• -Salmeterolum (ut Salmeteroli xinafoas).
• -Fluticasoni-17-propionas.
• +Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).
• +Propionate de fluticasone.
• -Diskus: Lactosum monohydricum q.s. ad pulverem (le lactose contient des lactoprotéines [0,1 – 0,2% p/p]).
• -Nébuliseur-doseur: Norfluranum (HFA 134a); propellentium ad aerosolum.
• +Diskus: 12,3 mg de lactose monohydraté (le lactose contient des lactoprotéines [0,1 – 0,2% p/p]).
• +Nébuliseur-doseur: norflurane (HFA 134a).
• -Les patients reçoivent une dose de propionate de fluticasone de Seretide adaptée au degré de sévérité de la maladie. Les agonistes β-adrénergiques à longue durée d'action ne doivent pas être utilisés en cas de crise d'asthme aiguë.
• +Les patients reçoivent une dose de propionate de fluticasone contenu dans Seretide adaptée au degré de sévérité de la maladie. Les agonistes β-adrénergiques à longue durée d'action ne doivent pas être utilisés en cas de crise d'asthme aiguë.
• -L'effet du salmétérol apparaît en l'espace de 10 à 20 minutes. C'est pourquoi, en cas de crise aiguë d'asthme, il convient d'administrer un agoniste β-adrénergique dont l'effet apparaît rapidement.
• +L'effet du salmétérol s'installe en l'espace de 10 à 20 minutes. C'est pourquoi, en cas de crise aiguë d'asthme, il convient d'administrer un agoniste β-adrénergique à action rapide.
• -Une survenue accrue de pneumonies a été rapportée dans des études sur Seretide auprès de patients souffrant de BPCO (voir «Effets indésirables»). Le médecin doit par conséquent être attentif à ce sujet, étant donné que les symptômes cliniques d'une pneumonie sont souvent similaires aux symptômes d'une exacerbation de la BPCO.
• +Une survenue accrue de pneumonies a été rapportée dans des études sur Seretide auprès de patients souffrant de BPCO (voir aussi «Effets indésirables»). Le médecin doit par conséquent être attentif à ce sujet, étant donné que les symptômes cliniques d'une pneumonie sont souvent similaires aux symptômes d'une exacerbation de la BPCO.
• -Prudence en cas d'insuffisance hépatique: Etant donné que le salmétérol et le propionate de fluticasone sont essentiellement éliminés par le foie, leur accumulation est possible en cas d'insuffisance hépatique; les patients concernés doivent donc être étroitement surveillés.
• -Les corticoïdes administrés en inhalation, notamment en traitement prolongé à fortes doses, peuvent provoquer des effets secondaires systémiques. Toutefois, le risque d'apparition de tels effets est inférieur à celui encouru avec les corticoïdes oraux (voir aussi «Surdosage»).
• +Prudence en cas d'insuffisance hépatique: Étant donné que le salmétérol et le propionate de fluticasone sont essentiellement éliminés par le foie, leur accumulation est possible en cas d'insuffisance hépatique; les patients concernés doivent donc être étroitement surveillés.
• +Les corticoïdes administrés en inhalation, notamment en traitement prolongé à fortes doses, peuvent provoquer des effets secondaires systémiques. Toutefois, le risque d'apparition de tels effets est inférieur à celui encouru avec les corticoïdes oraux (voir «Surdosage»).
• -Dans de rares cas, une corticothérapie inhalée peut révéler une affection sous-jacente s'accompagnant d'une éosinophilie (p.ex. syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont habituellement été mis en rapport avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec la réduction de sa posologie. Aucun lien de causalité direct n'a été établi.
• +Dans de rares cas, une corticothérapie inhalée peut révéler une affection sous-jacente s'accompagnant d'une éosinophilie (p.ex. syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont habituellement été mis en relation avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec la réduction de sa posologie. Aucun lien de causalité direct n'a été établi.
• -Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes (voir «Interactions»).
• +Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes (voir «Interactions»).
• -L'expérience acquise en matière d'emploi de Seretide au cours de la grossesse est limitée. Une utilisation pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère justifie les risques potentiels pour le fœtus.
• -Par rapport à d'autres corticostéroïdes inhalés, une étude épidémiologique rétrospective n'a fourni aucun indice de risque accru de malformations congénitales significatives après une exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Propriétés/Effets»).
• -Des expérimentations animales montrent que l'administration systémique de doses extrêmement fortes des deux composantes de l'association ou de l'association elle-même induit sur le fœtus les effets prévisibles pour les agonistes β2-adrénergiques et les corticoïdes.
• -Toutefois, des études plus approfondies, réalisées avec des substances de ces deux classes, ont révélé qu'aux doses thérapeutiques, il n'y a pas lieu de craindre ces effets. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Seretide pendant la grossesse.'
• -En clinique, on utilise les agonistes β2-adrénergiques par voie parentérale à fortes doses pour obtenir une relaxation de l'utérus et différer l'accouchement. Il n'existe pas d'études sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l'accouchement. Chez des rates traitées par des doses orales fortes, un léger allongement de la durée de la gestation a été constaté. Il ne faut donc pas utiliser ce médicament pendant l'accouchement, sauf nécessité impérieuse.
• +L’expérience acquise en matière d’emploi de Seretide au cours de la grossesse est limitée. Une utilisation pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.
• +Par rapport à d’autres corticostéroïdes inhalés, une étude épidémiologique rétrospective n’a fourni aucun indice de risque accru de malformations congénitales significatives après une exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Propriétés/Effets»).
• +Des expérimentations animales montrent que l’administration systémique de doses extrêmement élevées des deux composantes de l’association ou de l’association elle-même induit sur le fœtus les effets prévisibles pour les agonistes β2-adrénergiques et les corticoïdes.
• +Toutefois, des études plus approfondies, réalisées avec des substances de ces deux classes, ont révélé qu’aux doses thérapeutiques, il n’y a pas lieu de craindre ces effets. La prudence est donc de rigueur lors d’une utilisation de Seretide pendant la grossesse.
• +En clinique, on utilise les agonistes β2-adrénergiques par voie parentérale à fortes doses pour obtenir une relaxation de l’utérus et différer l’accouchement. Il n’existe pas d’études sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l’accouchement. Chez des rates traitées par des doses orales élevées, un léger allongement de la durée de la gestation a été constaté. Il ne faut donc pas utiliser ce médicament pendant l’accouchement, sauf nécessité impérieuse.
• -Etant donné que les taux plasmatiques de salmétérol et de fluticasone sont très faibles après l'inhalation d'une dose thérapeutique, on peut supposer que les concentrations dans le lait maternel sont également très faibles. Néanmoins, faute d'expérience en ce domaine, il ne faut pas utiliser Seretide pendant l'allaitement, sauf si le bénéfice escompté pour la mère justifie les risques potentiels pour l'enfant.
• +Étant donné que les taux plasmatiques de salmétérol et de fluticasone sont très faibles après l’inhalation d’une dose thérapeutique, on peut supposer que les concentrations dans le lait maternel sont également très faibles. Néanmoins, faute d’expérience en ce domaine, il ne faut pas utiliser Seretide pendant l’allaitement, sauf si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour l’enfant.
• -On ne dispose pas de données sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice d'une influence du propionate de fluticasone ou du xinafoate de salmétérol sur la fertilité des femelles ou des mâles (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose pas de données sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n’ont fourni aucun indice d’une influence du propionate de fluticasone ou du xinafoate de salmétérol sur la fertilité des femelles ou des mâles (voir «Données précliniques»).
• -Occasionnels: tremblement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: tremblements (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Données post-commercialisation:
• +Effets indésirables après commercialisation
• -Salmétérol: Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs β2adrénergiques et procure, du fait de sa longue chaîne latérale qui se lie à l'exo-site du récepteur, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et induit une bronchodilatation de longue durée (plus de 12 heures).
• +Salmétérol: Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs β2adrénergiques et procure, du fait de sa longue chaîne latérale qui se lie à l'exo-site du récepteur, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et entraîne une bronchodilatation de longue durée (plus de 12 heures).
• -Evénements asthmatiques graves durant les études AUSTRI et VESTRI d'une durée de 26 semaines
• +Événements asthmatiques graves durant les études AUSTRI et VESTRI d'une durée de 26 semaines
• -Etude de 12 mois
• +Étude de 12 mois
• -·41% des patients sous Seretide ont atteint le «contrôle total de l'asthme»**, tandis que le même degré du contrôle de l'asthme a été observé chez 28% des patients sous le stéroïde inhalé seul.
• +·41% des patients sous Seretide ont atteint le «contrôle total de l'asthme»**, tandis que le même degré de contrôle de l'asthme a été observé chez 28% des patients sous le stéroïde inhalé seul.
• -** «Contrôle total de l'asthme»: pas de symptômes, pas d'utilisation de médication d'urgence, toutes les valeurs matinales du DEP supérieures à ≥80% de la valeur normale, pas de réveil nocturne, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables ayant entraîné un changement thérapeutique.
• +** «Contrôle total de l'asthme»: pas de symptômes, pas d'utilisation de médication d'urgence, toutes les valeurs matinales du DEP ≥80% de la valeur normale, pas de réveil nocturne, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables ayant entraîné un changement thérapeutique.
• -Dans l'étude TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), menée sur trois ans, les effets thérapeutiques de Seretide Diskus 50/500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du salmétérol, Diskus 50 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du propionate de fluticasone (PF), Diskus 500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour ou d'un placebo ont été examinés chez 6112 patients présentant une BPCO, en termes de mortalité toutes causes confondues («all-cause mortality»). Les patients présentant une BPCO modérée à sévère et dont la valeur initiale de VEMS (avant l'utilisation d'un bronchodilatateur) était <60% de la valeur normale prédite ont été attribués par randomisation à un traitement médicamenteux effectué en double insu. Les patients étaient autorisés à se soumettre au cours de l'étude à un traitement courant de la BPCO, à l'exception d'autres corticostéroïdes à inhaler, de bronchodilatateurs à longue durée d'action (y compris l'association) et de l'administration à long terme de corticostéroïdes systémiques. Au bout de trois ans, l'état de survie de l'ensemble des patients a été établi, qu'ils aient ou non arrêté la médication à l'étude. Le critère primaire était la diminution de la mortalité globale, établie après trois ans sous Seretide, par comparaison avec le placebo.
• +Dans l'étude TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), menée sur trois ans, les effets thérapeutiques de Seretide Diskus 50/500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du salmétérol, Diskus 50 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du propionate de fluticasone (PF), Diskus 500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour ou d'un placebo ont été examinés chez 6112 patients présentant une BPCO, en termes de mortalité toutes causes confondues («all-cause mortality»). Les patients présentant une BPCO modérée à sévère et dont la valeur initiale de VEMS (avant l'utilisation d'un bronchodilatateur) était <60% de la valeur normale prédite ont été attribués par randomisation à un traitement médicamenteux effectué en double insu. Les patients étaient autorisés à se soumettre au cours de l'étude à un traitement courant de la BPCO, à l'exception d'autres corticostéroïdes à inhaler, de bronchodilatateurs à longue durée d'action (y compris l'association) et de l'administration à long terme de corticostéroïdes systémiques. Au bout de trois ans, l'état de survie de l'ensemble des patients a été établi, qu'ils aient ou non arrêté la médication à l'étude. Le critère d'évaluation primaire était la diminution de la mortalité globale, établie après trois ans sous Seretide, par comparaison avec le placebo.
• -Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacun des deux principes actifs, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacune des deux composantes. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.
• -Dans une étude d'interactions avec permutations, contrôlée avec placebo, dans laquelle 15 volontaires sains ont été examinés, l'administration simultanée de salmétérol (50 μg 2× par jour; en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg 1× par jour; voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la Cmax et par 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée lors d'une administration de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc accompagné d'une tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacun des deux principes actifs, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacun des deux composants. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.
• +Dans une étude d'interactions avec plan d'étude croisé, contrôlée contre placebo, dans laquelle 15 volontaires sains ont été examinés, l'administration simultanée de salmétérol (50 μg 2× par jour; en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg 1× par jour; voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la Cmax et par 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée lors d'une administration de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc accompagné d'une tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 50 µg/kg/jour (jusqu'à 100 µg/kg/jour chez des rats mâles avant le jour 36) n'a influencé ni la fertilité, ni le comportement d'accouplement des rats des générations F0 et F1; le médicament a été administré pendant les périodes de gamétogenèse, d'accouplement, de gestation, de mise bas et d'allaitement.Aucun effet sur la fertilité n'a été constaté chez des rats mâles et femelles traités pendant la période de gamétogenèse par des doses orales de xinafoate de salmétérol allant jusqu'à 2 mg/kg/jour. Une étude similaire sur la fertilité après administration orale de salmétérol base à la dose élevée de 10 mg/kg/jour n'a pas non plus révélé une influence.
• -Nébuliseur-doseur: A des concentrations très élevées dépassant très largement les doses probables chez le patient, le gaz propulseur HFA134a n'a pas montré d'effets toxiques chez plusieurs espèces animales pendant une durée de deux ans.
• +Le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 50 µg/kg/jour (jusqu'à 100 µg/kg/jour chez des rats mâles avant le jour 36) n'a influencé ni la fertilité, ni le comportement d'accouplement des rats des générations F0 et F1; le médicament a été administré pendant les périodes de gamétogenèse, d'accouplement, de gestation, de mise bas et d'allaitement.
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été constaté chez des rats mâles et femelles traités pendant la période de gamétogenèse par des doses orales de xinafoate de salmétérol allant jusqu'à 2 mg/kg/jour. Une étude similaire sur la fertilité après administration orale de salmétérol-base à la dose élevée de 10 mg/kg/jour n'a pas non plus révélé une influence.
• +Nébuliseur-doseur: À des concentrations très élevées dépassant très largement les doses probables chez le patient, le gaz propulseur HFA134a n'a pas montré d'effets toxiques chez plusieurs espèces animales pendant une durée de deux ans.
• -Les médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Les médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Seretide Diskus 54975 (Swissmedic).
• -Seretide Nébuliseur-doseur 55552 (Swissmedic).
• +Seretide Diskus: 54975 (Swissmedic).
• +Seretide Nébuliseur-doseur: 55552 (Swissmedic).
• -Seretide 250 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 inhalations de 50 µg de salmétérol et 250 µg de propionate de fluticasone,B.
• +Seretide 250 Diskus: Inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 inhalations de 50 µg de salmétérol et 250 µg de propionate de fluticasone, B.
• -Août 2020.
• +Septembre 2020.