placebo (p=0,525) une augmentation de 6%.
• -Une analyse de soutien, effectuée selon le modèle de risque proportionnel selon Cox, a révélé un rapport de risques («hazard ratio») de 0,811 (IC à 95% 0,670; 0,982, p=0,031) pour Seretide par rapport au placebo. Cela représente une diminution du risque de décès de 19% en trois ans. Le modèle a été corrigé pour des facteurs majeurs (état tabagique, âge, sexe, origine ethnique, VEMS initial et indice de masse corporelle (BMI)). Il n'y avait aucun indice évoquant une différence entre les effets thérapeutiques pour ces facteurs.
• -Le pourcentage des patients décédés dans les 3 ans pour des causes relevant d'une BPCO a été de 6,0% pour le placebo, de 6,1% pour le salmétérol, de 6,9% pour le PF et de 4,7% pour Seretide.
• -Seretide a réduit de 25% (IC à 95%: 19% à 31%; p<0,001) le taux d'exacerbations moyennes à sévères par rapport au placebo, de 12% par rapport au salmétérol (IC à 95%: 5% à 19%, p=0,002) et de 9% (IC à 95%: 1% à 16%, p=0,024) par rapport au PF. Le salmétérol et le PF ont entraîné respectivement une réduction significative des taux d'exacerbations de 15% (IC à 95%: 7% à 22%; p >0,001) et de 18% (IC à 95%: 11% à 24%; p>0,001) par rapport au placebo.
• +Dans l'étude TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), menée sur trois ans, les effets thérapeutiques de Seretide Diskus 50/500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du salmétérol, Diskus 50 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du propionate de fluticasone (PF), Diskus 500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour ou d'un placebo ont été examinés chez 6112 patients présentant une BPCO, en termes de mortalité toutes causes confondues («all-cause mortality»). Les patients présentant une BPCO modérée à sévère et dont la valeur initiale de VEMS (avant l'utilisation d'un bronchodilatateur) était <60% de la valeur normale prédite ont été attribués par randomisation à un traitement médicamenteux effectué en double insu. Les patients étaient autorisés à se soumettre au cours de l'étude à un traitement courant de la BPCO, à l'exception d'autres corticostéroïdes à inhaler, de bronchodilatateurs à longue durée d'action (y compris l'association) et de l'administration à long terme de corticostéroïdes systémiques. Au bout de trois ans, l'état de survie de l'ensemble des patients a été établi, qu'ils aient ou non arrêté la médication à l'étude. Le critère primaire était la diminution de la mortalité globale, établie après trois ans sous Seretide, par comparaison avec le placebo.
• +En 3 ans, Seretide a réduit de 17,5% le risque de décès en comparaison avec le placebo (Hazard Ratio de 0,825 (IC à 95% 0,68; 1,00, p=0,052; tous corrigés sur analyses intérimaires). La comparaison du salmétérol avec le placebo (p = 0,180) a révélé une diminution de la mortalité globale de 12% en trois ans et celle du PF avec le placebo (p=0,525) une augmentation de 6%.
• +Une analyse de soutien, effectuée selon le modèle à risques proportionnels de Cox, a révélé un rapport de risques («hazard ratio») de 0,811 (IC à 95% 0,670; 0,982, p=0,031) pour Seretide par rapport au placebo. Cela représente une diminution du risque de décès de 19% en trois ans. Le modèle a été corrigé pour des facteurs majeurs (état tabagique, âge, sexe, origine ethnique, VEMS initial et indice de masse corporelle (BMI)). Il n'y avait aucun indice évoquant une différence entre les effets thérapeutiques pour ces facteurs.
• +Le pourcentage de patients décédés dans les 3 ans pour des causes relevant d'une BPCO a été de 6,0% pour le placebo, de 6,1% pour le salmétérol, de 6,9% pour le PF et de 4,7% pour Seretide.
• +Seretide a réduit de 25% (IC à 95%: 19% à 31%; p<0,001) le taux d'exacerbations moyennes à sévères par rapport au placebo, de 12% (IC à 95%: 5% à 19%, p=0,002) par rapport au salmétérol et de 9% (IC à 95%: 1% à 16%, p=0,024) par rapport au PF. Le salmétérol et le PF ont entraîné respectivement une réduction significative des taux d'exacerbations de 15% (IC à 95%: 7% à 22%; p >0,001) et de 18% (IC à 95%: 11% à 24%; p>0,001) par rapport au placebo.
• -Pendant la phase thérapeutique de 3 ans, les valeurs de VEMS chez les sujets traités par Seretide étaient supérieures à celles constatées chez les sujets maintenus sous placebo (différence moyenne sur 3 ans de 92 ml, IC à 95%: 75 à 108 ml; p<0,001). Seretide s'est aussi montré plus efficace que le salmétérol ou le propionate de fluticasone en ce qui concerne l'amélioration du VEMS (différence moyenne de 50 ml, p<0,001 pour le salmétérol et de 44 ml, p<0,001 pour le PF).
• +Pendant la phase thérapeutique de 3 ans, les valeurs de VEMS chez les sujets traités par Seretide étaient supérieures à celles constatées chez les sujets sous placebo (différence moyenne sur 3 ans de 92 ml, IC à 95%: 75 à 108 ml; p<0,001). Seretide s'est aussi montré plus efficace que le salmétérol ou le PF en ce qui concerne l'amélioration du VEMS (différence moyenne de 50 ml, p<0,001 pour le salmétérol et de 44 ml, p<0,001 pour le PF).
• -Lors d'une application régulière de Seretide 500 Diskus en cas de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), une amélioration rapide et significative de la fonction pulmonaire et une diminution des exacerbations ont été démontrées dans le cadre de deux études cliniques contrôlées avec placebo d'une durée de 6 à 12 mois.
• +Lors d'une utilisation régulière de Seretide 500 Diskus en cas de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), une amélioration rapide et significative de la fonction pulmonaire et une diminution des exacerbations ont été démontrées dans le cadre de deux études cliniques contrôlées avec placebo d'une durée de 6 à 12 mois.
• -Une étude observationnelle épidémiologique de cohorte, réalisée de façon rétrospective à partir de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni, a analysé le risque de malformations congénitales significatives (MCS) après l'exposition, au cours du premier trimestre de la grossesse, à l'inhalation de PF seul ou l'inhalation d'une association de salmétérol/PF en comparaison avec un CSI (corticostéroïde inhalé) sans PF. Cette étude n'a inclus aucun groupe de comparaison sous placebo.
• -131 MCS diagnostiquées ont été identifiées sur 5362 grossesses avec exposition aux CSI au cours du premier trimestre de la grossesse dans la cohorte des asthmatiques. 1612 femmes (30%) avaient été exposées au PF ou au salmétérol/PF, avec 42 cas diagnostiqués de MCS. L'odds ratio ajusté pour une MCS diagnostiquée en l'espace d'un an sous exposition au PF versus CSI sans PF était de 1,1 (IC à 95%: 0,5 à 2,3) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au 2e palier d'après la GINA, et de 1,2 (IC à 95%: 0,7 à 2,0) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au palier 3 ou supérieur d'après la GINA. Aucune différence du risque de MCS n'a été constatée entre l'exposition au PF seul et l'exposition au salmétérol/PF dans le premier trimestre de la grossesse. Le risque absolu de MCS à travers tous les degrés de sévérité de l'asthme était de 2,0 à 2,9 cas sur 100 grossesses avec exposition au PF. Ce taux est comparable à celui observé dans une étude portant sur 15'840 grossesses sans exposition aux médicaments anti-asthmatiques, documentées dans la «General Practice Research Database» (2,8 MCS sur 100 grossesses).
• +Une étude observationnelle épidémiologique de cohorte, réalisée de façon rétrospective à partir de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni, a analysé le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après l'exposition, au cours du premier trimestre de la grossesse, à l'inhalation de PF seul ou l'inhalation d'une association de salmétérol/PF en comparaison avec un CSI (corticostéroïde inhalé) sans PF. Cette étude n'a inclus aucun groupe de comparaison sous placebo.
• +131 MCM diagnostiquées ont été identifiées sur 5362 grossesses avec exposition aux CSI au cours du premier trimestre de la grossesse dans la cohorte des asthmatiques. 1612 femmes (30%) avaient été exposées au PF ou au salmétérol/PF, avec 42 cas diagnostiqués de MCM. L'odds ratio ajusté pour une MCM diagnostiquée en l'espace d'un an sous exposition au PF versus CSI sans PF était de 1,1 (IC à 95%: 0,5 à 2,3) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au 2e palier d'après la GINA, et de 1,2 (IC à 95%: 0,7 à 2,0) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au palier 3 ou supérieur d'après la GINA. Aucune différence du risque de MCM n'a été constatée entre l'exposition au PF seul et l'exposition au salmétérol/PF dans le premier trimestre de la grossesse. Le risque absolu de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme était de 2,0 à 2,9 cas pour 100 grossesses avec exposition au PF. Ce taux est comparable à celui observé dans une étude portant sur 15'840 grossesses sans exposition aux médicaments anti-asthmatiques, documentées dans la «General Practice Research Database» (2,8 MCM pour 100 grossesses).
• -Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacune des deux composantes, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacune des deux composantes. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.
• +Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacun des deux principes actifs, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacune des deux composantes. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.
• -Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre. Le salmétérol agit localement dans le poumon. C'est pourquoi, il n'existe pas de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique.
• -Propionate de fluticasone: Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone administré en inhalation varie de 10 à 30% de la dose nominale, selon la forme galénique utilisée. L'absorption systémique de la substance est essentiellement pulmonaire, cette absorption étant assez rapide initialement puis plus lente. Le reste de la dose inhalée peut être dégluti mais ne contribue que très peu à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité dans l'eau et de l'important effet de premier passage qui fait que la biodisponibilité orale est inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec la dose inhalée.
• +Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre. Le salmétérol agit localement dans le poumon. C'est pourquoi il n'existe pas de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique.
• +Propionate de fluticasone: Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone administré en inhalation varie de 10 à 30% de la dose nominale, selon la forme galénique utilisée. L'absorption systémique de la substance est essentiellement pulmonaire, cette absorption étant assez rapide initialement, puis plus lente. Le reste de la dose inhalée peut être dégluti, mais ne contribue que très peu à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité dans l'eau et de l'important effet de premier passage qui fait que la biodisponibilité orale est inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec la dose inhalée.
• -Salmétérol: Il n'existe que peu d'études concernant la pharmacocinétique du salmétérol inhalé, car les concentrations plasmatiques atteintes aux doses thérapeutiques sont très faibles (inférieures à 200 pg/ml), ce qui rend un dosage techniquement difficile. Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg de salmétérol (sous forme de poudre) deux fois par jour, du salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les taux plasmatiques retrouvés étaient très faibles, les concentrations maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, étaient de 167 pg/ml environ; aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée après l'administration de doses répétées. La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 96% (in vitro), et ce sur un éventail de concentrations allant de 8 à 7722 ng/ml, c'est-à-dire à des concentrations nettement plus élevées que celles obtenues aux doses thérapeutiques.
• +Salmétérol: Il n'existe que peu d'études concernant la pharmacocinétique du salmétérol inhalé, car les concentrations plasmatiques atteintes aux doses thérapeutiques sont très faibles (inférieures à 200 pg/ml), ce qui rend un dosage techniquement difficile. Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg de salmétérol (sous forme de poudre) deux fois par jour, du salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les taux plasmatiques retrouvés étaient très faibles, les concentrations maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, étaient de 167 pg/ml environ; aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée après l'administration de doses répétées. La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 96% (in vitro), et ce sur un éventail de concentrations allant de 8 à 7722 ng/ml, c'est-à-dire à des concentrations nettement plus élevées que celles obtenues aux doses thérapeutiques.
• -Salmétérol/propionate de fluticasone: une analyse de la pharmacocinétique réalisée au sein d'une population de patients et ayant utilisé des données de sujets asthmatiques (neuf études cliniques portant sur le propionate de fluticasone (PF) et cinq études sur le salmétérol) a fait les constatations suivantes:
• -·Après l'administration du salmétérol-PF (50/100 µg), on a observé une exposition au PF plus élevée qu'après l'administration du PF seul (100 µg); ceci tant chez les adolescents et les adultes (rapport 1,52 [IC à 90% 1,08; 2,13]) que chez les enfants (rapport 1,20 [IC à 90% 1,06; 1,37]).
• +Salmétérol/propionate de fluticasone: Une analyse pharmacocinétique de population ayant utilisé des données de sujets asthmatiques (neuf études cliniques portant sur le propionate de fluticasone (PF) et cinq études sur le salmétérol) a fait les constatations suivantes:
• +·Après l'administration du salmétérol-PF (50/100 µg), on a observé une exposition au PF plus élevée qu''après l'administration du PF seul (100 µg); ceci tant chez les adolescents et les adultes (rapport 1,52 [IC à 90% 1,08; 2,13]) que chez les enfants (rapport 1,20 [IC à 90% 1,06; 1,37]).
• -·La pertinence clinique de ces résultats n'es pas connue. Cependant, dans les études cliniques effectuées sur une période allant jusqu'à 12 semaines, aucune différence n'a été observée au niveau des effets cardiovasculaires ou entre les rapports sur l'apparition de tremblements chez les adultes et les adolescents ni chez les enfants.
• +·La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Cependant, dans les études cliniques effectuées sur une période allant jusqu'à 12 semaines, aucune différence n'a été observée au niveau des effets cardiovasculaires ou des cas de tremblements entre les adultes et les adolescents ou les enfants.
• -Salmétérol: Le salmétérol-base est métabolisé quasi intégralement par hydroxylation au moyen de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 en α-hydroxysalmétérol. Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine n'a cependant révélé, à une posologie de 500 mg d'érythromycine trois fois par jour, aucune différence clinique significative au niveau des effets sur la pharmacodynamie.
• +Salmétérol: Le salmétérol-base est métabolisé quasi intégralement par hydroxylation au moyen de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 en α-hydroxysalmétérol. Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine n'a cependant révélé, à une posologie de 500 mg d'érythromycine trois fois par jour, aucune différence clinique significative au niveau des effets sur la pharmacodynamique.
• -En raison de la faible biodisponibilité orale du principe actif (<1%) et de son élimination rénale minime (<0,2%), il n'y a pas lieu de craindre une augmentation significative de l'exposition systémique chez les patients souffrant d'asthme sévère ou de troubles de la fonction hépatique ou rénale.
• +En raison de la faible biodisponibilité orale (<1%) et de l'élimination rénale minime (<0,2%), il n'y a pas lieu de craindre une augmentation significative de l'exposition systémique chez les patients souffrant d'asthme sévère ou de troubles de la fonction hépatique ou rénale.
• -On a mené des études approfondies, chez diverses espèces animales, pour évaluer la toxicité du xinafoate de salmétérol et du propionate de fluticasone. Des effets toxiques n'ont été observés qu'à des doses dépassant largement les doses recommandées chez l'homme. Il s'agissait des effets prévisibles pour des agonistes-β2 puissants et des corticoïdes.
• +On a mené des études approfondies, chez diverses espèces animales, pour évaluer la toxicité du xinafoate de salmétérol et du propionate de fluticasone. Des effets toxiques n'ont été observés qu'à des doses dépassant largement les doses recommandées chez l'homme. Il s'agissait des effets prévisibles des agonistes β2-adrénergiques puissants et des corticoïdes.
• -L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone à fortes doses a provoqué des interactions cardio-vasculaires. Des rats ont présenté, temporairement, une myocardite auriculaire et une artérite coronaire focale, qui ont disparu après réduction des doses. Chez les chiens, l'augmentation de la fréquence cardiaque a été plus importante après l'administration concomitante des deux substances qu'après l'administration de salmétérol seul. Chez l'homme, on n'a pas observé d'effets indésirables cardiaques cliniquement notables, graves.
• +L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone à fortes doses a provoqué des interactions cardiovasculaires. Des rats ont présenté, temporairement, une myocardite auriculaire et une artérite coronaire focale, qui ont disparu après réduction des doses. Chez les chiens, l'augmentation de la fréquence cardiaque a été plus importante après l'administration concomitante des deux substances qu'après l'administration de salmétérol seul. Chez l'homme, on n'a pas observé d'effets indésirables cardiaques cliniquement significatifs, graves.
• -L'importante expérience acquise en clinique montre que les effets toxiques décrits plus haut ne surviennent pas après l'utilisation des posologies recommandées.
• +L'importante expérience acquise en clinique a montré que les effets toxiques décrits plus haut ne surviennent pas après l'utilisation des posologies recommandées.
• -Le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 50 µg/kg/jour (jusqu'à 100 µg/kg/jour chez des rats mâles avant le jour 36) n'a influencé ni la fertilité, ni le comportement d'accouplement des rats des générations F0 et F1; le médicament a été administré pendant les périodes de gamétogenèse, d'accouplement, de gestation, de mise bas et d'allaitement.
• -Aucun effet sur la fertilité n'a été constaté chez des rats mâles et femelles traités pendant la période de gamétogenèse par des doses orales de xinafoate de salmétérol allant jusqu'à 2 mg/kg/jour. Une étude similaire sur la fertilité après administration orale de salmétérol base à la dose élevée de 10 mg/kg/jour n'a pas non plus révélé une influence.
• +Le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 50 µg/kg/jour (jusqu'à 100 µg/kg/jour chez des rats mâles avant le jour 36) n'a influencé ni la fertilité, ni le comportement d'accouplement des rats des générations F0 et F1; le médicament a été administré pendant les périodes de gamétogenèse, d'accouplement, de gestation, de mise bas et d'allaitement.Aucun effet sur la fertilité n'a été constaté chez des rats mâles et femelles traités pendant la période de gamétogenèse par des doses orales de xinafoate de salmétérol allant jusqu'à 2 mg/kg/jour. Une étude similaire sur la fertilité après administration orale de salmétérol base à la dose élevée de 10 mg/kg/jour n'a pas non plus révélé une influence.
• -Conserver Seretide Diskus à une température inférieure à 30 °C et à l'abri de l'humidité.
• -Conserver Seretide Nébuliseur-doseur à une température inférieure à 30 °C, protégé du gel et de l'exposition directe aux rayons UV.
• -Instructions pour la manipulation du Diskus
• -Il faut conserver Seretide Diskus en position fermée et n'actionner le levier permettant la libération d'une dose que juste avant utilisation.
• -Instructions pour la manipulation du nébuliseur-doseur
• -Le récipient du nébuliseur-doseur est sous pression; il ne doit être ni endommagé, ni forcé ou jeté dans le feu, même lorsqu'il est vide.
• -Le nébuliseur-doseur Seretide contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone en suspension dans un gaz propulseur exempt de CFC, le norflurane. La suspension est conditionnée dans un récipient métallique composé d'un alliage d'aluminium et fermé avec une soupape de dosage. Le récipient métallique est entouré par une boîte en matière synthétique qui comprend le mécanisme de nébulisation et le diffuseur. Le récipient métallique est muni d'un compteur de doses qui indique les bouffées restantes. Le nombre de bouffées restantes s'affiche dans une fenêtre placée sur l'arrière de la boîte en matière synthétique.
• -Remettre le bouchon de l'embout buccal après chaque usage du nébuliseur-doseur.
• +Ne pas conserver Seretide Diskus au-dessus de 30 °C et le conserver à l'abri de l'humidité.
• +Ne pas conserver Seretide Nébuliseur-doseur au-dessus de 30 °C et le conserver à l'abri du gel et de l'exposition directe aux rayons UV.
• +Remarques concernant la manipulation du Diskus
• +Conserver Seretide Diskus en position fermée et n'actionner la manette permettant la libération d'une dose que juste avant utilisation.
• +Remarques concernant la manipulation du nébuliseur-doseur
• +Le récipient du nébuliseur-doseur est sous pression; il ne doit être ni endommagé, ni ouvert avec force, ni jeté au feu, même lorsqu'il est vide.
• +Le nébuliseur-doseur Seretide contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone en suspension dans un gaz propulseur exempt de CFC, le norflurane. La suspension est conditionnée dans un récipient métallique composé d'un alliage d'aluminium et fermé avec une soupape de dosage. Le récipient métallique est entouré d'un étui en matière plastique qui comprend le mécanisme de nébulisation et le diffuseur. Le récipient métallique est muni d'un compteur de doses qui indique le nombre de bouffées restantes. Le nombre de bouffées restantes s'affiche dans une fenêtre placée à l'arrière de l'étui en matière plastique.
• +Remettre le capuchon de l'embout buccal après chaque usage du nébuliseur-doseur.
• -Seretide 100 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur (60 inhalations de 50 µg de salmétérol/100 µg propionate de fluticasone): 1, B.
• -Seretide 250 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur (60 inhalations de 50 µg de salmétérol/250 µg de propionate de fluticasone): 1, B.
• -Seretide 500 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur (60 inhalations de 50 µg salmétérol/500 µg propionate de fluticasone): 1, B.
• +Seretide 100 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur (60 inhalations de 50 µg de salmétérol/100 µg propionate de fluticasone), B.
• +Seretide 250 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur (60 inhalations de 50 µg de salmétérol/250 µg de propionate de fluticasone),, B.
• +Seretide 500 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur (60 inhalations de 50 µg salmétérol/500 µg propionate de fluticasone), B.
• -Seretide 50 Nébuliseur-doseur, 120 inhalations à 25 µg de salmétérol et 50 µg de propionate de fluticasone, B
• -Seretide 125 Nébuliseur-doseur, 120 inhalations à 25 µg de salmétérol et 125 µg de propionate de fluticasone, B
• -Seretide 250 Nébuliseur-doseur, 120 inhalations à 25 µg de salmétérol et 250 µg de propionate de fluticasone, B
• +Seretide 50 Nébuliseur-doseur, 120 inhalations de 25 µg de salmétérol et 50 µg de propionate de fluticasone, B
• +Seretide 125 Nébuliseur-doseur, 120 inhalations de 25 µg de salmétérol et 125 µg de propionate de fluticasone, B
• +Seretide 250 Nébuliseur-doseur, 120 inhalations de 25 µg de salmétérol et 250 µg de propionate de fluticasone, B
• -Janvier 2019.
• +Avril 2019.