• -Principe actif: somatropinum humanum (produite par génie génétique dans E. coli).
• -Excipients: Mannitolum, Histidinum, Poloxamerum 188, Conserv.: Phenolum (3,0 mg/ml), Aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Norditropine FlexPro
• -1 stylo prérempli de Norditropine FlexPro 5 mg contient 5 mg corresp. 15 U.I. (3,3 mg/ml) Somatropinum humanum.
• -1 stylo prérempli de Norditropine FlexPro 10 mg contient 10 mg corresp. 30 U.I. (6,7 mg/ml) Somatropinum humanum.
• -1 stylo prérempli de Norditropine FlexPro 15 mg contient 15 mg corresp. 45 U.I. (10 mg/ml) Somatropinum humanum.
• -
• +Principes actifs
• +Somatropinum humanum (produite par génie génétique dans la bactérie E. coli).
• +Excipients
• +Mannitolum, Histidinum, Poloxamerum 188, Phenolum, Natrii hydroxidum (pour ajuster le pH) / Acidum hydrochloridum (pour ajuster le pH), Aqua ad iniectabilia.
• +Le médicament contient 0,002 mmol de sodium par stylo prérempli.
• +
• +
• -Troubles de la croissance chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA= Small for Gestational Age) n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance avant l’âge de trois ans ou plus tard.
• -En association avec un régime hypocalorique, afin d’améliorer la croissance et la composition corporelle chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi (SPW), qui est confirmé par des tests génétiques correspondants.
• +Troubles de la croissance chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA= Small for Gestational Age) n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance avant l'âge de trois ans ou plus tard.
• +En association avec un régime hypocalorique, afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi (SPW), qui est confirmé par des tests génétiques correspondants.
• -Début du déficit de l’hormone de croissance durant l’enfance
• -Chez les patients présentant un début de déficit de l’hormone de croissance durant l’enfance, la capacité à sécréter de l’hormone de croissance devrait être examinée à la fin de la phase de croissance.
• -Cet examen n’est pas nécessaire chez les patients présentant plus de trois hormones hypophysaires déficitaires, chez les patients présentant un déficit d’hormone de croissance sévère dû à une cause génétique définie, en raison d’anomalies hypothalamo-hypophysaires structurelles, de tumeurs du système nerveux central ou d’une radiothérapie crânienne à haute dose, ou en raison d’un déficit de l’hormone de croissance suite à une affection hypophysaire ou hypothalamique, ou d’une atteinte hypophysaire ou hypothalamique, si la mesure du IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) est inférieure à –2 SDS après une pause d’au moins 4 semaines du traitement à l’hormone de croissance.
• -Chez tous les autres patients, une détermination du taux de IGF-I ainsi qu’un test de stimulation de l’hormone de croissance sont nécessaires.
• -Début du déficit de l’hormone de croissance à l’âge adulte
• -Déficit d’hormone de croissance marqué chez des patients présentant une affection hypothalamo-hypophysaire connue, en raison d’une radiothérapie crânienne ou d’un traumatisme cérébral (un autre axe hypothalamo-hypophysaire à l’exception de la prolactine est touché), démontré dans un test de stimulation. Une thérapie de substitution adaptée des autres axes hormonaux concernés doit avoir été instaurée au préalable.
• -Chez les adultes, le test de la tolérance à l’insuline est le test diagnostique le plus habituel. Lorsque le test de la tolérance à l’insuline est contre-indiqué, d’autres tests de stimulation doivent être utilisés. Le test combiné arginine-hormone de libération de l’hormone de croissance est recommandé. Un test arginine ou glucagon peut également être envisagé. Toutefois, par rapport au test de la tolérance à l’insuline, ces tests sont moins probants pour le diagnostic.
• +Début du déficit d'hormone de croissance durant l'enfance
• +Chez les patients présentant un début de déficit d'hormone de croissance durant l'enfance, la capacité à sécréter de l'hormone de croissance devrait être examinée à la fin de la phase de croissance.
• +Cet examen n'est pas nécessaire chez les patients présentant plus de trois hormones hypophysaires déficitaires ainsi que chez ceux présentant un déficit d'hormone de croissance sévère dû à une cause génétique définie, des anomalies hypothalamohypophysaires structurelles, des tumeurs du système nerveux central ou une radiothérapie crânienne à haute dose, ou en raison d'un déficit d'hormone de croissance suite à une affection hypophysaire ou hypothalamique, ou d'une atteinte hypophysaire ou hypothalamique, si la mesure du IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) est inférieure à –2 SDS après une pause d'au moins 4 semaines du traitement par l'hormone de croissance.
• +Chez tous les autres patients, une détermination du taux de IGF-I ainsi qu'un test de stimulation de l'hormone de croissance sont nécessaires.
• +Début du déficit d'hormone de croissance à l'âge adulte
• +Déficit d'hormone de croissance marqué chez des patients présentant une affection hypothalamo-hypophysaire connue ou à la suite d'une radiothérapie crânienne ou d'un traumatisme cérébral. Un autre axe hypothalamo-hypophysaire à l'exception de la prolactine doit être touché. Le déficit doit être démontré par un test de stimulation. Une thérapie de substitution adaptée des autres axes hormonaux concernés doit avoir été instaurée au préalable.
• +Chez les adultes, le test de la tolérance à l'insuline est le test diagnostique le plus habituel. Lorsque le test de la tolérance à l'insuline est contre-indiqué, d'autres tests de stimulation doivent être utilisés. Le test combiné arginine-hormone de libération de l'hormone de croissance est recommandé. Un test à l'arginine ou au glucagon peut également être envisagé. Toutefois, par rapport au test de la tolérance à l'insuline, ces tests sont moins probants pour le diagnostic.
• -Le traitement par Norditropine ne devrait être entrepris que par un spécialiste familiarisé avec le diagnostic et le traitement d’états de carence en hormone de croissance.
• -En règle générale, l’injection est effectuée le soir, par voie s.c. Le site d’injection doit être changé régulièrement, afin d’éviter une lipoatrophie. La posologie est définie individuellement.
• -Doses généralement recommandées
• +Le traitement par Norditropine ne devrait être entrepris que par un spécialiste familiarisé avec le diagnostic et le traitement d'états de déficit d'hormone de croissance.
• +Norditropine est injecté par voie sous-cutanée (s.c.), l'administration i.m. de l'hormone de croissance n'est plus considérée comme adéquate. Quelques études ont montré qu'un remplacement de l'injection i.m. par l'injection s.c. peut entraîner une accélération de la croissance chez l'enfant. Par ailleurs, une injection i.m. provoque un taux sérique d'hormone de croissance supraphysiologique bref, tandis que l'injection s.c. permet d'atteindre des concentrations sériques plus régulières, correspondant mieux aux valeurs physiologiques.
• +Le site d'injection doit être changé régulièrement, afin d'éviter une lipoatrophie.
• +L'injection est généralement effectuée le soir.
• +La posologie est définie individuellement. La dose journalière maximale respective recommandée ne doit pas être dépassée.
• +Enregistrement du numéro de lot
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Recommandations posologiques générales
• -Déficit de l’hormone de croissance
• -Dose de 0,025–0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou 0,7–1,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• -Lorsque le déficit d’hormone de croissance persiste après la fin de la croissance, le traitement devrait être poursuivi, afin d’obtenir un développement corporel complet, y compris de la masse corporelle exempte de graisse de stockage et la croissance minérale osseuse (au sujet de la posologie recommandée, voir dans ce paragraphe sous «Déficit de l’hormone de croissance chez l’adulte»).
• +La durée du traitement généralement mené en continu durant plusieurs années dépend de l'évolution de la taille corporelle et de l'objectif thérapeutique prévu. Une augmentation de la taille ne peut être attendue que si les épiphyses ne sont pas encore fermées.
• +Déficit d'hormone de croissance
• +0,025–0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou 0,7–1,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• +Lorsque le déficit d'hormone de croissance persiste après la fin de la croissance, le traitement devrait être poursuivi, afin d'obtenir un développement corporel complet, y compris de la masse corporelle exempte de graisse de stockage et de la croissance minérale osseuse (au sujet de la posologie recommandée, voir «Déficit d'hormone de croissance chez l'adulte» plus bas).
• -Dose de 0,045–0,067 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,3–2,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• +0,045–0,067 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,3–2,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• -Dose de 0,050 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour.
• -Avant la prescription d’un traitement à Norditropine, un test de la fonction rénale devrait être réalisé. Le GFR devrait être inférieur à 50% de la valeur normale.
• -Chez les enfants souffrant d’une insuffisance rénale chronique, le traitement devrait être initié aussi tôt que possible après le diagnostic du retard de croissance. La croissance devrait être contrôlée durant une année. Le traitement doit être interrompu après une transplantation rénale.
• +0,050 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour.
• +Avant la prescription d'un traitement par Norditropine, un test de la fonction rénale doit être réalisé. Le GFR devrait être inférieur à 50% de la valeur normale.
• +Chez les enfants souffrant d'une insuffisance rénale chronique, le traitement devrait être instauré dès que possible après le diagnostic du retard de croissance. La croissance devrait être contrôlée durant une année. Après une transplantation rénale, le traitement doit être interrompu.
• -Dose de 0,033–0,067 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,0–2,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• -Le traitement doit être arrêté après la première année de traitement, lorsque le SDS de la vitesse de croissance est inférieur à +1.
• -Le traitement doit également être interrompu si la vitesse de croissance est inférieure à 2 cm par an, et, si l’âge osseux est supérieur à 14 ans chez les filles ou supérieur à 16 ans chez les garçons, ce qui correspond à la fermeture des plaques de croissance. En cas de carence sévère en hormone de croissance (réponse <6 ng/ml suite à un test de stimulation), une poursuite du traitement peut, selon la littérature, être considérée jusqu'à l'âge d'environ 25 ans.
• +0,033–0,067 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,0–2,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• +Le traitement doit être arrêté après la première année de traitement, si le SDS de la vitesse de croissance est inférieur à +1.
• +Le traitement doit également être interrompu si la vitesse de croissance est inférieure à 2 cm par an et si l'âge osseux est supérieur à 14 ans chez les filles ou supérieur à 16 ans chez les garçons, ce qui correspond à la fermeture des plaques de croissance. Selon la littérature, une poursuite du traitement peut être envisagée jusqu'à un âge d'environ 25 ans en cas de déficit sévère d'hormone de croissance (c.-à-d. augmentation de la somatropine <6 ng/ml au test de stimulation).
• -Dose de 0,025–0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou 0,7–1,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• -La dose recommandée est généralement de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour jusqu’à l’atteinte de la taille finale. La dose journalière maximale de 2,7 mg ne doit pas être dépassée. Le traitement doit être interrompu lorsque la vitesse de la croissance est inférieure à 1 cm par an ainsi que lors de la fermeture imminente de l’épiphyse.
• -L’injection sous-cutanée est le mode d’administration recommandé. Quelques études ont montré qu’un remplacement de l’injection i.m. par l’injection s.c. entraîne une accélération de la croissance en l’espace d’une année. Par ailleurs, une injection i.m. provoque un taux sérique d’hormone de croissance élevé, supraphysiologique, mais bref. L’injection s.c. permet d’atteindre des concentrations sériques plus régulières, correspondant mieux aux valeurs physiologiques. Lors de l’injection s.c., le site d’injection doit être changé entre chaque injection, afin d’éviter l’apparition d’une lipoatrophie.
• -Durée du traitement: La durée du traitement généralement mené en continu durant plusieurs années dépend de l’évolution de la taille corporelle et de l’objectif thérapeutique prévu. Une augmentation de la taille ne peut être attendue que si les épiphyses ne sont pas encore fermées. Chez les enfants atteints d’une insuffisance rénale chronique, le traitement à Norditropine doit être arrêté lors d’une transplantation rénale.
• +0,025–0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou 0,7–1,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
• +La dose recommandée est généralement de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour jusqu'à l'atteinte de la taille finale. La dose journalière de 2,7 mg ne doit pas être dépassée. Le traitement doit être interrompu lorsque la vitesse de la croissance est inférieure à 1 cm par an ainsi que lors de la fermeture imminente des épiphyses.
• -Carence en hormone de croissance
• -La posologie doit être adaptée de manière individuelle aux besoins de chaque patient et la dose efficace la plus faible doit être administrée.
• -Chez les patients avec un début de déficit de l’hormone de croissance durant l’enfance, il est recommandé de recommencer le traitement avec une dose de 0,2 à 0,5 mg/jour et d’adapter ensuite la dose en fonction de la concentration mesurée d’IGF-I.
• -Chez les patients avec début du déficit d’hormone de croissance à l’âge adulte, il est recommandé de débuter le traitement avec une dose faible, de 0,15–0,30 mg/jour. Celle-ci doit être augmentée progressivement par paliers mensuels, en fonction des résultats du traitement, de l’apparition d’effets secondaires et du taux d’IGF-I dans le sérum. Les femmes peuvent nécessiter une dose plus élevée que les hommes, étant donné que les hommes présentent, au cours du temps, une augmentation de la sensibilité à l’IGF-I. Cela signifie qu’il existe un risque d’administration trop faible aux femmes, en particulier lorsqu’elles bénéficient d’une thérapie de substitution oestrogénique orale, alors que les hommes reçoivent plutôt une dose trop élevée.
• -La dose nécessaire diminue avec l’âge. La dose d’entretien varie considérablement d’une personne à l’autre, mais ne devrait que rarement dépasser 1,0 mg/jour (3 UI/jour). La durée du traitement chez l’adulte n’est pas déterminée. Un spécialiste devra vérifier, à des intervalles d’une année, si le traitement apporte le bénéfice clinique escompté et donc si la poursuite du traitement est utile. La posologie doit être contrôlée sur la base de mesures de l’IGF-I.
• -On ne dispose d’aucune expérience avec des posologies supérieures à 1 mg/jour.
• +Déficit d'hormone de croissance
• +La posologie doit être adaptée de manière individuelle aux besoins de chaque patient. La dose efficace la plus faible doit être administrée.
• +Chez les patients avec un début de déficit d'hormone de croissance durant l'enfance, il est recommandé de recommencer le traitement avec une dose de 0,2 à 0,5 mg/jour et d'adapter ensuite la dose en fonction de la concentration mesurée d'IGF-I.
• +Chez les patients avec un début du déficit d'hormone de croissance à l'âge adulte, il est recommandé d'instaurer le traitement avec une dose faible, de 0,15–0,30 mg/jour. Celle-ci doit être augmentée par paliers mensuels, en fonction de la réussite du traitement, de l'apparition d'effets indésirables et du taux sérique d'IGF-I.
• +La dose d'entretien présente une très grande variabilité inter-individuelle, mais ne devrait que rarement dépasser 1,0 mg/jour (3 UI/jour). La posologie doit être contrôlée par des mesures du taux d'IGF-I. On ne dispose d'aucune expérience avec des posologies supérieures à 1 mg/jour.
• +La durée du traitement chez l'adulte n'est pas déterminée. Un spécialiste devra vérifier, à des intervalles d'une année, si le traitement apporte le bénéfice clinique escompté et si la poursuite du traitement est utile.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés: la dose nécessaire diminue avec l'âge.
• +Sexe: les doses nécessaires pour obtenir une efficacité adéquate sont plus élevées chez les femmes et les filles pubères que chez les hommes. Ceci est particulièrement valable en cas d'apport d'œstrogènes exogènes (voir «Interactions»).
• +Troubles de la fonction rénale: aucune donnée spécifique n'étant disponible pour les adultes présentant des troubles de la fonction rénale, aucune recommandation posologique ne peut être formulée. On sait cependant que la clairance de la somatropine est réduite en cas d'insuffisance rénale chronique.
• +Troubles de la fonction hépatique: Norditropine n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée. On sait cependant que la clairance de la somatropine est réduite en cas d'insuffisance hépatique chronique.
• -·La somatropine ne doit pas être utilisée s’il existe un quelconque indice laissant supposer la présence d'une activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives, et toute thérapie antitumorale doit être terminée avant le début du traitement par hormone de croissance. Le traitement doit être interrompu si des signes de croissance tumorale surviennent.
• -·Chez les patients gravement malades, souffrant d’insuffisance respiratoire aiguë ou de complications consécutives à des interventions majeures de chirurgie abdominale ou cardiaque ou des suites d’un polytraumatisme.
• -·Chez les enfants atteints de trisomie 21 ou du syndrome de Bloom.
• -·Chez les enfants atteints d’anémie de Fanconi.
• -·Patients atteints du syndrome de Prader-Willi, souffrant d'obésité sévère ou d'insuffisance respiratoire.
• -·Chez les patients souffrant de rétinopathie diabétique proliférative ou préproliférative.
• -·Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique, le traitement à Norditropine devrait être terminé lors d'une transplantation rénale.
• +·La somatropine ne doit pas être utilisée s'il existe un quelconque indice laissant supposer la présence d'une activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et toute thérapie antitumorale doit être terminée avant le début du traitement par l'hormone de croissance. Le traitement doit être interrompu si des signes de croissance tumorale surviennent.
• +·Patients gravement malades avec une insuffisance respiratoire aiguë ou des complications consécutives à des interventions majeures de chirurgie abdominale ou cardiaque, ou à un polytraumatisme.
• +·Enfants atteints de trisomie 21 ou du syndrome de Bloom.
• +·Enfants atteints d'anémie de Fanconi.
• +·Syndrome de Prader-Willi avec obésité sévère ou insuffisance respiratoire.
• +·Rétinopathie diabétique proliférative ou préproliférative.
• +·Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique, le traitement par Norditropine devrait être arrêté lors d'une transplantation rénale.
• -·Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou d'un des excipients conformément à la composition.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -On ne dispose d’aucune donnée relative à l’influence de l’hormone de croissance humaine sur la taille corporelle finale chez les adultes ayant été traités à Norditropine dans l’enfance en raison d’une insuffisance rénale chronique ou lors du syndrome de Prader-Willi.
• -Chez les enfants, un effet favorisant la croissance corporelle n’est attendu que jusqu’à la fin de la fermeture des plaques épiphysaires.
• -La dose quotidienne maximale recommandée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi») ne doit pas être dépassée.
• -Lors du traitement de déficit d'hormone de croissance comme conséquence secondaire du traitement d'une tumeur, le patient doit faire l'objet d'une surveillance quant à d'éventuelles récidives.
• -Syndrome de Prader-Willi
• -Il existe des cas de décès après le début du traitement à l’hormone de croissance chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Prader-Willi. Les patients présentant une obésité sévère, une obstruction des voies respiratoires supérieures, des apnées du sommeil, ou une infection respiratoire non reconnue sont considérés comme étant particulièrement à risque. Les patients atteints du syndrome de Prader-Willi devraient être examinés avant le début du traitement à l’hormone de croissance quant à la présence de signes d’obstruction des voies respiratoires supérieures, d’apnées du sommeil ou d’infections respiratoires. Si, en raison de résultats pathologiques, une obstruction des voies respiratoires devait être suspectée, le patient doit être envoyé à un spécialiste ORL. Une apnée du sommeil doit être examinée avant le début de la thérapie à l’hormone de croissance par des méthodes reconnues comme la polysomnographie ou l’oxymétrie nocturne et surveillées le cas échéant. Si des patients atteints du syndrome de Prader-Willi présentent des signes d’une obstruction des voies respiratoires supérieures durant le traitement (y compris ronflements accrus) et/ou une nouvelle apnée du sommeil, le traitement doit être interrompu et un nouvel examen ORL doit être réalisé.
• -Tous les patients atteints du syndrome de Prader-Willi doivent faire l’objet d’une surveillance quant à des signes d’une infection respiratoire, qui doivent être reconnus aussi vite que possible et traités de manière agressive.
• -Déficit d’hormone de croissance chez des adultes
• -Un déficit d’hormone de croissance chez l’adulte est une maladie qui dure toute la vie, et qui doit être traitée en conséquence. Toutefois, on ne dispose à ce jour que de peu d’expériences sur le traitement de patients âgés de plus de 60 ans, ayant reçu de l’hormone de croissance durant une période de plus de 5 ans.
• -Enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA)
• -Chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA), d’autres raisons médicales ou les traitements susceptibles d’expliquer un trouble de la croissance doivent être exclus avant le début du traitement.
• -Les expériences avec le début du traitement d’enfants atteints de retard de croissance intra-utérin (SGA) à un moment proche du début de la puberté sont limitées. C’est pourquoi il n’est pas recommandé d’instaurer le traitement à un moment proche du début de la puberté.
• -Le gain en croissance obtenu grâce au traitement d’enfants atteints d'un retard de croissance intra-utérin (SGA) peut en partie être perdu si le traitement est arrêté avant l’atteinte de la taille finale.
• -Syndrome de Turner
• -Chez les enfants atteints du syndrome de Turner et ayant suivi un traitement par hormone de croissance, il a été rapporté une croissance accrue des mains et des pieds. Les patients atteints du syndrome de Turner traités à Norditropine devraient donc être surveillés quant à la croissance des mains et des pieds. Si la croissance devait augmenter, une réduction de la dose jusqu'au niveau le plus faible de la fourchette des doses devrait être envisagée.
• -Les filles atteintes du syndrome de Turner sont généralement exposées à un risque accru d'otite de l'oreille moyenne. C'est pourquoi un contrôle par un ORL est recommandé au moins une fois par an.
• -Insuffisance rénale chronique
• -Le trouble de la croissance en raison d’une insuffisance rénale chronique devrait être diagnostiqué sans équivoque avant un traitement à Norditropine par un contrôle de la croissance d’au moins une année sous un traitement optimal de la maladie rénale. Le traitement conservateur d’une urémie avec la médication habituelle ou, si nécessaire, une dialyse devraient être poursuivis sous le traitement à Norditropine.
• -La fonction rénale s’aggrave habituellement chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Durant un traitement à Norditropine, la fonction rénale doit être contrôlée quant à une péjoration démésurée, ou à une augmentation du taux de filtration glomérulaire (qui pourrait être attribuée à une hyperfiltration).
• -Effet à long terme
• -On ne dispose pas de données à long terme concernant Norditropine aussi bien lors de syndrome de Turner que lors d’insuffisance rénale chronique, et le traitement des patients devrait se faire sous contrôle médical strict.
• -Sous traitement par Norditropine, les patients en rémission complète après traitement d’une affection maligne doivent faire l’objet d’une surveillance étroite quant à d’éventuelles récidives, en particulier dans les cas où un déficit en hormone de croissance est un résultat secondaire du traitement de la tumeur.
• -Chez les patients ayant survécu à une tumeur maligne de l’enfance (childhood cancer survivors), un risque accru de néoplasies secondaires a été rapporté sous traitement par somatotropine. Il s’agit le plus souvent de tumeurs intracrâniennes, en particulier de méningiomes. Ces tumeurs ont été observées entre autres chez des patients qui avaient reçu une radiothérapie de la tête en traitement de leur première tumeur.
• -Chez les adultes, on ignore à ce jour s’il peut exister un lien entre un traitement par somatotropine et des récidives de tumeurs du SNC.
• +Sous traitement par Norditropine, les patients présentant un déficit d'hormone de croissance secondaire au traitement d'une tumeur doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant à d'éventuelles récidives, en particulier dans les cas où le déficit d'hormone de croissance est une conséquence du traitement de l'affection maligne.
• +Chez les patients ayant survécu à une tumeur maligne de l'enfance (childhood cancer survivors), un risque accru de néoplasies secondaires a été rapporté sous traitement par somatropine. Il s'agissait le plus souvent de tumeurs intracrâniennes, en particulier de méningiomes. Ces tumeurs ont été observées entre autres chez des patients qui avaient reçu une radiothérapie de la tête en traitement de leur première tumeur.
• +Chez les adultes, on ignore à ce jour s'il peut exister un lien entre un traitement par la somatropine et des récidives de tumeurs du SNC.
• -Dans de rares cas ont été rapportés des leucémies chez des patients atteints de déficit d’hormone de croissance, dont certains étaient traités à l’hormone de croissance.
• +De rares cas de leucémie ont été rapportés chez des patients atteints de déficit d'hormone de croissance, dont certains étaient traités par l'hormone de croissance.
• -En cas de céphalées sévères et fréquentes, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, un examen ophtalmique est recommandé afin de rechercher un éventuel oedème papillaire. Lorsque la présence d’un oedème papillaire est confirmée, il convient de vérifier la présence d’une pseudotumeur cérébrale (hypertension intracrânienne bénigne), et si cette affection est effectivement présente, le traitement à l’hormone de croissance doit être interrompu.
• -Il n’existe actuellement pas suffisamment d’indices pour une prise de décision clinique chez les patients dont la pression intracrânienne est revenue à la normale. Si le traitement à l’hormone de croissance est repris, une surveillance attentive des signes d’une augmentation de la pression intracrânienne est nécessaire.
• +En cas de céphalées sévères et fréquentes, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmique afin de rechercher un éventuel œdème papillaire. Si la présence d'une stase papillaire est confirmée, il convient d'envisager le diagnostic d'une pseudotumeur cérébrale (hypertension intracrânienne bénigne), et si cette affection est effectivement présente, d'arrêter le traitement par l'hormone de croissance.
• +Les données sont insuffisantes sur la poursuite du traitement chez les patients présentant une hypertension intracrânienne. Si le traitement par l'hormone de croissance est repris, une surveillance attentive des éventuels signes d'une augmentation de la pression intracrânienne est nécessaire.
• +Résistance à l'insuline / Influence sur la glycémie
• +La somatropine pouvant induire une résistance à l'insuline qui peut conduire à une hyperinsulinémie et dans de rares cas à une hyperglycémie, les patients recevant Norditropine seront surveillés quant à l'éventuelle apparition de signes de métabolisme anormal du glucose ou de diabète sucré. Chez tous les patients, la présence de glucose dans les urines doit être recherchée.
• +Les facteurs qui augmentent le risque de développer une résistance à l'insuline ou un diabète sucré pendant le traitement par la somatropine sont les antécédents familiaux, l'obésité (en particulier chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi), l'acanthosis nigricans, une diminution préexistante de la tolérance au glucose, ainsi qu'une thérapie concomitante par des corticostéroïdes. Le risque est aussi accru chez les patientes atteintes du syndrome de Turner et chez les enfants ayant un retard de croissance intra-utérin (SGA). Pour ces patients à haut risque, il est recommandé de mesurer la glycémie à jeun et les taux d'insuline au début du traitement et annuellement par la suite. Si nécessaire, un test oral de tolérance au glucose (HGPO) devra être effectué. Si un diabète manifeste survient au cours du traitement, il ne faut plus administrer d'hormone de croissance.
• +Norditropine doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'un diabète sucré préexistant. Après l'instauration d'un traitement par la somatropine, une adaptation du traitement antidiabétique peut être nécessaire.
• -Les taux sériques de thyroxine peuvent diminuer au cours d’un traitement à Norditropine, en raison de l’augmentation de la désiodation périphérique de T4 en T3. Surtout chez les patients souffrant d’une affection hypophysaire à un stade avancé, une hypothyroïdie peut apparaître. Les patientes souffrant d’un syndrome de Turner présentent un risque plus élevé de développer une hypothyroïdie primaire accompagnée de la formation d’anticorps anti-thyroïde. Une hypothyroïdie altère l’effet de Norditropine. Par conséquent, des tests réguliers de la fonction thyroïdienne doivent être effectués et si nécessaire, des hormones thyroïdiennes doivent être administrées.
• -Troubles endocriniens
• -En présence d’une insuffisance complète ou partielle de l’adénohypophyse, une thérapie de substitution par des hormones supplémentaires (p.ex. des glucocorticoïdes) peut être nécessaire. Dans ce cas, la dose de cette thérapie complémentaire doit être réglée de manière particulièrement soigneuse pour éviter une inhibition de la croissance.
• -Un glissement de l’épiphyse fémorale supérieure sur sa métaphyse (Epiphyseolysis capitis femoris) peut se produire plus souvent chez les patients présentant des troubles endocriniens, et la maladie de Legg-Perthes-Calvé peut se manifester plus souvent chez les patients de petite taille. Cela peut se traduire par une claudication, des douleurs de la hanche ou des genoux. Le médecin ainsi que les parents doivent rester attentifs à l’apparition de ces symptômes.
• -Scoliose
• -Une scoliose peut s’aggraver chez tout enfant en phase de croissance rapide, et apparaît souvent chez des enfants présentant le syndrome de Prader-Willi. Durant le traitement, l’apparition des signes d’une scoliose devrait être surveillée. Il ne s’est toutefois pas avéré que l’hormone de croissance elle-même augmente le nombre de nouveaux cas de scoliose ou qu’elle augmente leur degré de gravité.
• -Résistance à l'insuline/Influence sur la glycémie
• -La somatropine pouvant induire une résistance à l'insuline, ce qui peut conduire à une hyperinsulinémie et dans de rares cas à une hyperglycémie, les patients recevant Norditropine seront surveillés quant à l'éventuelle apparition de signes de métabolisme anormal du glucose ou de diabète sucré. Chez tous les patients, la présence de glucose dans les urines doit être vérifiée.
• -Les facteurs qui augmentent le risque de développer une résistance à l'insuline ou un diabète sucré pendant le traitement à la somatropine sont les antécédents familiaux, l'obésité (en particulier chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi), l'acanthosis nigricans, une diminution préexistante de la tolérance au glucose, ainsi qu’une thérapie concomitante par corticostéroïdes. Le risque est aussi accru chez les patients atteints du syndrome de Turner et chez les enfants ayant un retard de croissance intra-utérin (SGA). Pour ces patients à haut risque, il est recommandé de mesurer la glycémie à jeun et les taux d'insuline au début et annuellement par la suite. Si nécessaire, un test oral de tolérance au glucose (HGPO) devra être effectué. En présence d’un diabète manifeste, il ne faudrait pas administrer d’hormone de croissance.
• -Norditropine doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’un diabète sucré préexistant. Après avoir initié un traitement à la somatropine, une adaptation de la posologie des antidiabétiques peut être nécessaire.
• -IGF-I
• -Lors de syndrome de Turner et chez les enfants atteints d’un retard de croissance intra-utérin (SGA), il est recommandé de mesurer le taux d’IGF-I avant le début du traitement, et de répéter ces mesures deux fois par année. Si le taux d’IGF-I dépasse, de manière répétée, de plus de +2 SD les valeurs normales relatives à l’âge et au stade de la puberté, le rapport IGF-I/IGFBP-3 pourrait être pris en compte dans l’adaptation de la dose.
• +Les taux sériques de thyroxine peuvent diminuer au cours d'un traitement par Norditropine, en raison de l'augmentation de la désiodation périphérique de T4 en T3. Surtout chez les patients souffrant d'une affection hypophysaire à un stade avancé, une hypothyroïdie peut apparaître. Les patientes souffrant d'un syndrome de Turner présentent un risque plus élevé de développer une hypothyroïdie primaire accompagnée de la formation d'anticorps anti-thyroïde. Une hypothyroïdie altère l'efficacité de Norditropine. Par conséquent, des tests réguliers de la fonction thyroïdienne doivent être effectués et si nécessaire, des hormones thyroïdiennes doivent être administrées.
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés au cours du traitement par la somatropine, en particulier chez l'enfant. Des données publiées indiquent que les filles atteintes de syndrome de Turner sont surtout susceptibles de présenter un risque accru de pancréatite au cours du traitement par la somatropine. En cas de survenue de douleurs épigastriques aiguës chez un patient traité par Norditropine, l'éventualité d'une pancréatite doit être envisagée.
• +Insuffisance corticosurrénalienne aiguë
• +La somatropine peut réduire l'activité de la 11β-hydroxystéroïde-déshydrogénase de type 1, une enzyme de la synthèse du cortisol. Une insuffisance corticosurrénalienne latente centrale (secondaire) peut ainsi être démasquée chez les patients traités par la somatropine et nécessiter un traitement glucocorticoïde de substitution. Par ailleurs, chez les patients recevant déjà un traitement glucocorticoïde de substitution en raison d'une insuffisance corticosurrénalienne connue, une augmentation de la dose d'entretien et/ou de la dose de stress peut s'avérer nécessaire après l'instauration du traitement par la somatropine (voir «Interactions»).
• +Interaction avec les œstrogènes exogènes
• +Les œstrogènes exogènes, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale, peuvent réduire la concentration sérique d'IGF-1 et ainsi diminuer l'efficacité du traitement par l'hormone de croissance. Une dose plus élevée de Norditropine peut donc s'avérer nécessaire chez les patientes sous œstrogénothérapie, pour obtenir des taux sériques d'IGF-1 dans les limites de la normale pour l'âge. Ceci doit être pris en considération lorsqu'un traitement œstrogénique est instauré pour la première fois chez une patiente recevant un traitement de substitution par l'hormone de croissance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Inversement, la dose de Norditropine doit éventuellement être réduite lors de l'arrêt d'une œstrogénothérapie.
• +Des méthodes non hormonales doivent être utilisées pour la contraception (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Des données indiquent que ces modifications sont moins importantes lors de l'application transdermique d'œstrogènes.
• -Comme pour tous les médicaments qui contiennent de la somatropine, un faible pourcentage des patients peut développer des anticorps contre la somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et n’a aucun effet sur la vitesse de croissance. Un test de détection d’anticorps contre la somatropine devrait être réalisé chez les patients qui ne répondent pas au traitement.
• +Comme avec tous les médicaments contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et aucun effet sur la vitesse de croissance n'a été observé. Un test de détection des anticorps anti-somatropine doit toutefois être réalisé chez tous les patients qui ne répondent pas au traitement.
• +Autres précautions
• +En présence d'une insuffisance complète ou partielle de l'adénohypophyse, une thérapie de substitution par des hormones supplémentaires (p.ex. des glucocorticoïdes) peut être nécessaire. Dans ce cas, la dose de cette thérapie complémentaire doit être réglée de manière particulièrement soigneuse pour éviter une inhibition de la croissance.
• +Mises en garde relatives au traitement de troubles de la croissance chez l'enfant
• +Chez les enfants, un effet favorisant la croissance corporelle n'est attendu que jusqu'à la fin de la fermeture des plaques épiphysaires.
• +Syndrome de Prader-Willi
• +Il existe des cas de décès après le début du traitement par l'hormone de croissance chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Prader-Willi. Les patients présentant une obésité sévère, une obstruction des voies respiratoires supérieures, des apnées du sommeil, ou une infection respiratoire méconnue sont considérés comme étant particulièrement à risque. Les patients atteints du syndrome de Prader-Willi devraient être examinés avant le début du traitement par l'hormone de croissance quant à la présence de signes d'obstruction des voies respiratoires supérieures, d'apnées du sommeil ou d'infections respiratoires. Si, en raison de résultats pathologiques, une obstruction des voies respiratoires devait être suspectée, le patient doit être envoyé à un spécialiste ORL. Une apnée du sommeil doit être examinée avant le début de la thérapie à l'hormone de croissance par des méthodes reconnues comme la polysomnographie ou l'oxymétrie nocturne, et surveillée le cas échéant. Si des patients atteints du syndrome de Prader-Willi présentent durant le traitement des signes d'une obstruction des voies respiratoires supérieures (y compris ronflements accrus) et/ou des indices d'apnée du sommeil, le traitement doit être interrompu et un examen ORL doit être réalisé.
• +Tous les patients atteints du syndrome de Prader-Willi doivent faire l'objet d'une surveillance quant à des signes d'une infection respiratoire, qui doivent être reconnus aussi vite que possible et traités de manière agressive.
• +Enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA)
• +Chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA), d'autres raisons médicales ou traitements susceptibles d'expliquer un trouble de la croissance doivent être exclus avant le début du traitement.
• +Les expériences sur le début du traitement d'enfants atteints de retard de croissance intra-utérin (SGA) à un moment proche du début de la puberté sont limitées. C'est pourquoi il n'est pas recommandé d'instaurer le traitement à un moment proche du début de la puberté.
• +Le gain en croissance obtenu grâce au traitement d'enfants atteints d'un retard de croissance intra-utérin (SGA) peut en partie être perdu si le traitement est arrêté avant l'atteinte de la taille finale.
• +Syndrome de Turner
• +Chez les filles atteintes du syndrome de Turner et ayant suivi un traitement par l'hormone de croissance, il a été rapporté une croissance accrue des mains et des pieds. Les patientes atteintes du syndrome de Turner traitées par Norditropine doivent donc être surveillées quant à la croissance des mains et des pieds. Si la croissance devait augmenter, une réduction de la dose jusqu'au niveau le plus faible de la fourchette des doses devrait être envisagée.
• +En cas de survenue de douleurs osseuses chez des patientes atteintes du syndrome de Turner, il convient d'exclure une maladie de Scheuermann.
• +Les filles atteintes du syndrome de Turner ont un risque accru d'otite moyenne. C'est pourquoi un contrôle par un ORL est recommandé au moins une fois par an.
• +Patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique
• +Le trouble de la croissance en raison d'une insuffisance rénale chronique devrait être diagnostiqué sans équivoque avant un traitement par Norditropine par un contrôle de la croissance d'au moins une année sous un traitement optimal de la maladie rénale. Le traitement conservateur d'une urémie avec la médication habituelle ou, si nécessaire, une dialyse devrait être poursuivi sous le traitement par Norditropine.
• +Durant un traitement par la somatropine, une diminution excessive du débit de filtration glomérulaire (c.-à-d. plus importante que celle attendue au cours de l'insuffisance rénale chronique) ainsi qu'une augmentation de celui-ci (comme indice d'une éventuelle hyperfiltration) peuvent survenir. La fonction rénale doit donc être surveillée pendant le traitement par Norditropine.
• +Effet à long terme en cas de syndrome de Turner et d'insuffisance rénale chronique
• +On ne dispose pas de données à long terme concernant Norditropine aussi bien lors de syndrome de Turner que lors d'insuffisance rénale chronique, et le traitement des patients devrait se faire sous contrôle médical strict.
• +Modifications squelettiques
• +Un glissement de l'épiphyse fémorale (épiphysiolyse de la tête fémorale) peut se produire plus souvent chez les patients présentant des troubles endocriniens (p.ex. un déficit d'hormone de croissance). La maladie de Legg-Perthes-Calvé peut également se manifester plus souvent chez les patients de petite taille. Cela peut se traduire par une claudication, des douleurs de la hanche ou du genou. Il convient que les parents portent une attention particulière à de tels symptômes et le cas échéant, qu'ils le signalent immédiatement à leur médecin traitant.
• +Une scoliose peut se manifester ou s'aggraver chez tout enfant en phase de croissance rapide. Elle apparaît surtout chez des enfants présentant un syndrome de Prader-Willi ou un syndrome de Turner. Norditropine augmentant le taux de croissance, il convient d'être attentif aux éventuels signes d'une scoliose pendant le traitement. Cependant, rien n'indique à ce jour qu'un traitement par l'hormone de croissance augmente l'incidence ou la sévérité d'une scoliose.
• +IGF-I
• +Lors d'un syndrome de Turner et chez les enfants atteints d'un retard de croissance intra-utérin (SGA), il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-I avant le début du traitement, et de répéter ces mesures deux fois par an. Si le taux d'IGF-I dépasse, de manière répétée, de plus de +2 SD les valeurs normales correspondant à l'âge et au stade de la puberté respectifs, le rapport IGF-I/IGFBP-3 pourrait être pris en compte dans l'adaptation de la dose.
• +Mises en garde relatives au traitement d'un déficit d'hormone de croissance chez l'adulte
• +Un déficit d'hormone de croissance chez l'adulte est une maladie qui dure toute la vie, et qui doit être traitée en conséquence. Toutefois, on ne dispose à ce jour que de peu d'expériences sur le traitement de patients âgés de plus de 60 ans et d'adultes ayant reçu de l'hormone de croissance durant une période de plus de 5 ans.
• +On ne dispose d'aucune donnée relative à l'influence de l'hormone de croissance humaine sur la taille corporelle finale chez les adultes ayant été traités par la somatropine dans l'enfance en raison d'une insuffisance rénale chronique ou d'un syndrome de Prader-Willi.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -L'effet favorisant la croissance de la somatropine est réduit par
• -·l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes
• -·un déficit simultané d'hormone thyroïdienne.
• -Le traitement concomitant avec les substances ci-après peut conduire à un effet cumulatif sur la maturation osseuse: les stéroïdes anabolisants, les androgènes, les estrogènes, les gonadotrophines, les hormones thyroïdiennes.
• -Chez les patients traités à des antidiabétiques, un ajustement de la posologie de Norditropine peut être nécessaire après le début du traitement.
• -Grossesse/Allaitement
• -Des études contrôlées ne sont disponibles ni chez les animaux ni chez les femmes enceintes. En raison de l’effet incertain d’une poussée de la concentration de l’hormone de croissance sur les différents stades de l’embryogenèse ou de la croissance foetale, Norditropine ne doit pas être administré pendant la grossesse. Une grossesse doit être exclue au cours de la thérapie à Norditropine et les patientes doivent bénéficier de conseils relatifs à l’usage d’une méthode de contraception non hormonale. On ne dispose pas de donnée quant au passage de l’hormone de croissance dans le lait maternel. Par précaution, il faut sevrer l’enfant lors de l’administration de ce médicament.
• +Effet d'autres médicaments sur l'efficacité de l'hormone de croissance
• +Le traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe l'effet favorisant la croissance de Norditropine. Chez les patients présentant simultanément un déficit en ACTH, le traitement glucocorticoïde de substitution doit être soigneusement ajusté pour éviter un éventuel effet inhibiteur sur la croissance.
• +Les œstrogènes exogènes, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale, peuvent réduire la concentration sérique d'IGF-1 et ainsi diminuer l'efficacité du traitement par l'hormone de croissance (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction est inconnu.
• +Le traitement concomitant par les substances ci-après peut conduire à un effet cumulatif sur la maturation osseuse: les stéroïdes anabolisants, les androgènes, les gonadotrophines, les hormones thyroïdiennes.
• +Effet de l'hormone de croissance sur l'efficacité d'autres médicaments
• +La somatropine réduit le taux de conversion de la cortisone en cortisol, ce qui peut démasquer une insuffisance corticosurrénalienne latente secondaire ou rendre la dose de glucocorticoïdes de substitution utilisée jusque-là insuffisamment efficace (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les diabétiques, un ajustement de la dose des antidiabétiques peut s'avérer nécessaire après l'instauration du traitement par Norditropine.
• +Grossesse, allaitement
• +Des études contrôlées ne sont disponibles ni chez les animaux ni chez les femmes enceintes. En raison des effets incertains d'une poussée de la concentration de l'hormone de croissance sur les différents stades de l'embryogenèse ou de la croissance fœtale, Norditropine ne doit pas être administré pendant la grossesse. Une grossesse doit être exclue au cours du traitement par Norditropine et les patientes doivent bénéficier de conseils relatifs à l'usage d'une méthode de contraception non hormonale.
• +On ne dispose pas de donnée quant au passage de l'hormone de croissance dans le lait maternel. Par précaution, il faut arrêter l'allaitement lors de l'administration de Norditropine.
• -Norditropine n’exerce aucun effet ou alors un effet négligeable sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• +Aucune étude n'a été effectuée sur les éventuels effets d'un traitement par l'hormone de croissance sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Mais aucune influence correspondante de Norditropine n'est attendue.
• -Les patients atteints d’un déficit de l’hormone de croissance se distinguent par un déficit du volume extracellulaire. Lorsqu’un traitement à la somatropine est instauré, ce déficit est levé. Surtout chez les adultes, une rétention liquidienne accompagnée d’un oedème périphérique peut apparaître. Le syndrome du tunnel carpien est rare, mais peut apparaître chez les adultes. Les symptômes sont habituellement passagers, dose-dépendants, et peuvent imposer une réduction de la dose.
• +Les patients atteints d'un déficit d'hormone de croissance se distinguent par un déficit du volume extracellulaire. Lorsqu'un traitement par la somatropine est instauré, ce déficit est levé. Surtout chez les adultes, une rétention liquidienne accompagnée d'œdèmes périphériques peut apparaître. Le syndrome du canal carpien est rare, mais peut apparaître chez les adultes. Les symptômes sont habituellement passagers, dose-dépendants, et peuvent imposer une réduction de la dose.
• -Les effets indésirables mentionnés ont été observés au cours d’études cliniques et d’études de post-marketing:
• -Pour classifier la fréquence des effets indésirables, les définitions ci-après ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1’000), «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés au cours d'études cliniques et de la surveillance post-marketing:
• +Pour classifier la fréquence des effets indésirables, les définitions ci-après ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
• -Très rares: Leucémie chez des enfants présentant une petite taille hypophysaire. L’incidence semble toutefois être comparable à celle chez les enfants sans déficit d’hormone de croissance.
• +Très rares: leucémie chez des enfants présentant une petite taille hypophysaire. L'incidence semble toutefois être comparable à celle chez les enfants sans déficit d'hormone de croissance.
• -Rares: Réactions anaphylactiques.
• -Dans de très rares cas, la formation d’anticorps anti-somatropine a été observée lors du traitement à Norditropine (au cours d’études cliniques). Les capacités de titration et de liaison de ces anticorps étaient très faibles et n’ont montré aucune influence sur l’effet de Norditropine.
• -Troubles endocriniens
• -Rares: Augmentation du taux de glucose dans le sang, diabète sucré du type II, hypothyroïdie.
• -Très rares: Gynécomastie.
• +Rares: réactions anaphylactiques.
• +Dans de très rares cas, la formation d'anticorps anti-somatropine a été observée (au cours d'études cliniques) lors du traitement par Norditropine. Les titres et la capacité de liaison de ces anticorps étaient très faibles et n'ont montré aucune influence sur l'effet de Norditropine.
• +Affections endocriniennes
• +Rares: augmentation du taux de glucose dans le sang, diabète sucré de type II, hypothyroïdie.
• +Très rares: gynécomastie.
• -Fréquents: Céphalées et paresthésies.
• -Occasionnels: Syndrome du tunnel carpien.
• -Très rares: Hypertension intracrânienne bénigne.
• +Fréquents: céphalées, paresthésies.
• +Occasionnels: syndrome du canal carpien.
• +Très rares: hypertension intracrânienne bénigne.
• -Occasionnels: Prurit.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: Rigidité articulaire, arthralgie, myalgie.
• -Occasionnels: Rigidité musculaire.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: Oedèmes périphériques.
• -Fréquents: Oedèmes généralisés.
• -Occasionnels: Douleurs au site d’injection.
• +Occasionnels: prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: rigidité articulaire, arthralgies, myalgies.
• +Occasionnels: rigidité musculaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: œdèmes périphériques.
• +Fréquents: œdèmes généralisés.
• +Occasionnels: douleurs au site d'injection.
• -Chez les enfants, les effets indésirables constatés étaient les mêmes que chez les adultes, mais dans certains cas, avec une fréquence différente, comme indiqué ci-dessous:
• +Chez les enfants, les effets indésirables constatés étaient essentiellement les mêmes que chez les adultes, mais dans certains cas, avec une fréquence différente, comme indiqué ci-dessous:
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très rares: arthralgie, myalgie.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rares: arthralgies, myalgies
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Un surdosage de courte durée peut provoquer, dans un premier temps, des réactions hypoglycémiques, puis des hyperglycémies. Les bas taux sanguins de sucre ont été constatés uniquement par des méthodes biochimiques, mais n’ont donné lieu à aucun symptôme clinique. Un surdosage de longue durée pourrait provoquer des symptômes d’une acromégalie. Ces symptômes n’ont pas été rapportés jusqu’à présent pour les indications enregistrées.
• +Un surdosage de courte durée peut provoquer, dans un premier temps, des réactions hypoglycémiques, puis des hyperglycémies. Les glycémies faibles ont été constatées uniquement par des méthodes biochimiques et ont été cliniquement asymptomatiques. Un surdosage de longue durée pourrait provoquer des symptômes d'une acromégalie. Ces symptômes n'ont pas été rapportés jusqu'à présent pour les indications enregistrées.
• -Code ATC: H01AC01
• -Mécanisme d’action
• -Norditropine est une hormone de croissance humaine produite par génie génétique (somatropinum humanum), identique à l’hormone extraite de l’hypophyse humaine composée d’une chaîne peptidique de 191 acides aminés. Des études pharmacologiques et clinico-expérimentales ont confirmé que Norditropine exerce les mêmes effets thérapeutiques que l'hormone de croissance extraite de l'hypophyse. Norditropine est injecté par voie s.c., alors que l’administration par voie i.m. n’est plus considérée comme adéquate.
• -Pharmacodynamie
• +Code ATC
• +H01AC01
• +Mécanisme d'action
• +Norditropine est une hormone de croissance humaine produite par génie génétique (somatropinum humanum), identique à l'hormone extraite de l'hypophyse humaine composée d'une chaîne peptidique de 191 acides aminés. Des études pharmacologiques et clinico-expérimentales ont confirmé que Norditropine exerce les mêmes effets thérapeutiques que l'hormone de croissance extraite de l'hypophyse.
• +Pharmacodynamique
• -La somatropine exerce la plupart de ses effets de manière indirecte par l’intermédiaire de l’IGF-I. L’IGF est produit dans de nombreux tissus de l’organisme, mais principalement dans le foie. Plus de 90% du IGF-I est lié à des protéines de liaison (IGFBP), dont le IGFBP-3 est la plus importante.
• +La somatropine exerce la plupart de ses effets de manière indirecte par l'intermédiaire de l'IGF-I. L'IGF-I est produit dans de nombreux tissus de l'organisme, mais principalement dans le foie. Plus de 90% du IGF-I est lié à des protéines de liaison (IGFBP), dont l'IGFBP-3 est la plus importante.
• -Chez les adultes, les résultats d’études cliniques (au total 303 patients dans 7 études contrôlées par placebo avec divers paramètres mesurés) variaient et n’étaient pour la plupart pas cliniquement significatifs. Les paramètres présentés ci-après ont subi des influences allant plutôt dans les sens suivants:
• +Chez les adultes, les résultats d'études cliniques (au total 303 patients dans 7 études contrôlées par placebo avec divers paramètres mesurés) variaient et n'étaient pour la plupart pas cliniquement significatifs. Les paramètres présentés ci-après ont subi des influences allant plutôt dans les sens suivants:
• -Masse totale de graisse: n’est pas modifiée.
• -Densité osseuse (BMD): après une légère dégradation initiale, une augmentation apparaît généralement après 1 à 2 ans. On ne dispose d’aucune donnée sur des fractures.
• -Lipides plasmatiques: diminution du cholestérol total et du LDL, augmentation du HDL. La signification clinique de ces modifications n’est pas connue.
• -Force musculaire et performances cardiovasculaires: pas d’influence.
• +Masse totale de graisse: n'est pas modifiée.
• +Densité osseuse (BMD): après une légère diminution initiale, une augmentation apparaît généralement après 1 à 2 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur des fractures.
• +Lipides plasmatiques: diminution du cholestérol total et du LDL, augmentation du HDL. La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
• +Force musculaire et performances cardiovasculaires: pas d'influence.
• -Mortalité (totale et cardiovasculaire): on ne dispose d’aucune donnée.
• +Mortalité (totale et cardiovasculaire): on ne dispose d'aucune donnée.
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +
• -Dans une population de 58 enfants atteints de retard de croissance intra-utérin avec une taille corporelle inférieure à -2 SDS (score de déviation standard) et sans déficience de l'hormone de croissance, il a été démontré, au début du traitement, que l'administration continue de Norditropine à la posologie de 0,033 mg/kg/jour (3 UI) ou de 0,067 mg/kg/jour (6 UI) conduit à une nette augmentation de la taille corporelle SDS au cours de la première année de traitement. Tout au long de la période d'observation de 7 ans, la taille corporelle a été statistiquement plus élevée qu'au départ, et ce de façon significative, ce qui confirme l'effet à long terme du traitement par hormone de croissance.
• -Les patients ont été admis à participer aux études aux conditions ciaprès (critères d’inclusion): taille à la naissance <P3 pour SGA, pas de rattrapage de la croissance (obtention d’une taille corporelle ≥P3) au cours des deux premières années de vie ou plus tard, vitesse de croissance (cm/an) par rapport à l’âge chronologique <P50, âge chronologique au début du traitement: filles 3,00 à 8,99 ans, garçons: 3,00 à 10,99 ans.
• -Modification de la taille SDS (jusqu’à 7 ans)
• +Dans une population de 58 enfants atteints de retard de croissance intra-utérin avec une taille corporelle <–2 SDS (score de déviation standard) et sans déficience de l'hormone de croissance, il a été démontré, au début du traitement, que l'administration continue de Norditropine à la posologie de 0,033 mg/kg/jour (3 UI) ou de 0,067 mg/kg/jour (6 UI) conduit à une nette augmentation de la taille corporelle SDS au cours de la première année de traitement. Tout au long de la période d'observation de 7 ans, la taille corporelle a été statistiquement plus élevée qu'au départ, et ce de façon significative, ce qui confirme l'effet à long terme du traitement par l'hormone de croissance.
• +Les patients ont été admis à participer aux études aux conditions ci-après (critères d'inclusion): taille à la naissance <P3 pour SGA, pas de rattrapage de la croissance (obtention d'une taille corporelle ≥P3) au cours des deux premières années de vie ou plus tard, vitesse de croissance (cm/an) par rapport à l'âge chronologique <P50, âge chronologique au début du traitement: filles 3,00 à 8,99 ans, garçons: 3,00 à 10,99 ans.
• +Modification de la taille SDS (jusqu'à 7 ans)
• -Nombre d’années du traitement à l’hormone de croissance
• -L’effet de rattrapage initial était plus élevé avec 0,067 mg/kg/jour qu’avec 0,033 mg/kg/jour. La différence entre les groupes de doses était statistiquement significative durant l’année 1 et 2 en termes de modification de la taille corporelle SDS.
• -Taille corporelle SDS (jusqu’à 8 ans)
• +Nombre d'années du traitement par l'hormone de croissance
• +L'effet de rattrapage initial était plus important sous 0,067 mg/kg/jour que sous 0,033 mg/kg/jour. La différence entre les groupes de doses était statistiquement significative durant l'année 1 et 2 en termes de modification de la taille SDS.
• +Taille SDS (jusqu'à 8 ans)
• -La taille SDS moyenne était initialement inférieure à la fourchette de référence, avec une taille corporelle SDS moyenne de –3,1. Après 2 ans de traitement à l’hormone de croissance, la taille corporelle SDS moyenne se situait à l’intérieur de la fourchette de référence d’enfants de taille normale et était encore plus proche des valeurs situées à l’intérieur de la fourchette de référence plus étroite après 8 années de traitement. Avec 0,067 mg/kg/jour, une augmentation statistiquement plus significative de la taille corporelle SDS a été observée qu’avec 0,033 mg/kg/jour.
• -Chez 39 enfants de la population mentionnée plus haut, les investigateurs ont évalué l’effet à long terme d’un traitement continu sur (quasiment) la taille finale. La modification moyenne estimée de la taille corporelle par rapport au début du traitement était de +1,56 SDS et de +2,09 SDS et la taille finale estimée était de –1,50 SDS et de –0,99 SDS respectivement dans le groupe sous 0,033 mg/kg/jour et le groupe sous 0,067 mg/kg/jour. La différence entre les deux groupes de doses n’était pas statistiquement significative, mais une corrélation négative significative entre la modification de la taille corporelle et l’âge au début du traitement a été observée. Cela laisse supposer qu’un début précoce du traitement permet une augmentation plus importante de la taille corporelle. Les données sur la sécurité à long terme sont encore limitées.
• +La taille SDS moyenne, de -3,1, était initialement inférieure à la fourchette de référence. Après 2 ans de traitement par l'hormone de croissance, la taille SDS moyenne se situait dans la fourchette de référence d'enfants de taille normale et après 8 années de traitement, était encore plus proche des valeurs situées dans la fourchette de référence (alors plus étroite) d'enfants de taille normale.
• +L'augmentation de la taille SDS au fil du temps était en moyenne plus importante sous la dose de 0,067 mg/kg/jour que sous la dose de 0,033 mg/kg/jour.
• +Pour 39 enfants présentant un SGA, on dispose de données à long terme sur la taille (quasiment) finale avec un traitement continu par l'hormone de croissance. L'augmentation moyenne estimée de la taille par rapport à la valeur initiale était de +1,56 SDS dans le groupe traité par 0,033 mg/kg/jour et de +2,09 SDS dans le groupe traité par 0,067 mg/kg/jour. La taille finale estimée était de -1,50 SDS sous 0,033 mg/kg/jour et de -0,99 SDS sous 0,067 mg/kg/jour. La différence entre les deux groupes de doses n'était pas statistiquement significative. En revanche, une corrélation négative significative entre l'âge au début du traitement et l'augmentation de la taille corporelle a été observée. Ceci indique qu'un début précoce du traitement est associé à une plus forte augmentation de la taille corporelle.
• +Les données sur la sécurité à long terme sont encore limitées.
• -Une étude rétrospective chez des patients atteints du SPW, traités à Norditropine, a montré des modifications cliniquement et statistiquement significatives au niveau de la taille SDS corporelle moyenne de 0,9 durant la première année de traitement.
• +Une étude rétrospective chez des enfants atteints du SPW, traités par Norditropine, a montré une modification cliniquement et statistiquement significative de la taille SDS moyenne, de 0,9, durant la première année de traitement.
• -Après perfusion i.v. de Norditropine SimpleXx (33 ng/kg/min pendant 3 heures) chez des patients souffrant d’un déficit d’hormone de croissance, une demi-vie d’élimination (t½) de 21,7 ± 1,7 min, un taux de clearance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et un volume de distribution de 67,6 ± 14,6 ml/kg ont été mesurés.
• -Après injection sous-cutanée de Norditropine SimpleXx (2,5 mg/m²) à 31 volontaires sains (soumis à une suppression de la somatropine endogène par une perfusion continue de somatostatine), les résultats ci-après ont été observés: la concentration maximale de l’hormone de croissance humaine (42 à 46 ng/ml) était atteinte au bout de 4 heures environ. Ensuite, la concentration avait diminué avec une demi-vie de 2,6 heures environ.
• -Norditropine s’est avéré biologiquement équivalente à l’hormone de croissance endogène.
• +Absorption
• +Chez des volontaires sains soumis à une suppression de la somatropine endogène par une perfusion continue de somatostatine, une concentration maximale de somatostatine de 42 à 46 ng/ml a été atteinte au bout de 4 heures environ après une injection souscutanée de 2,5 mg/m2 de somatropine.
• +Norditropine s'est avéré biologiquement équivalent à l'hormone de croissance endogène.
• +Distribution
• +Un volume de distribution de 67,7 +/- 14,6 ml/kg (après administration i.v.) a été mesuré.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme de la somatropine produite par génie génétique correspond à celui de l'hormone de croissance endogène. Elle est inactivée par des protéases. Après perfusion intraveineuse d'une dose de 33 ng/kg/min pendant 3 heures, une clairance métabolique de 2,33 +/- 0,58 ml/kg/min a été mesurée chez des patients présentant un déficit d'hormone de croissance.
• +Élimination
• +Après perfusion intraveineuse d'une dose de 33 ng/kg/min pendant 3 heures, une demi-vie d'élimination de 21,1 +/- 1,7 ml/kg/min a été mesurée chez des patients présentant un déficit d'hormone de croissance.
• +Après administration sous-cutanée d'une dose de 2,5 mg/m2, la demi-vie était d'environ 2,6 heures chez des volontaires sains.
• -Des études sur l’emploi de Norditropine chez des souris, des rats et des singes n’ont pas montré de résultat toxicologique significatif. Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence.
• -Les effets pharmacologiques généraux sur le SNC, les systèmes cardiovasculaire et respiratoire après l’emploi de Norditropine SimpleXx avec et sans dégradation forcée ont été évalués chez des souris et des rats; la fonction rénale a également été contrôlée. Le produit de dégradation ne montrait aucune différence en termes d’effets par rapport à Norditropine SimpleXx et Norditropine. Les trois préparations ont démontré la diminution dose-dépendante attendue du volume urinaire et une rétention d’ions sodiques et chlorures.
• -Des études sur des rats ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de Norditropine SimpleXx et Norditropine sont similaires. De même, le produit de dégradation de Norditropine SimpleXx s’est avéré bioéquivalent à Norditropine SimpleXx.
• -Des études de toxicité et de tolérance locale après des administrations uniques et répétées de Norditropine SimpleXx ou du produit de dégradation n’ont montré aucun effet toxique et aucun effet dommageable sur le tissu musculaire.
• -La toxicité du poloxamer 188 a été testée sur des souris, des rats, des lapins et des chiens. Les études n’ont mis en évidence aucun résultat de portée toxicologique. Le poloxamer 188 est absorbé rapidement, et aucune rétention significative de la dose au site d’injection n’a pu être mise en évidence. Le poloxamer 188 est principalement éliminé avec les urines.
• +Des études sur la somatropine menées chez des souris, des rats et des singes n'ont pas montré de résultat toxicologique significatif. Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence.
• +Les effets pharmacologiques généraux sur le SNC, les systèmes cardiovasculaire et respiratoire après l'emploi de la somatropine avec et sans dégradation forcée ont été évalués chez des souris et des rats; la fonction rénale a également été contrôlée. Une diminution dose-dépendante du volume urinaire et une rétention d'ions sodiques et chlorures ont été observées.
• +Des études de toxicité et de tolérance locale après des administrations uniques et répétées de somatropine ou du produit de dégradation n'ont montré aucun effet toxique et aucun effet dommageable sur le tissu musculaire.
• +La toxicité du poloxamère 188 a été testée sur des souris, des rats, des lapins et des chiens. Les études n'ont mis en évidence aucun résultat de portée toxicologique. Le poloxamère 188 est absorbé rapidement et aucune rétention significative de la dose au site d'injection n'a pu être mise en évidence. Le poloxamère 188 est principalement éliminé avec les urines.
• -Etant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, ce médicament ne peut pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -La durée de conservation est de 2 ans. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Conservation après ouverture/préparation
• -Norditropine FlexPro 5 mg/10 mg/15 mg: après ouverture, peuvent être conservés au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant 4 semaines (28 jours) ou à une température inférieure à 25 °C pendant 3 semaines (21 jours).
• -Remarques concernant le stockage
• -Norditropine doit être conservé au réfrigérateur, à une température située entre 2 °C et 8 °C, hors de portée des enfants. Protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• +La durée de conservation est de 2 ans. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Norditropine FlexPro 5 mg/10 mg/15 mg: après ouverture, se conserve pendant 4 semaines (28 jours) au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C ou pendant 3 semaines (21 jours) à une température ne dépassant pas 25°C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Protéger de la lumière.
• +Ne pas congeler. Ne pas conserver à proximité des éléments de refroidissement.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Les patients devraient savoir qu’il faut se laver soigneusement les mains au savon et à l’eau et/ou à des produits désinfectants avant tout contact à Norditropine. Norditropine ne doit pas être agité vigoureusement. Norditropine ne doit être utilisé que si la solution injectable d’hormone de croissance est limpide et incolore.
• -Norditropine FlexPro 5 mg, 10 mg et 15 mg est un stylo prérempli, qui doit être utilisé avec des aiguilles NovoFine à usage unique. Ce stylo prérempli permet l’administration d’un maximum de 2,0 mg/4,0 mg/8,0 mg d’hormone de croissance par dose, à des paliers de 0,025 mg/0,050 mg/0,1 mg.
• -Le mode d’emploi exact se trouve dans l’emballage. Les patients devraient être instruits du fait qu’ils doivent lire attentivement le mode d’emploi.
• -Pour assurer un dosage correct et éviter l’injection d’air, il convient de vérifier, avant la première injection, si la solution s’écoule correctement. Norditropine FlexPro ne doit pas être utilisé si une goutte d’hormone de croissance n’apparaît pas à la pointe de l’aiguille d’injection.
• -La dose est sélectionnée en tournant le bouton de sélection de la dose jusqu’à l’apparition de la dose souhaitée dans la fenêtre du réceptacle. Lorsqu’une dose erronée a été sélectionnée, celle-ci peut être corrigée en tournant le bouton de sélection de la dose dans l’autre sens. Pour injecter la dose, il faut actionner le bouton-poussoir.
• -Afin de vérifier si la solution est limpide et incolore, il faut tourner une à deux fois le stylo prérempli dans les deux sens, de sorte que la cartouche se trouve alternativement en haut et en bas.
• +Il faut informer le patient de la nécessité de se laver soigneusement les mains à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant avant tout contact avec Norditropine.
• +Ne pas secouer fortement Norditropine.
• +Norditropine FlexPro 5 mg, 10 mg et 15 mg est un stylo prérempli qui doit être utilisé avec des aiguilles NovoFine à usage unique. Ce stylo prérempli permet l'administration d'au maximum 2,0 mg/4,0 mg/8,0 mg d'hormone de croissance par dose, par paliers de 0,025 mg/0,050 mg/0,1 mg.
• +Le mode d'emploi exact se trouve dans l'emballage. Il faut demander au patient de lire attentivement le mode d'emploi.
• +Pour assurer un dosage correct et éviter une injection d'air, il convient de vérifier, avant la première injection, si la solution s'écoule correctement. Norditropine FlexPro ne doit pas être utilisé si une goutte d'hormone de croissance n'apparaît pas à l'extrémité de l'aiguille d'injection.
• +La dose est réglée en tournant le bouton de sélection de la dose jusqu'à l'apparition de la dose souhaitée dans la fenêtre du réceptacle. Lorsqu'une dose erronée a été sélectionnée, celle-ci peut être corrigée en tournant le bouton de sélection de la dose dans l'autre sens. Pour injecter la dose, actionner le bouton-poussoir.
• +Afin de vérifier si la solution est limpide et incolore, retourner une à deux fois le stylo prérempli, de sorte que la cartouche se trouve alternativement en haut et en bas. Norditropine ne doit être utilisé que si la solution injectable est limpide et incolore.
• -Les aiguilles à injection NovoFine® peuvent être obtenues séparément.
• +Les aiguilles d'injection NovoFine® sont disponibles séparément.
• -Novo Nordisk Pharma SA, 8700 Küsnacht/ZH.
• +Novo Nordisk Pharma AG, Zurich.
• -Juin 2015.
• +Août 2020