• -L’usage de Ziagen est indiqué, en association avec d’autres antirétroviraux, pour le traitement des adultes et enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).
• +L'usage de Ziagen est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, pour le traitement des adultes et enfants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
• -Adultes et adolescents pesant plus de 30 kg:
• -La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés) une fois par jour.
• -Les patients passant de deux prises à une prise par jour devront prendre un comprimé à 300 mg deux fois par jour, le jour précédant le changement de posologie, puis 600 mg (deux comprimés à 300 mg) le matin suivant. Les patients préférant une prise unique le soir devront, le jour du changement de posologie uniquement, prendre un comprimé à 300 mg de Ziagen le matin, puis 600 mg (deux comprimés à 300 mg) le même soir. Pour les patients revenant à une posologie en deux prises par jour: prendre normalement 600 mg (deux comprimés à 300 mg) la veille du changement de posologie, puis un comprimé à 300 mg le matin et le soir le jour suivant.
• -Enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant moins de 30 kg:
• -Solution buvable: La posologie recommandée est de 8 mg d’abacavir par kilo de poids, deux fois par jour; la dose journalière maximale est de 600 mg d’abacavir.
• -Comprimés sécables: Le schéma posologique établi pour les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique. L'obtention d'un dosage précis avec la forme comprimé étant difficile à obtenir, un surdosage pharmacocinétique peut survenir. En conséquence, ces patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance de la tolérance.
• -Enfant pesant de 14 à 21 kg: un demi-comprimé de Ziagen deux fois par jour.
• -Enfants pesant de 21 kg à 30 kg: un demi-comprimé de Ziagen le matin et un comprimé entier le soir.
• -La solution buvable est recommandée chez les enfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg ou qui sont dans l'incapacité d'avaler des comprimés.
• +Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg:
• +La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg abacavir par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés ou 30 ml de solution buvable) une fois par jour.
• +Enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant moins de 25 kg:
• + Solution buvable:
• +Enfants à partir de 3 mois, pesant <25 kg 8 mg/kg 2× par jour (dose maximale de 300 mg 2× par jour) ou 16 mg/kg 1× par jour (dose maximale de 600 mg 1× par jour)
• +
• + 
• +Poids (en kg) Comprimés filmés sécables: 1× ou 2× par jour
• +Administration 1× par jour Administration 2× par jour Dose journalière totale
• +Dose du matin Dose du soir
• +14 à <20 1 comprimé (300 mg) ½ comprimé (150 mg) ½ comprimé (150 mg) 300 mg
• +≥20 à <25 1½ comprimé (450 mg) ½ comprimé (150 mg) 1 comprimé (300 mg) 450 mg
• +
• +La solution buvable est recommandée chez les enfants qui pèsent moins de 14 kg ou qui sont dans l'incapacité d'avaler des comprimés.
• -Les données concernant l’utilisation de Ziagen dans cette tranche d’âge sont très limitées (voir «Pharmacocinétique») et ne suffisent pas pour permettre de recommander le traitement dans cette tranche d’âge.
• +Les données concernant l'utilisation de Ziagen dans cette tranche d'âge sont très limitées (voir «Pharmacocinétique») et ne suffisent pas pour permettre de recommander le traitement dans cette tranche d'âge.
• +Les patients passant de 2 prises par jour à 1 prise par jour doivent prendre la dose recommandée pour l'administration en 1 prise par jour (telle qu'indiquée ci-dessus) environ 12 h après la dernière prise d'une dose partielle, puis poursuivre le traitement par la prise de la dose quotidienne recommandée pour l'administration 1× par jour (telle qu'indiquée ci-dessus) environ toutes les 24 h. Les patients revenant à un schéma posologique en 2 prises journalières devront prendre la première des 2 prises journalières environ 24 heures après la dernière prise journalière unique.
• +
• -Après l’ouverture du flacon, il faut consommer la solution dans un délai de deux mois.
• -Le traitement doit être instauré par un médecin qui connaît bien le traitement de l’infection par le VIH.
• -Posologie en cas d’insuffisance rénale
• -2% seulement (environ) de l’abacavir sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et 81% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites. Etant donné que les données concernant la pharmacocinétique en cas de perturbation de la fonction rénale sont limitées, il est impossible, pour l’instant, de formuler des recommandations posologiques.
• -Posologie en cas d’insuffisance hépatique
• -L’abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie. En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), la posologie recommandée est de 150 mg d’abacavir 2 fois par jour. Pour pouvoir réduire la dose, il faut utiliser la solution buvable chez ces patients. L’usage de Ziagen est contre-indiqué en cas de perturbation modérée à sévère de la fonction hépatique, car la pharmacocinétique de l’abacavir n’a pas encore été étudiée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Après l'ouverture du flacon, il faut consommer la solution dans un délai de deux mois.
• +Le traitement doit être instauré par un médecin qui connaît bien le traitement de l'infection par le VIH.
• +Posologie en cas d'insuffisance rénale
• +2% seulement (environ) de l'abacavir sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et 81% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites. Etant donné que les données concernant la pharmacocinétique en cas de perturbation de la fonction rénale sont limitées, il est impossible, pour l'instant, de formuler des recommandations posologiques.
• +Posologie en cas d'insuffisance hépatique
• +L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie. En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), la posologie recommandée est de 150 mg d'abacavir 2 fois par jour. Pour pouvoir réduire la dose, il faut utiliser la solution buvable chez ces patients. L'usage de Ziagen est contre-indiqué en cas de perturbation modérée à sévère de la fonction hépatique, car la pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas encore été étudiée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• -L’usage de Ziagen est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité connue à l’abacavir ou à un autre constituant des comprimés ou de la solution.
• -L’usage de Ziagen est en outre contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +L'usage de Ziagen est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'abacavir ou à un autre constituant des comprimés ou de la solution ainsi que chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
• +L'usage de Ziagen est en outre contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
• -MISE EN GARDE
• -Dans les études cliniques réalisées avant l’introduction du dépistage de l’allèle HLA-B*5701, une réaction d’hypersensibilité est apparue chez environ 5% des patients traités par Ziagen. Dans quelques cas, cette réaction a engagé le pronostic vital et a été mortelle, malgré le respect des précautions.
• -Facteurs de risque
• -Des études ont démontré que le portage de l’allèle HLA-B*5701 est associé à un risque significativement majoré de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Dans l’étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l’allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l’administration d’abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l’incidence des cas de suspicion clinique de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p<0,0001) et a fait baisser l’incidence des réactions d’hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p<0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d’hypersensibilité au cours du traitement par abacavir par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
• -Il convient que le médecin envisage la réalisation d’un test de dépistage de l’allèle HLA-B*5701 chez tous les patients infectés par le VIH qui n’ont encore jamais reçu d’abacavir. Le dépistage est également recommandé avant la reprise du traitement par l’abacavir chez les patients qui ont bien toléré précédemment l’abacavir, qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701 (voir sous «Conduite à tenir après une interruption du traitement»).
• -L’utilisation d’abacavir chez des patients qui sont des porteurs connus de l’allèle HLA-B*5701 est déconseillée et ne doit être envisagée que dans des cas exceptionnels où le bénéfice potentiel est supérieur au risque. Le traitement doit alors avoir lieu sous surveillance médicale étroite.
• -Chez tout patient traité par abacavir, le diagnostic clinique d’une suspicion de réaction d’hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique. Même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701, il est important d’interrompre durablement le traitement par abacavir et de ne pas réutiliser l’abacavir si une réaction d’hypersensibilité ne peut pas être exclue pour des raisons cliniques, car il existe, dans de tels cas, un risque de réaction grave ou fatale.
• -Description
• -La réaction d’hypersensibilité se caractérise par la survenue de symptômes qui traduisent une atteinte multi-organique. La plupart des patients présentent une fièvre et/ou une éruption cutanée dans le cadre de ce syndrome.
• -Une réaction d’hypersensibilité peut aussi se manifester par des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales, et par des signes et symptômes respiratoires tels que dyspnée, maux de gorge, toux et anomalies radiologiques (essentiellement des infiltrats localisés). Ces signes peuvent amener à poser le diagnostic d’une maladie respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou d’une gastro-entérite, au lieu de celui de réaction d’hypersensibilité.Une réaction d’hypersensibilité se manifeste aussi souvent par d’autres symptômes tels que léthargie, sensation générale de malaise et symptômes musculaires (myalgies, rarement myolyse, arthralgies).
• -LES SYMPTOMES DE CETTE REACTION D’HYPERSENSIBILITE PEUVENT SURVENIR A TOUT MOMENT PENDANT LE TRAITEMENT PAR ZIAGEN, mais il se manifestent généralement pendant les 6 premières semaines de traitement. Les symptômes s’aggravent avec la durée du traitement et peuvent engager le pronostic vital. En général, ces symptômes disparaissent après l’arrêt du traitement par Ziagen.
• -Traitement
• -Il faut étroitement surveiller les patients, surtout pendant les deux premiers mois du traitement par Ziagen, en les voyant en consultation tous les 15 jours. Les patients qui développent des signes ou des symptômes d’une hypersensibilité DOIVENT immédiatement contacter leur médecin, qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701. Si une réaction d’hypersensibilité est diagnostiquée, IL FAUT IMPERATIVEMENT arrêter immédiatement le traitement par Ziagen. Quand un traitement par Ziagen a dû être arrêté en raison d’une réaction d’hypersensibilité, le patient ne doit PLUS JAMAIS PRENDRE ZIAGEN OU TOUT AUTRE MEDICAMENT CONTENANT DE L’ABACAVIR (PAR EXEMPLE TRIZIVIR® OU KIVEXA®), car cela risquerait de provoquer, en l’espace de quelques heures, la réapparition de symptômes encore plus graves, y compris hypotension engageant le pronostic vital et évolution fatale.
• -Pour éviter un retard de diagnostic et diminuer le risque de réaction d’hypersensibilité engageant le pronostic vital, il faut définitivement arrêter le traitement par Ziagen quand une réaction d’hypersensibilité ne peut pas être exclue, même si d’autres diagnostics (tels que maladies respiratoires, maladies de type grippal, gastro-entérite ou réactions à d’autres médicaments) sont possibles. Il ne faut plus utiliser Ziagen ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Trizivir ou Kivexa), même si les symptômes d’hypersensibilité se reproduisent après la prise d’autres médicaments.
• -Il faut être particulièrement prudent chez les patients qui sont traités simultanément par Ziagen et par d’autres médicaments susceptibles de provoquer des réactions cutanées (par exemple inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse). Dans de tels cas, il peut être difficile de déterminer si l’éruption cutanée a été provoquée par ces produits ou constitue un symptôme de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir.
• -Chaque boîte de Ziagen contient une fiche de mise en garde avec des informations destinées au patient à propos de cette réaction d’hypersensibilité.
• -Conduite à tenir après une interruption du traitement
• -Si le traitement par tout autre médicament contenant de l’abacavir a été interrompu et que l’on envisage de reprendre le traitement par l’abacavir, il faut analyser les motifs d’interruption du traitement, indépendamment du fait que le patient soit porteur ou non de l’allèle HLA-B*5701, pour s’assurer que le patient n’avait présenté aucun symptôme d’hypersensibilité. SI UNE REACTION D’HYPERSENSIBILITE NE PEUT PAS ETRE EXCLUE, IL NE FAUT PLUS ADMINISTRER ZIAGEN (OU TOUT AUTRE MEDICAMENT CONTENANT DE L’ABACAVIR, COMME PAR EX. TRIZIVIR OU KIVEXA).
• -·On a signalé quelques cas de réactions d’hypersensibilité d’apparition rapide, y compris des réactions engageant le pronostic vital, après la reprise du traitement par Ziagen, alors que le traitement avait été interrompu à cause d’un seul des maîtres symptômes d’hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, fatigue, sensation de malaise général, symptômes gastro-intestinaux ou un symptôme respiratoire). Si on décide d’utiliser de nouveau Ziagen chez ces patients, la reprise du traitement doit être faite sous surveillance médicale directe et avec des possibilités d’accès rapide aux traitements de réanimation.
• -·Extrêmement rarement, on a signalé, après la reprise du traitement par Ziagen, une réaction d’hypersensibilité chez des patients qui n’avaient pas précédemment présenté de symptôme décelable de réaction d’hypersensibilité. Si on décide de reprendre le traitement par Ziagen, il faut obligatoirement que le patient puisse disposer rapidement d’une assistance médicale.
• -·Le dépistage de l’allèle HLA-B*5701 est recommandé avant la reprise du traitement par l’abacavir chez les patients qui ont bien toléré précédemment l’abacavir, qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701. En cas d’obtention chez ces patients d’un résultat positif au test de dépistage de l’allèle HLA-B*5701, la reprise du traitement par l’abacavir est déconseillée et ne doit être envisagée que dans des cas exceptionnels où le bénéfice potentiel est supérieur au risque. La reprise du traitement doit alors avoir lieu sous étroite surveillance médicale.
• -Informations importantes pour le patient
• -Le médecin prescripteur doit veiller à ce que les patients connaissent parfaitement les informations suivantes à propos des réactions d’hypersensibilité:
• -·Il faut expliquer aux patients qu’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est possible et peut engager le pronostic vital ou être mortelle et que le risque d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité est accru chez les personnes porteuses de l’allèle HLA-B*5701.
• -·Les patients doivent par ailleurs être informés du fait qu’une réaction d’hypersensibilité peut également survenir chez les personnes qui ne sont pas porteuses de l’allèle HLA-B*5701. Pour cette raison, les patients développant des signes ou symptômes pouvant être liés à une réaction d'hypersensibilité DOIVENT IMMEDIATEMENT CONTACTER leur médecin.
• -·Quand des patients ont présenté une hypersensibilité à l’abacavir, il faut leur rappeler qu’ils ne doivent plus jamais reprendre Ziagen ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par ex. Trizivir ou Kivexa), indépendamment du fait qu’ils soient porteur ou non de l’allèle HLA-B*5701.
• -·Pour éviter que les patients qui ont présenté une réaction d’hypersensibilité prennent de nouveau Ziagen, il faut leur dire de restituer à la pharmacie le reste des comprimés filmés ou de la solution buvable.
• -·Si des patients ont arrêté le traitement par Ziagen pour un motif quelconque, mais surtout en raison de possibles effets indésirables, il faut leur dire de consulter leur médecin avant de reprendre le médicament.
• -·Il faut dire aux patients qu’il est important de prendre Ziagen régulièrement.
• -·Il faut rappeler à tous les patients qu’ils doivent lire la notice de Ziagen, prendre la fiche de mise en garde contenue dans la boîte et la porter sur eux en permanence.
• -Précautions
• -Hypersensibilité: (voir «Mise en garde»).
• -Insuffisance rénale: Fautes d’études adéquates, il est impossible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. En cas d’insuffisance rénale, il faut étroitement surveiller le patient.
• -Insuffisance hépatique: En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), il faut réduire la posologie à 150 mg d’abacavir 2 fois par jour (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Acidose lactique et hépatomégalie: Lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, y compris Ziagen, on a signalé une acidose lactique qui était généralement associée à une hépatomégalie et une stéatose hépatique. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, une anorexie, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée et/ou plus profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris faiblesse musculaire motrice). L’acidose lactique s’accompagne d’un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. Il faut arrêter le traitement par les analogues des nucléosides en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/acidose lactique (avec ou sans hépatite), en cas d’hépatomégalie progressive ou en cas d’augmentation rapide des taux de transaminases. Il faut être prudent quand on administre des analogues des nucléosides à des patients (en particulier femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou des facteurs connus pour favoriser une maladie hépatique et une stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l’alcool). Les patients qui souffrent en même temps d’hépatite C traitée par de l’interféron alpha et de la ribavirine peuvent être particulièrement exposés. Il faut étroitement surveiller les patients exposés à un risque élevé. En général, l’acidose lactique est survenue au bout de quelques mois de traitement ou plus.
• -Si des patients présentent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies, en association avec une faiblesse musculaire, il faut continuer à les surveiller étroitement pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement par Ziagen, pour dépister une éventuelle réapparition de ces symptômes.
• -Faiblesse musculaire généralisée: Très rarement, on a observé une faiblesse motrice généralisée chez des patients recevant un traitement antirétroviral en association, y compris avec Ziagen. Beaucoup de ces cas, mais pas tous, sont survenus dans le cadre d’une acidose lactique. Cliniquement, cette faiblesse motrice peut simuler un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Après la fin du traitement, les symptômes peuvent parfois persister ou même s’aggraver encore plus (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Les patients qui reçoivent Ziagen ou un autre traitement antirétroviral ne sont pas à l’abri des infections opportunistes ou d’autres complications de l’infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique étroite, par des médecins connaissant bien le traitement de l’infection par le VIH.
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Les RHS peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient et même être fatales en l'absence d'un traitement approprié. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
• +Les points suivants doivent être respectés:
• +·Le statut HLA-B*5701 du patient doit si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir. Il doit également être vérifié avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
• +·Ziagen est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa®, Trizivir®, Triumeq®).
• +·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Ziagen. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.
• +·Chez tout patient traité par Ziagen, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
• +·Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Ziagen doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Ziagen après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
• +·Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Ziagen pour éviter toute reprise d'abacavir.
• +·La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
• +·Avant de reprendre l'administration d'abacavir chez un patient ayant arrêté un traitement par l'abacavir pour une quelconque raison, il faut constater, indépendamment du statut HLA-B*5701, quelle avait été la raison de l'arrêt du traitement précédent. Si une RHS ne peut pas être exclue, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Ziagen ou un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa, Trizivir, Triumeq).
• +·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Ziagen peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Ziagen ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa, Trizivir, Triumeq) et qu'un nouveau traitement par Ziagen ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa, Trizivir, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• +Description clinique d'une RHS à l'abacavir:
• +Les RHS à l'abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d'abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
• +La quasi-totalité des RHS à l'abacavir s'accompagnent de fièvre et/ou d'une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l'abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
• +Insuffisance rénale: Fautes d'études adéquates, il est impossible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. En cas d'insuffisance rénale, il faut étroitement surveiller le patient.
• +Insuffisance hépatique: En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), il faut réduire la posologie à 150 mg d'abacavir 2 fois par jour (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Acidose lactique et hépatomégalie: Lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris Ziagen, on a signalé une acidose lactique qui était généralement associée à une hépatomégalie et une stéatose hépatique. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, une anorexie, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée et/ou plus profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris faiblesse musculaire motrice). L'acidose lactique s'accompagne d'un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. Il faut arrêter le traitement par les analogues des nucléosides en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/acidose lactique (avec ou sans hépatite), en cas d'hépatomégalie progressive ou en cas d'augmentation rapide des taux de transaminases. Il faut être prudent quand on administre des analogues des nucléosides à des patients (en particulier femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou des facteurs connus pour favoriser une maladie hépatique et une stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients qui souffrent en même temps d'hépatite C traitée par de l'interféron alpha et de la ribavirine peuvent être particulièrement exposés. Il faut étroitement surveiller les patients exposés à un risque élevé. En général, l'acidose lactique est survenue au bout de quelques mois de traitement ou plus.
• +Si des patients présentent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies, en association avec une faiblesse musculaire, il faut continuer à les surveiller étroitement pendant au moins un mois après l'arrêt du traitement par Ziagen, pour dépister une éventuelle réapparition de ces symptômes.
• +Faiblesse musculaire généralisée: Très rarement, on a observé une faiblesse motrice généralisée chez des patients recevant un traitement antirétroviral en association, y compris avec Ziagen. Beaucoup de ces cas, mais pas tous, sont survenus dans le cadre d'une acidose lactique. Cliniquement, cette faiblesse motrice peut simuler un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Après la fin du traitement, les symptômes peuvent parfois persister ou même s'aggraver encore plus (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Les patients qui reçoivent Ziagen ou un autre traitement antirétroviral ne sont pas à l'abri des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite, par des médecins connaissant bien le traitement de l'infection par le VIH.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Lipodystrophie: Chez certains patients traités par une association d’antirétroviraux, on a décrit une redistribution/accumulation de la graisse corporelle, avec obésité centrale, accumulation cervico-dorsale de graisse (bosse de bison), fonte de la graisse en périphérie et au niveau du visage, augmentation de volume des glandes mammaires et augmentation des taux sériques de lipides et de la glycémie (ces phénomènes pouvant survenir isolément ou en association) (voir «Effets indésirables»).
• -Avec tous les médicaments de la classe des inhibiteurs de protéase (IP) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transférase inverse (INTI), un ou plusieurs de ces événements indésirables spécifiques surviennent dans le cadre d’un syndrome général habituellement appelé lipodystrophie. Il est impossible de déterminer précisément la part d’un médicament donné (INTI ou IP) dans la survenue du syndrome de lipodystrophie. L’étiologie de ce dernier est multifactorielle: par exemple, le stade de l’infection par le VIH, l’âge avancé et la durée du traitement antirétroviral jouent un rôle important et peut-être synergique.
• -Pour l’instant, les conséquences à long terme de ces phénomènes ne sont pas encore connues.
• -Lors de l’examen clinique, il faut rechercher des signes physiques de redistribution de la graisse corporelle. Il faut également envisager un dosage des lipides sériques et une mesure de la glycémie. S’il existe des anomalies lipidiques, il faut les traiter en fonction des nécessités cliniques. Pour l’instant, il n’est pas démontré qu’en cas d’hyperlipidémies induites par le traitement antirétroviral, un traitement hypolipémiant ait des effets favorables sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires.
• -Il faut bien expliquer aux patients que le traitement antirétroviral actuel, y compris le traitement par Ziagen, ne diminue pas le risque de transmission du VIH à d’autres personnes, par contact sexuel ou par le biais de sang contaminé. Il faut donc continuer à respecter les précautions appropriées.
• -Infarctus du myocarde: Dans une étude épidémiologique prospective d’observation, visant à évaluer le taux d’infarctus du myocarde chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné, l’utilisation de l’abacavir pendant les 6 derniers mois a été mise en rapport avec un risque accru d’infarctus du myocarde. Dans l’analyse d’un pool d’études cliniques sponsorisées par GSK, aucun risque accru d’infarctus du myocarde n’a été observé lors de l’utilisation de l’abacavir. Il n’a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d’expliquer l’éventuelle augmentation du risque d’infarctus du myocarde.
• -Au total, les données disponibles, provenant des cohortes d’observation et des études cliniques contrôlées, sur le lien entre un infarctus du myocarde et le traitement par l’abacavir ne permettent pas de tirer de conclusions claires.
• -Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronaires lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l’abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).
• -La solution buvable contient du sorbitol, substance qui peut provoquer des douleurs abdominales et une diarrhée. Le sorbitol est métabolisé en fructose. En conséquence, la solution buvable de Ziagen ne convient pas pour les patients souffrant d’intolérance congénitale au fructose.
• +Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• +Transmission de l’infection: Il faut bien expliquer aux patients que le traitement antirétroviral actuel, y compris le traitement par Ziagen, ne diminue pas le risque de transmission du VIH à d’autres personnes, par contact sexuel ou par le biais de sang contaminé. Il faut donc continuer à respecter les précautions appropriées.
• +Infarctus du myocarde: Dans une étude épidémiologique prospective d'observation, visant à évaluer le taux d'infarctus du myocarde chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné, l'utilisation de l'abacavir pendant les 6 derniers mois a été mise en rapport avec un risque accru d'infarctus du myocarde. Dans l'analyse d'un pool d'études cliniques sponsorisées par GSK, aucun risque accru d'infarctus du myocarde n'a été observé lors de l'utilisation de l'abacavir. Il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.
• +Au total, les données disponibles, provenant des cohortes d'observation et des études cliniques contrôlées, sur le lien entre un infarctus du myocarde et le traitement par l'abacavir ne permettent pas de tirer de conclusions claires.
• +Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronaires lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l'abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).
• +La solution buvable contient du sorbitol, substance qui peut provoquer des douleurs abdominales et une diarrhée. Le sorbitol est métabolisé en fructose. En conséquence, la solution buvable de Ziagen ne convient pas pour les patients souffrant d'intolérance congénitale au fructose.
• -Au vu des résultats des expériences menées in vitro et des modalités connues de la transformation métabolique de l’abacavir, la probabilité d’interactions avec l’abacavir est faible. L’abacavir n’inhibe pas la transformation métabolique assurée par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450. In vitro on n’a pas non plus constaté d’interactions avec des médicaments (tels que testostérone ou tolbutamide) qui sont métabolisés par les iso-enzymes CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6. Dans les études cliniques, on n’a pas observé d’induction des transformations métaboliques hépatiques. En conséquence, la probabilité d’interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs de protéase antirétroviraux ou d’autres médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450, est faible. Des études cliniques ont montré l’absence d’interactions cliniquement notables entre l’abacavir, la zidovudine et la lamivudine. Il n’existe pas encore d’études concernant les interactions avec les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• -Les inducteurs enzymatiques puissants tels que rifampicine, phénobarbital et phénytoïne, peuvent provoquer une légère diminution des concentrations plasmatiques d’abacavir, en raison de leur effet sur l’UDP-glucuronyltransférase.
• -Alcool (éthanol): L’éthanol modifie le métabolisme de l’abacavir, ce qui provoque une augmentation d’environ 41% de l’ASC de l’abacavir, comme l’a montré une étude dans laquelle on a donné 600 mg d’abacavir avec 0,7 g/kg d’alcool. Néanmoins, compte tenu du profil de sécurité d’emploi de l’abacavir, ces observations ne sont pas jugées cliniquement significatives. L’abacavir ne modifie pas le métabolisme de l’éthanol.
• -Méthadone: Une étude pharmacocinétique, dans laquelle on a administré 600 mg d’abacavir 2 fois par jour avec de la méthadone, a montré une réduction de 35% de la concentration maximale (Cmax) de l’abacavir et un allongement de tmax d’une heure. L’ASC est restée inchangée. Ces modifications des paramètres pharmacocinétiques ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans cette étude, l’abacavir a augmenté de 22% la clairance systémique moyenne de la méthadone. Pour la plupart des patients, cette modification n’est pas considérée comme cliniquement significative, cependant, un ajustement posologique peut parfois être nécessaire.
• -Rétinoïdes: Les rétinoïdes tels que l’isotrétinoïne sont éliminés par l’alcool-déshydrogénase. Des interactions avec l’abacavir sont possibles, mais il n’existe pas encore d’études à ce propos.
• -Tipranavir/ritonavir: Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l’ASC et la concentration plasmatique Cmax de l’abacavir de 44%. L’importance clinique de cette interaction n’est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l’administration concomitante d’abacavir et de tipranavir/ritonavir.
• +Au vu des résultats des expériences menées in vitro et des modalités connues de la transformation métabolique de l'abacavir, la probabilité d'interactions avec l'abacavir est faible. L'abacavir n'inhibe pas la transformation métabolique assurée par l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450. In vitro on n'a pas non plus constaté d'interactions avec des médicaments (tels que testostérone ou tolbutamide) qui sont métabolisés par les iso-enzymes CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6. Dans les études cliniques, on n'a pas observé d'induction des transformations métaboliques hépatiques. En conséquence, la probabilité d'interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs de protéase antirétroviraux ou d'autres médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450, est faible. Des études cliniques ont montré l'absence d'interactions cliniquement notables entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine. Il n'existe pas encore d'études concernant les interactions avec les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Les inducteurs enzymatiques puissants tels que rifampicine, phénobarbital et phénytoïne, peuvent provoquer une légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir, en raison de leur effet sur l'UDP-glucuronyltransférase.
• +Influence de l’abacavir sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
• +In vitro, l’abacavir n’a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L’abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• +In vitro l’abacavir s’est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 600 mg) est néanmoins faible.
• +Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l’abacavir
• +In vitro, l’abacavir n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, d’OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l’abacavir.
• +Bien que l’abacavir s’avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’abacavir n’a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d’abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
• +Interactions significatives pour l’abacavir
• +Alcool (éthanol): L'éthanol modifie le métabolisme de l'abacavir, ce qui provoque une augmentation d'environ 41% de l'ASC de l'abacavir, comme l'a montré une étude dans laquelle on a donné 600 mg d'abacavir avec 0,7 g/kg d'alcool. Néanmoins, compte tenu du profil de sécurité d'emploi de l'abacavir, ces observations ne sont pas jugées cliniquement significatives. L'abacavir ne modifie pas le métabolisme de l'éthanol.
• +Méthadone: Une étude pharmacocinétique, dans laquelle on a administré 600 mg d'abacavir 2 fois par jour avec de la méthadone, a montré une réduction de 35% de la concentration maximale (Cmax) de l'abacavir et un allongement de tmax d'une heure. L'ASC est restée inchangée. Ces modifications des paramètres pharmacocinétiques ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans cette étude, l'abacavir a augmenté de 22% la clairance systémique moyenne de la méthadone. Pour la plupart des patients, cette modification n'est pas considérée comme cliniquement significative, cependant, un ajustement posologique peut parfois être nécessaire.
• +Rétinoïdes: Les rétinoïdes tels que l'isotrétinoïne sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Des interactions avec l'abacavir sont possibles, mais il n'existe pas encore d'études à ce propos.
• +Tipranavir/ritonavir: Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de l'abacavir de 44%. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante d'abacavir et de tipranavir/ritonavir.
• -L’abacavir a été étudiée chez plus de 2'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous abacavir par rapport à l'incidence de base (cf. «Expérience clinique»). Toutefois, aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Des études sur l’animal ont révélé des effets indésirables sur le fÅ“tus (voir «Données précliniques»). C’est pourquoi, il ne faut pas utiliser Ziagen pendant la grossesse, sauf nécessité impérieuse.
• -Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d’autres maladies neurologiques. Cependant, il n’est pas démontré qu’il y ait un lien de causalité entre l’administration d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n’ont pas d’incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l’emploi d’un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l’enfant.
• +L'abacavir a été étudiée chez plus de 2'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous abacavir par rapport à l'incidence de base (cf. «Expérience clinique»). Toutefois, aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Des études sur l'animal ont révélé des effets indésirables sur le fÅ“tus (voir «Données précliniques»). C'est pourquoi, il ne faut pas utiliser Ziagen pendant la grossesse, sauf nécessité impérieuse.
• +Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• -Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leurs enfants, afin d’éviter une transmission du VIH.
• -Différentes études chez des mères allaitantes traitées par l’abacavir et leurs enfants ont montré que l’abacavir est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. Les mères doivent donc être informées qu’elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par l’abacavir.
• +Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• +Différentes études chez des mères allaitantes traitées par l'abacavir et leurs enfants ont montré que l'abacavir est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par l'abacavir.
• -Aucune étude concernant les effets de Ziagen sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été effectuée.
• +Aucune étude concernant les effets de Ziagen sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été effectuée.
• -Hypersensibilité (voir «Mises en garde»)
• -Dans les études cliniques réalisées avant l’introduction du dépistage de l’allèle HLA-B*5701, une réaction d’hypersensibilité est survenue chez environ 5% des patients traités par Ziagen. Certains de ces troubles ont engagé le pronostic vital et ont connu une évolution fatale, malgré le respect des mesures de précaution. Cette réaction se caractérise par la survenue de symptômes qui indiquent une atteinte de multiples organes ou systèmes.
• -Presque tous les patients qui développent une réaction d’hypersensibilité présentent une fièvre et/ou une éruption cutanée (le plus souvent maculopapuleuse ou de type urticarien) dans le cadre de ce syndrome, mais on a aussi signalé des réactions sans éruption cutanée et sans fièvre.
• -Les symptômes peuvent survenir à tout moment sous traitement par Ziagen, mais ils surviennent le plus souvent pendant les 6 premières semaines de traitement (délai médian de survenue: 11 jours).
• -Les signes et symptômes de cette réaction d’hypersensibilité sont énumérés ci-après. Les phénomènes observés chez 10% ou plus des patients présentant une réaction d’hypersensibilité sont imprimés en caractères gras.
• -Peau: Eruption cutanée (le plus souvent maculopapuleuse ou de type urticarien), très rarement érythème polymorphe.
• -Appareil gastro-intestinal: Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcères dans la cavité buccale.
• -Appareil respiratoire: Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire.
• -Troubles neurologiques/psychiatriques: Céphalées, paresthésies.
• -Anomalies hématologiques: Lymphopénie.
• -Foie/pancréas: Augmentation des paramètres fonctionnels hépatiques,insuffisance hépatique.
• -Musculature squelettique: Myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatinine-phosphokinase.
• -Urologie: Augmentation du taux de créatinine, insuffisance rénale.
• -Autres: Fièvre, fatigue, sensation de malaise général, oedèmes, lymphadénopathies, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
• -Chez certains patients présentant une hypersensibilité, on a d’abord suspecté une maladie respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite), une maladie de type grippal, une gastro-entérite ou une réaction à d’autres médicaments. Comme le diagnostic d’hypersensibilité a été posé avec retard, le traitement par Ziagen a été poursuivi ou repris, ce qui a induit des réactions d’hypersensibilité encore plus graves ou une issue fatale. C’est pourquoi, quand des patients présentent des symptômes de ces maladies, il faut soigneusement envisager le diagnostic de réaction d’hypersensibilité. SI UNE REACTION D’HYPERSENSIBILITE NE PEUT PAS ETRE EXCLUE, IL NE FAUT PAS DE NOUVEAU UTILISER ZIAGEN (OU TOUT AUTRE MEDICAMENT CONTENANT DE L’ABACAVIR, PAR EXEMPLE TRIZIVIR OU KIVEXA).
• -Les symptômes associés à la réaction d’hypersensibilité s’aggravent lors de la poursuite du traitement et disparaissent généralement après l’arrêt du traitement par Ziagen.
• -Il est vraisemblable qu’un traitement intermittent par l’abacavir augmente le risque de sensibilisation et, par là, de survenue d’une réaction d’hypersensibilité. Il faut donc expliquer aux patients qu’ils doivent absolument prendre Ziagen régulièrement.
• -La reprise du traitement par Ziagen après une réaction d’hypersensibilité induit une réapparition rapide des symptômes, en quelques heures. Cette récidive de la réaction d’hypersensibilité peut être plus grave que la première manifestation et peut comporter une hypotension artérielle engageant le pronostic vital et être mortelle. S’il apparaît une réaction d’hypersensibilité de ce type, les patients doivent arrêter de prendre Ziagen, indépendamment du fait qu’ils soient porteur ou non de l’allèle HLA-B*5701, et ne doivent ensuite plus jamais prendre de médicament contenant de l’abacavir (par exemple Ziagen, Trizivir ou Kivexa).
• -On a signalé quelques cas de réactions d’hypersensibilité d’apparition rapide, y compris des réactions engageant le pronostic vital, après la reprise du traitement par Ziagen, alors que le traitement avait été interrompu à cause d’un seul des maîtres symptômes d’hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, fatigue, sensation de malaise général, symptômes gastro-intestinaux ou un symptôme respiratoire). L’éruption cutanée était le symptôme isolé de réaction d’hypersensibilité le plus fréquemment décrit.
• -Exceptionnellement on a signalé, après la reprise du traitement par Ziagen, une réaction d’hypersensibilité chez des patients qui n’avaient pas précédemment présenté de symptôme décelable de réaction d’hypersensibilité.
• -Si on décide de reprendre le traitement par Ziagen, il faut impérativement le faire dans un environnement médical approprié.
• -Les effets indésirables signalés pendant le traitement d’une infection à VIH par Ziagen étaient similaires chez les adultes et les enfants. Pour beaucoup de ces événements, on ignore s’il y a un lien de causalité avec la prise de Ziagen ou d’un autre médicament utilisé pour le traitement de l’infection par le VIH ou s’il s’agit d’une conséquence de la maladie sous-jacente.
• -En général, ces effets secondaires ont été transitoires et n’ont pas exigé l’arrêt du traitement. La plupart d’entre eux étaient d’intensité légère à modérée.
• -Parmi les effets secondaires répertoriés ci-dessus, un grand nombre (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l’abacavir. Les patients présentant un ou plusieurs de ces symptômes doivent donc être examinés avec soin pour dépister une éventuelle réaction d’hypersensibilité. Si, en raison de tels symptômes, l’abacavir avait été arrêté chez les patients et qu’il a été décidé de reprendre le traitement par un médicament contenant de l’abacavir, la reprise doit être mise en Å“uvre dans un établissement propre à assurer une assistance médicale rapide (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des rapports faisant état de très rares cas d’érythème exsudatif multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou d’épidermolyse toxique dans lesquels une hypersensibilité à l’abacavir n’a pu être écartée. Ces cas imposent l’arrêt définitif de tout médicament contenant de l’abacavir.
• +Hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»): Les réactions d'hypersensibilité (RHS) à l'abacavir sont un effet indésirable fréquemment observé sous abacavir. La réaction d'hypersensibilité est caractérisée par la survenue de symptômes suggérant une atteinte multi-organique. La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie. Affections de la peau: éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), très rarement érythème polymorphe exsudatif. Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales. Affections respiratoires: dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte (insuffisance pulmonaire aiguë), insuffisance respiratoire. Effets divers: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, Å“dèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie. Affections du système nerveux/Affections psychiatriques: céphalées, paresthésies. Affections hématologiques et du système lymphatique: lymphopénie. Affections hépatobiliaires/pancréatiques: valeurs accrues aux tests fonctionnels hépatiques, insuffisance hépatique. Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase. Affections du rein et des voies urinaires: élévation de la créatinine, insuffisance rénale. La reprise du traitement par l'abacavir après une RHS à l'abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors qu'ils n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d'arrêter la prise d'abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l'abacavir après l'avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir). Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d'une suspicion de RHS à l'abacavir.
• +
• +Les effets indésirables signalés pendant le traitement d'une infection à VIH par Ziagen étaient similaires chez les adultes et les enfants. Pour beaucoup de ces événements, on ignore s'il y a un lien de causalité avec la prise de Ziagen ou d'un autre médicament utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH ou s'il s'agit d'une conséquence de la maladie sous-jacente.
• +En général, ces effets secondaires ont été transitoires et n'ont pas exigé l'arrêt du traitement. La plupart d'entre eux étaient d'intensité légère à modérée.
• +Parmi les effets secondaires répertoriés ci-dessus, un grand nombre (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. Les patients présentant un ou plusieurs de ces symptômes doivent donc être examinés avec soin pour dépister une éventuelle réaction d'hypersensibilité. Si, en raison de tels symptômes, l'abacavir avait été arrêté chez les patients et qu'il a été décidé de reprendre le traitement par un médicament contenant de l'abacavir, la reprise doit être mise en Å“uvre dans un établissement propre à assurer une assistance médicale rapide (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des rapports faisant état de très rares cas d'érythème exsudatif multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou d'épidermolyse toxique dans lesquels une hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être écartée. Ces cas imposent l'arrêt définitif de tout médicament contenant de l'abacavir.
• -Acidose lactique: Sous traitement par des analogues des nucléosides, on a signalé la survenue d’une acidose lactique, parfois mortelle et généralement associée à une hépatomégalie sévère avec stéatose hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lipodystrophie: (voir «Mises en garde et précautions»). En font partie: perte de la graisse sous-cutanée en périphérie, augmentation de la graisse intra-abdominale, hypertrophie mammaire et accumulation de graisse dans la région cervico-dorsale (bosse de bison). La fréquence de ce phénomène dépend de plusieurs facteurs, notamment le stade de l’infection par le VIH, l’âge avancé et la nature ainsi que la durée du traitement antirétroviral.
• -
• +Acidose lactique: Sous traitement par des analogues des nucléosides, on a signalé la survenue d'une acidose lactique, parfois mortelle et généralement associée à une hépatomégalie sévère avec stéatose hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Faiblesse motrice généralisée: Sous traitement par l’abacavir, on a observé, très rarement, une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique évoquait le syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Acidose lactique»).
• +Faiblesse motrice généralisée: Sous traitement par l'abacavir, on a observé, très rarement, une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique évoquait le syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Acidose lactique»).
• -Rare: Des cas de pancréatite ont été signalés, mais le lien de causalité avec Ziagen n’est pas établi.
• +Rare: Des cas de pancréatite ont été signalés, mais le lien de causalité avec Ziagen n'est pas établi.
• -Troubles généraux et réactions au site d’application
• +Troubles généraux et réactions au site d'application
• -Dans les études cliniques contrôlées, des modifications biologiques (cotées 3/4) sur le plan de la numération-formule sanguine et de paramètres biologiques (hyperglycémie et triglycéridémie) ont été observées. Par contre, en ce qui concerne le taux d’hémoglobine, le nombre de neutrophiles, le nombre de plaquettes ou le nombre total de leucocytes, il n’y avait pas de différence avec le groupe témoin. Après la mise sur le marché, un cas d’agranulocytose a été signalé.
• +Dans les études cliniques contrôlées, des modifications biologiques (cotées 3/4) sur le plan de la numération-formule sanguine et de paramètres biologiques (hyperglycémie et triglycéridémie) ont été observées. Par contre, en ce qui concerne le taux d'hémoglobine, le nombre de neutrophiles, le nombre de plaquettes ou le nombre total de leucocytes, il n'y avait pas de différence avec le groupe témoin. Après la mise sur le marché, un cas d'agranulocytose a été signalé.
• +Population pédiatrique:
• +La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration d'abacavir 1× par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine 1× par jour ou 2× par jour (voir «Expérience clinique»). En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.
• +
• -Dans le cadre d’études cliniques, on a administré à des patients des doses unitaires allant jusqu’à 1200 mg et des doses journalières allant jusqu’à 1800 mg d’abacavir. Aucun effet imprévu n’a été signalé. Les effets de doses plus fortes sont inconnus. En cas de surdosage, il faut rechercher des signes d’intoxication (voir «Effets indésirables») et, au besoin, instaurer le traitement symptomatique nécessaire. On ignore si l’abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
• +Dans le cadre d'études cliniques, on a administré à des patients des doses unitaires allant jusqu'à 1200 mg et des doses journalières allant jusqu'à 1800 mg d'abacavir. Aucun effet imprévu n'a été signalé. Les effets de doses plus fortes sont inconnus. En cas de surdosage, il faut rechercher des signes d'intoxication (voir «Effets indésirables») et, au besoin, instaurer le traitement symptomatique nécessaire. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
• -Mécanisme d’action
• -L’abacavir est un analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.
• +Mécanisme d'action
• +L'abacavir est un analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.
• -L’abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5’-triphosphate (TP).
• -Le carbovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire d’environ 3 heures. Des études menées in vitro ont montré que son mécanisme d’action reposait sur l’inhibition de la transcriptase inverse du VIH, ce qui entraîne un clivage de la chaîne et l’interruption du cycle de réplication virale. L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir.
• -Au cours d'une étude ayant fait appel à 20 patients infectés par le VIH, traités à l’abacavir à la posologie de 300 mg 2× par jour, n'ayant pris, avant la phase de mesures de 24 heures, qu'une seule dose de 300 mg, la demi-vie terminale intracellulaire du Carbovir-TP à l’état d’équilibre se montait à 20,6 heures (moyenne géométrique), alors que durant la même étude, la demi-vie plasmatique de l’abacavir était de 2,6 heures (moyenne géométrique). Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d’abacavir une fois par jour (+32% pour l’ASC24 h à l’état d’équilibre, + 99% pour la Cmax24 h à l’état d’équilibre et + 18% pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Ces données corroborent l'administration d’abacavir 600 mg une fois par jour pour le traitement de patients infectés par le VIH. En outre, l'efficacité et la sécurité de l’abacavir ont également été démontrées dans une étude clinique clé (CNA30021, voir sous «Expérience clinique»).
• -Des souches de VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été identifiées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région codant la transcriptase inverse (TI) (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro et in vivo, la résistance virale à l’abacavir se développe relativement lentement et il faut de multiples mutations pour atteindre une CI50 8 fois supérieure à celle de la souche sauvage, valeur qui peut être considérée comme cliniquement significative.
• -Les souches résistantes à l’abacavir peuvent également présenter une diminution de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine et/ou la didanosine, tout en restant cependant sensibles à la zidovudine et à la stavudine. Une résistance croisée entre l’abacavir et les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) est peu probable.
• -Un échec thérapeutique à la suite d’un traitement initial par l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine est essentiellement imputé au codon M184V. De nombreuses possibilités thérapeutiques demeurent donc ouvertes pour un traitement de deuxième intention.
• +L'abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5'-triphosphate (TP).
• +Le carbovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire d'environ 3 heures. Des études menées in vitro ont montré que son mécanisme d'action reposait sur l'inhibition de la transcriptase inverse du VIH, ce qui entraîne un clivage de la chaîne et l'interruption du cycle de réplication virale. L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir.
• +Au cours d'une étude ayant fait appel à 20 patients infectés par le VIH, traités à l'abacavir à la posologie de 300 mg 2× par jour, n'ayant pris, avant la phase de mesures de 24 heures, qu'une seule dose de 300 mg, la demi-vie terminale intracellulaire du Carbovir-TP à l'état d'équilibre se montait à 20,6 heures (moyenne géométrique), alors que durant la même étude, la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures (moyenne géométrique). Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+32% pour l'ASC24 h à l'état d'équilibre, + 99% pour la Cmax 24 h à l'état d'équilibre et + 18% pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Ces données corroborent l'administration d'abacavir 600 mg une fois par jour pour le traitement de patients infectés par le VIH. En outre, l'efficacité et la sécurité de l'abacavir ont également été démontrées dans une étude clinique clé (CNA30021, voir sous «Expérience clinique»).
• +Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été identifiées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région codant la transcriptase inverse (TI) (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro et in vivo, la résistance virale à l'abacavir se développe relativement lentement et il faut de multiples mutations pour atteindre une CI50 8 fois supérieure à celle de la souche sauvage, valeur qui peut être considérée comme cliniquement significative.
• +Les souches résistantes à l'abacavir peuvent également présenter une diminution de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine et/ou la didanosine, tout en restant cependant sensibles à la zidovudine et à la stavudine. Une résistance croisée entre l'abacavir et les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) est peu probable.
• +Un échec thérapeutique à la suite d'un traitement initial par l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine est essentiellement imputé au codon M184V. De nombreuses possibilités thérapeutiques demeurent donc ouvertes pour un traitement de deuxième intention.
• -Résultats chez des patients n’ayant reçu aucun traitement préalable:
• -Au cours d’une étude multicentrique, contrôlée, menée en double-aveugle (CNA30021) chez 770 adultes infectés par le VIH, n'ayant pas subi de traitement préalable («naïfs de traitement»), un programme thérapeutique incluant l'administration une fois par jour d’abacavir a été examiné. Après la randomisation, les patients ont reçu l’abacavir à la posologie de soit 600 mg 1× par jour, soit 300 mg 2× par jour, dans les deux cas en association avec la lamivudine 300 mg 1× par jour et l’efavirenz 600 mg 1× par jour. Les patients ont été stratifiés au début de l'étude (= baseline) sur la base de leur taux plasmatique d’ARN-VIH-1 (≤100’000 copies/ml ou >100’000 copies/ml). Le traitement mené en double-aveugle a duré au moins 48 semaines. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:
• -Réponse virologique en termes de taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 <50 copies/ml à la semaines 48/Collectif de patients exposés ITT
• +Résultats chez des patients n'ayant reçu aucun traitement préalable:
• +Au cours d'une étude multicentrique, contrôlée, menée en double-aveugle (CNA30021) chez 770 adultes infectés par le VIH, n'ayant pas subi de traitement préalable («naïfs de traitement»), un programme thérapeutique incluant l'administration une fois par jour d'abacavir a été examiné. Après la randomisation, les patients ont reçu l'abacavir à la posologie de soit 600 mg 1× par jour, soit 300 mg 2× par jour, dans les deux cas en association avec la lamivudine 300 mg 1× par jour et l'efavirenz 600 mg 1× par jour. Les patients ont été stratifiés au début de l'étude (= baseline) sur la base de leur taux plasmatique d'ARN-VIH-1 (≤100'000 copies/ml ou >100'000 copies/ml). Le traitement mené en double-aveugle a duré au moins 48 semaines. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:
• +Réponse virologique en termes de taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 <50 copies/ml à la semaines 48/Collectif de patients exposés ITT
• -Sous-groupe selon taux initial d’ARN
• -≤100’000 copies/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%)
• ->100’000 copies/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%)
• +Sous-groupe selon taux initial d'ARN
• +≤100'000 copies/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%)
• +>100'000 copies/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%)
• -La comparaison avec le groupe ayant reçu deux administrations par jour a montré une non-infériorité du groupe ayant reçu une administration par jour d’abacavir lorsque les charges virales totales et les charges virales initiales des sous-groupes ont été considérées. Les fréquences des rapports d'effets indésirables sont comparables pour les deux groupes.
• -Une tentative d'analyse du génotype (genotyping) a été réalisée chez tous les volontaires n’ayant pas donné de réponse virologique (échecs thérapeutiques virologiques = taux confirmé d’ARN-VIH >50 copies/ml). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence totale des échecs thérapeutiques virologiques était faible: 10% lors d'une administration 1× par jour et 8% lors de l’administration 2× par jour. Par ailleurs, l'analyse du génotype a été limitée, pour des raisons techniques, à des échantillons contenant des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 >500 copies/ml. C'est pourquoi seul un faible nombre d'échantillons a été examiné. Pour cette raison, l'examen des mutations apparues sous le traitement ne permet pas de tirer de conclusion convaincante quant à de possibles différences entre les deux groupes de traitement. Le résidu de l'acide aminé 184 de la transcriptase inverse s’est avéré être, sans exception, le site le plus fréquent des mutations associées à la résistance à l’INTI (M184V ou M184I). La mutation qui se situe en deuxième position en termes de fréquence est la L74V. Les mutations Y115F et K65R par contre n'ont pas été constatées fréquemment.
• +La comparaison avec le groupe ayant reçu deux administrations par jour a montré une non-infériorité du groupe ayant reçu une administration par jour d'abacavir lorsque les charges virales totales et les charges virales initiales des sous-groupes ont été considérées. Les fréquences des rapports d'effets indésirables sont comparables pour les deux groupes.
• +Une tentative d'analyse du génotype (genotyping) a été réalisée chez tous les volontaires n'ayant pas donné de réponse virologique (échecs thérapeutiques virologiques = taux confirmé d'ARN-VIH >50 copies/ml). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence totale des échecs thérapeutiques virologiques était faible: 10% lors d'une administration 1× par jour et 8% lors de l'administration 2× par jour. Par ailleurs, l'analyse du génotype a été limitée, pour des raisons techniques, à des échantillons contenant des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 >500 copies/ml. C'est pourquoi seul un faible nombre d'échantillons a été examiné. Pour cette raison, l'examen des mutations apparues sous le traitement ne permet pas de tirer de conclusion convaincante quant à de possibles différences entre les deux groupes de traitement. Le résidu de l'acide aminé 184 de la transcriptase inverse s'est avéré être, sans exception, le site le plus fréquent des mutations associées à la résistance à l'INTI (M184V ou M184I). La mutation qui se situe en deuxième position en termes de fréquence est la L74V. Les mutations Y115F et K65R par contre n'ont pas été constatées fréquemment.
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas d'administration avec prise de la dose d'abacavir et de lamivudine en 1 prise ou en 2 prises par jour ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children,2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous:
• +Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine 1× versus 2× par jour (observed analysis)
• + 2× par jour N (%) 1× par jour N (%)
• +Semaine 0 (après ≥36 semaines de traitement)
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 250/331 (76) 237/335 (71)
• +Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour) -4,8% (IC à 95%: -11,5%, +1,9%), p = 0,16
• +Semaine 48
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 242/331 (73) 236/330 (72)
• +Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour) -1,6% (IC à 95%: -8,4%, +5,2%), p = 0,65
• +Semaine 96
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 234/326 (72) 230/331 (69)
• +Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour) -2,3% (IC à 95%: -9,3%, +4,7%), p = 0,52
• +
• +La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale <80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
• +
• -Dans l’étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit l’association fixe abacavir/lamivudine (FDC) 1×/jour, soit l’abacavir (300 mg 2×/jour) plus la lamivudine (300 mg 1×/jour), dans les deux cas en association avec le ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats révèlent que sur la base de réductions analogues de la charge virale ARN-VIH-1, mesurée par l’aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml, 95% CI -0,13; 0,38), le groupe FDC n’était pas inférieur au groupe recevant de l’abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d’étude par rapport à la charge virale, ces résultats devraient être interprétés avec précaution.
• -Dans l’étude ESS30008, 260 patients ayant pour la première fois connu une suppression de la charge virale grâce à un schéma thérapeutique contenant de l’abacavir à 300 mg associé à la lamivudine à 150 mg, les deux administrés deux fois par jour en association avec un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, recevaient, par randomisation, sur 48 semaines de traitement, soit le même schéma thérapeutique comme auparavant, soit sont passés à l’association abacavir/lamivudine (FDC) associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml (90% ou 85%, 90% CI -1,4; 12,2), le groupe FDC a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir/lamivudine.
• -Chez les patients prétraités, le bénéfice de l’adjonction de Ziagen dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur, qui a pu éventuellement entraîner une résistance croisée à l’abacavir.
• +Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit l'association fixe abacavir/lamivudine (FDC) 1×/jour, soit l'abacavir (300 mg 2×/jour) plus la lamivudine (300 mg 1×/jour), dans les deux cas en association avec le ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats révèlent que sur la base de réductions analogues de la charge virale ARN-VIH-1, mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml, 95% CI -0,13; 0,38), le groupe FDC n'était pas inférieur au groupe recevant de l'abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d'étude par rapport à la charge virale, ces résultats devraient être interprétés avec précaution.
• +Dans l'étude ESS30008, 260 patients ayant pour la première fois connu une suppression de la charge virale grâce à un schéma thérapeutique contenant de l'abacavir à 300 mg associé à la lamivudine à 150 mg, les deux administrés deux fois par jour en association avec un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, recevaient, par randomisation, sur 48 semaines de traitement, soit le même schéma thérapeutique comme auparavant, soit sont passés à l'association abacavir/lamivudine (FDC) associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml (90% ou 85%, 90% CI -1,4; 12,2), le groupe FDC a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir/lamivudine.
• +Chez les patients prétraités, le bénéfice de l'adjonction de Ziagen dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur, qui a pu éventuellement entraîner une résistance croisée à l'abacavir.
• +Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701
• +Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
• +
• -Des rapports prospectifs sur plus de 2’000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 800 expositions pendant le 1er trimestre dont 27 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1’100 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 32 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,0, 4,4%) et de 2,7% (1,9, 3,9%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Dans le registre des grossesses sous abacavir, aucune corrélation entre l'abacavir et des anomalies congénitales n'a été observée.
• +Des rapports prospectifs sur plus de 2'000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 800 expositions pendant le 1er trimestre dont 27 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1'100 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 32 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,0, 4,4%) et de 2,7% (1,9, 3,9%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Dans le registre des grossesses sous abacavir, aucune corrélation entre l'abacavir et des anomalies congénitales n'a été observée.
• -Après administration orale, l’abacavir est rapidement et bien absorbé. La biodisponibilité absolue de l’abacavir après administration orale est d’environ 83% chez l’adulte. Après une prise orale à jeun, la valeur moyenne de tmax (délai écoulé jusqu’à l’obtention de la concentration sérique maximale d’abacavir) est d’environ 0,75 heure pour le comprimé et d’environ 0,5 heure pour la solution buvable.
• -Sur le plan de l’ASC, aucune différence n’a été observée entre les comprimés et la solution buvable. Avec les comprimés d’abacavir utilisés à la posologie thérapeutique (300 mg, 2 fois par jour), la Cmax à l’état d’équilibre est d’environ 3,0 µg/ml et l’ASC, après un intervalle de 12 heures, est d’environ 6,02 µg.h/ml (ASC journalière d’environ 12,0 µg.h/ml). La valeur de Cmax est légèrement plus élevée avec la solution buvable qu’avec les comprimés. Après administration d’une dose de 600 mg d’abacavir (2 comprimés à 300 mg), la valeur moyenne de la Cmax est d’environ 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l’ASC de 11,95 µg.h/ml.
• -La prise d’aliments ralentit l’absorption et provoque une diminution de Cmax, mais sans modifier la concentration plasmatique totale (évaluée par l’ASC). C’est pourquoi Ziagen peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés d’abacavir dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
• +Après administration orale, l'abacavir est rapidement et bien absorbé. La biodisponibilité absolue de l'abacavir après administration orale est d'environ 83% chez l'adulte. Après une prise orale à jeun, la valeur moyenne de tmax (délai écoulé jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale d'abacavir) est d'environ 0,75 heure pour le comprimé et d'environ 0,5 heure pour la solution buvable.
• +Sur le plan de l'ASC, aucune différence n'a été observée entre les comprimés et la solution buvable. Avec les comprimés d'abacavir utilisés à la posologie thérapeutique (300 mg, 2 fois par jour), la Cmax à l'état d'équilibre est d'environ 3,0 µg/ml et l'ASC, après un intervalle de 12 heures, est d'environ 6,02 µg.h/ml (ASC journalière d'environ 12,0 µg.h/ml). La valeur de Cmax est légèrement plus élevée avec la solution buvable qu'avec les comprimés. Après administration d'une dose de 600 mg d'abacavir (2 comprimés à 300 mg), la valeur moyenne de la Cmax est d'environ 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC de 11,95 µg.h/ml.
• +La prise d'aliments ralentit l'absorption et provoque une diminution de Cmax, mais sans modifier la concentration plasmatique totale (évaluée par l'ASC). C'est pourquoi Ziagen peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés d'abacavir dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
• -Après administration intraveineuse, on a constaté que le volume de distribution était d’environ 0,8 l/kg, ce qui indique que l’abacavir diffuse librement dans les tissus du corps.
• -Des études menées chez des patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l’abacavir dans le liquide céphalorachidien (LCR), avec un rapport concentration dans le LCR/concentration plasmatique compris entre 30 et 44%. Dans une étude de phase I destinée à évaluer la pharmacocinétique, on a examiné la pénétration de l’abacavir dans le liquide céphalorachidien après l’administration de 300 mg d’abacavir 2 fois par jour. 1,5 heure après la prise, la concentration moyenne d’abacavir dans le liquide céphalorachidien était de 0,14 µg/ml. Dans une autre étude pharmacocinétique menée avec des doses de 600 mg deux fois par jour, la concentration d’abacavir dans le liquide céphalorachidien a augmenté au fil du temps, passant d’environ 0,13 µg/ml 0,5-1 heure après la prise à environ 0,74 µg/ml 3-4 heures après la prise. Même si les concentrations atteintes au bout de 4 heures n’étaient peut-être pas maximales, les concentrations obtenues étaient néanmoins neuf fois supérieures à la IC50 de l’abacavir (qui est de 0,08 µg/ml ou 0,26 µM).
• -Les études menées in vitro pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques montrent que l’abacavir, aux concentrations thérapeutiques, ne se lie que faiblement à modérément (environ 49%) aux protéines plasmatiques humaines, ce qui indique une faible probabilité d’interactions médicamenteuses par refoulement de la liaison aux protéines plasmatiques.
• +Après administration intraveineuse, on a constaté que le volume de distribution était d'environ 0,8 l/kg, ce qui indique que l'abacavir diffuse librement dans les tissus du corps.
• +Des études menées chez des patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l'abacavir dans le liquide céphalorachidien (LCR), avec un rapport concentration dans le LCR/concentration plasmatique compris entre 30 et 44%. Dans une étude de phase I destinée à évaluer la pharmacocinétique, on a examiné la pénétration de l'abacavir dans le liquide céphalorachidien après l'administration de 300 mg d'abacavir 2 fois par jour. 1,5 heure après la prise, la concentration moyenne d'abacavir dans le liquide céphalorachidien était de 0,14 µg/ml. Dans une autre étude pharmacocinétique menée avec des doses de 600 mg deux fois par jour, la concentration d'abacavir dans le liquide céphalorachidien a augmenté au fil du temps, passant d'environ 0,13 µg/ml 0,5-1 heure après la prise à environ 0,74 µg/ml 3-4 heures après la prise. Même si les concentrations atteintes au bout de 4 heures n'étaient peut-être pas maximales, les concentrations obtenues étaient néanmoins neuf fois supérieures à la IC50 de l'abacavir (qui est de 0,08 µg/ml ou 0,26 µM).
• +Les études menées in vitro pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques montrent que l'abacavir, aux concentrations thérapeutiques, ne se lie que faiblement à modérément (environ 49%) aux protéines plasmatiques humaines, ce qui indique une faible probabilité d'interactions médicamenteuses par refoulement de la liaison aux protéines plasmatiques.
• -L’abacavir est métabolisé principalement par le foie, avec seulement environ 2% de la dose administrée éliminés par les reins sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est essentiellement métabolisé par l’alcool-déshydrogénase et par glucuronoconjugaison, ce qui entraîne la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuroconjugué. Ces derniers représentent environ 66% de la dose administrée et sont retrouvés dans les urines.
• +L'abacavir est métabolisé principalement par le foie, avec seulement environ 2% de la dose administrée éliminés par les reins sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est essentiellement métabolisé par l'alcool-déshydrogénase et par glucuronoconjugaison, ce qui entraîne la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuroconjugué. Ces derniers représentent environ 66% de la dose administrée et sont retrouvés dans les urines.
• -En moyenne, la demi-vie de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. Après administration orale répétée d’abacavir à raison de 300 mg deux fois par jour, il n’y a pas d’accumulation notable du médicament. L’abacavir est éliminé par transformation métabolique dans le foie puis excrétion des métabolites, essentiellement dans les urines. Environ 83% d’une dose d’abacavir administrée sont excrétés dans les urines sous la forme de métabolites et sous forme d’abacavir inchangé, le reste est éliminé dans les selles.
• +En moyenne, la demi-vie de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration orale répétée d'abacavir à raison de 300 mg deux fois par jour, il n'y a pas d'accumulation notable du médicament. L'abacavir est éliminé par transformation métabolique dans le foie puis excrétion des métabolites, essentiellement dans les urines. Environ 83% d'une dose d'abacavir administrée sont excrétés dans les urines sous la forme de métabolites et sous forme d'abacavir inchangé, le reste est éliminé dans les selles.
• -Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir ont été étudiés au cours d’une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH dans laquelle la posologie de 600 mg d’abacavir administrés une fois par jour a été comparée à la posologie de 300 mg d’abacavir administrés deux fois par jour. Le taux intracellulaire de carbovir-TP au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique était plus élevé à la posologie de 600 mg d’abacavir administrés une fois par jour qu’à la posologie de 300 mg d’abacavir administrés deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• +Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir ont été étudiés au cours d'une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH dans laquelle la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour a été comparée à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Le taux intracellulaire de carbovir-TP au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique était plus élevé à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• -Traitement A: 300 mg d’abacavir 2 fois par jour
• -Traitement B: 600 mg d’abacavir 1 fois par jour
• +Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
• +Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
• -Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de l’abacavir Traitement B/traitement A (n:27/27) Femmes/hommes (n:9/18)
• +Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de l'abacavir Traitement B/traitement A (n:27/27) Femmes/hommes (n:9/18)
• -Traitement A: 300 mg d’abacavir 2 fois par jour
• -Traitement B: 600 mg d’abacavir 1 fois par jour
• -L’ASC(0-24) ajustée en fonction du poids est calculée de la manière suivante: ASC(0-24) * poids (kg)/70 kg
• +Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
• +Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
• +L'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids est calculée de la manière suivante: ASC(0-24) * poids (kg)/70 kg
• -Dans cette étude, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient deux fois plus fréquents à la posologie de 600 mg d’abacavir administrés une fois par jour qu’à la posologie de 300 mg d’abacavir administrés deux fois par jour.
• +Dans cette étude, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient deux fois plus fréquents à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour.
• -L’abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie.
• -On a étudié la pharmacocinétique de l’abacavir chez des patients présentant une perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 5-6). Les résultats ont montré qu’en moyenne l’ASC de l’abacavir était multipliée par 1,89 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,32 et 2,70 fois) et la demi-vie multipliée par 1,58 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,22 et 2,04 fois). Les ASC des métabolites n’étaient pas modifiées par la perturbation de la fonction hépatique. Par contre, la vitesse de formation et d’élimination des métabolites était ralentie.
• -En cas d’insuffisance hépatique légère, il faut donner 150 mg d’abacavir deux fois par jour pour obtenir une exposition au principe actif qui se situe dans la fourchette thérapeutique des patients à foie sain. La pharmacocinétique de l’abacavir n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L’usage de Ziagen est donc contre-indiqué chez ces patients.
• +L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie.
• +On a étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients présentant une perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 5-6). Les résultats ont montré qu'en moyenne l'ASC de l'abacavir était multipliée par 1,89 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,32 et 2,70 fois) et la demi-vie multipliée par 1,58 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,22 et 2,04 fois). Les ASC des métabolites n'étaient pas modifiées par la perturbation de la fonction hépatique. Par contre, la vitesse de formation et d'élimination des métabolites était ralentie.
• +En cas d'insuffisance hépatique légère, il faut donner 150 mg d'abacavir deux fois par jour pour obtenir une exposition au principe actif qui se situe dans la fourchette thérapeutique des patients à foie sain. La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'usage de Ziagen est donc contre-indiqué chez ces patients.
• -L’abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie et excrété dans les urines à hauteur d’environ 2% sous forme inchangée et de 81% sous forme de métabolites. Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale au stade terminal (n= 6), la pharmacocinétique de l’abacavir s’est révélée similaire à celle des patients à fonction rénale normale. Pour l’instant, la pharmacocinétique des métabolites de l’abacavir en cas d’insuffisance rénale n’est pas connue; aucune recommandation posologique ne peut donc pour l’instant être formulée.
• -Enfants
• -Administré à des enfants, l’abacavir est rapidement et bien résorbé à partir de la solution (tmax = 1 heure; Cmax = 3,4 µg/ml). Chez l’enfant, tous les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux observés chez l’adulte; toutefois la variabilité des concentrations plasmatiques est un peu plus importante. Pour les enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant moins de 30 kg, la posologie recommandée est 8 mg/kg de poids deux fois par jour. Il peut en résulter des concentrations plasmatiques moyennes légèrement plus élevées chez l’enfant que chez l’adulte, mais les concentrations thérapeutiques sont le plus souvent équivalentes à celles obtenues avec 300 mg deux fois par jour chez l’adulte.
• -Les données relatives à la sécurité d’emploi de l’abacavir sont encore insuffisantes pour que l’on puisse recommander l’usage de Ziagen chez les nourrissons de moins de trois mois. D’après des données limitées, une dose de 2 mg/kg chez les nouveau-nés de moins de 30 jours donne une ASC similaire ou plus importante que celle obtenue après l’administration de 8 mg/kg chez l’enfant plus âgé.
• +L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie et excrété dans les urines à hauteur d'environ 2% sous forme inchangée et de 81% sous forme de métabolites. Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal (n=6), la pharmacocinétique de l'abacavir s'est révélée similaire à celle des patients à fonction rénale normale. Pour l'instant, la pharmacocinétique des métabolites de l'abacavir en cas d'insuffisance rénale n'est pas connue; aucune recommandation posologique ne peut donc pour l'instant être formulée.
• +Enfants et adolescents
• +Administré à des enfants, l’abacavir est rapidement et bien résorbé à partir de la solution buvable et des comprimés (tmax = 1 heure; Cmax = 3,4 µg/ml après l’administration deux fois par jour). L’exposition plasmatique à l’abacavir est la même avec les deux formes galéniques si les doses administrées sont identiques. Les enfants recevant les comprimés d’abacavir conformément au schéma posologique recommandé atteignent des expositions plasmatiques plus élevées à l’abacavir que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg.
• +Aussi bien pour la solution buvable et que pour les comprimés, les études pharmacocinétiques pédiatriques ont montré que les valeurs d'ASC0-24 sont équivalentes entre l'administration 1× par jour et l'administration 2× par jour.
• +Les données relatives à la sécurité d'emploi de l'abacavir sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander l'usage de Ziagen chez les nourrissons de moins de trois mois. D'après des données limitées, une dose de 2 mg/kg chez les nouveau-nés de moins de 30 jours donne une ASC similaire ou plus importante que celle obtenue après l'administration de 8 mg/kg chez l'enfant plus âgé.
• -On n’a pas encore étudié la pharmacocinétique de l’abacavir chez des patients de plus de 65 ans. Lors du traitement des patients âgés, il faut tenir compte de l’augmentation de la fréquence des perturbations de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux.
• +On n'a pas encore étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients de plus de 65 ans. Lors du traitement des patients âgés, il faut tenir compte de l'augmentation de la fréquence des perturbations de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux.
• -Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH et portant sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir à la posologie de 600 mg d’abacavir administrés une fois par jour par rapport à la posologie de 300 mg d’abacavir administrés deux fois par jour, les taux intracellulaires de carbovir-TP et les concentrations plasmatiques d’abacavir étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes. L’ASC(0-24) des concentrations plasmatiques d’abacavir et l’ASC(0-24) ajustée en fonction du poids étaient respectivement 60% et 38% plus élevées chez les femmes que chez les hommes (voir sous «Pharmacocinétique intracellulaire»).
• +Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH et portant sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour par rapport à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour, les taux intracellulaires de carbovir-TP et les concentrations plasmatiques d'abacavir étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes. L'ASC(0-24) des concentrations plasmatiques d'abacavir et l'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids étaient respectivement 60% et 38% plus élevées chez les femmes que chez les hommes (voir sous «Pharmacocinétique intracellulaire»).
• -Dans les tests bactériens, l’abacavir n’a pas eu d’effet mutagène; cependant, une activité mutagène a été observée in vitro dans le test de transformation cellulaire et le test sur cellules lymphomateuses de souris ainsi qu’in vivo lors du test des micronoyaux. Ces observations concordent avec l’activité connue d’autres analogues nucléosidiques. Les résultats montrent qu’in vitro comme in vivo, l’abacavir exerce un faible effet clastogène à fortes concentrations.
• +Dans les tests bactériens, l'abacavir n'a pas eu d'effet mutagène; cependant, une activité mutagène a été observée in vitro dans le test de transformation cellulaire et le test sur cellules lymphomateuses de souris ainsi qu'in vivo lors du test des micronoyaux. Ces observations concordent avec l'activité connue d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats montrent qu'in vitro comme in vivo, l'abacavir exerce un faible effet clastogène à fortes concentrations.
• -Des études de cancérogénicité menées après administration orale d’abacavir à des souris et rats ont montré une augmentation de l’incidence de certaines tumeurs malignes et bénignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (chez les mâles) et des glandes clitoridiennes (chez les femelles), ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané chez les rates.
• -La plupart de ces tumeurs sont survenues aux doses maximales d’abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat). Ces doses représentent 24 à 32 fois l’exposition systémique prévue chez l’homme. Il y a toutefois une exception: la tumeur préputiale est survenue à une dose de 110 mg/kg, ce qui représente 6 fois l’exposition systémique prévue chez l’homme. Il n’existe pas chez l’homme de structure anatomique analogue à cette glande des rongeurs. Bien que le potentiel cancérogène chez l’homme soit inconnu, ces données permettent de supposer que le bénéfice clinique potentiel l’emporte sur le risque de cancérogénicité chez l’être humain.
• +Des études de cancérogénicité menées après administration orale d'abacavir à des souris et rats ont montré une augmentation de l'incidence de certaines tumeurs malignes et bénignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (chez les mâles) et des glandes clitoridiennes (chez les femelles), ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané chez les rates.
• +La plupart de ces tumeurs sont survenues aux doses maximales d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat). Ces doses représentent 24 à 32 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Il y a toutefois une exception: la tumeur préputiale est survenue à une dose de 110 mg/kg, ce qui représente 6 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Il n'existe pas chez l'homme de structure anatomique analogue à cette glande des rongeurs. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme soit inconnu, ces données permettent de supposer que le bénéfice clinique potentiel l'emporte sur le risque de cancérogénicité chez l'être humain.
• -Chez la souris et le rat, on a constaté une légère dégénérescence myocardique après l’administration d’abacavir pendant 2 ans. Les expositions systémiques représentaient 7 à 24 fois l’exposition systémique prévue chez l’homme. Pour l’instant, la signification clinique de cette observation est inconnue.
• +Chez la souris et le rat, on a constaté une légère dégénérescence myocardique après l'administration d'abacavir pendant 2 ans. Les expositions systémiques représentaient 7 à 24 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Pour l'instant, la signification clinique de cette observation est inconnue.
• -Chez l’animal, l’abacavir et/ou ses métabolites franchissent la barrière placentaire. Chez la rate, un effet toxique sur le développement embryonnaire et fÅ“tal n’a été observé qu’avec des doses toxiques pour la mère, de 500 mg/kg/jour et plus. Une telle dose représente environ 32 à 35 fois la dose thérapeutique chez l’homme, sur la base de l’ASC. Les anomalies observées étaient les suivantes: oedèmes foetaux, anomalies et malformations foetales, résorptions, diminution du poids corporel des foetus et augmentation de la proportion de mort-nés. La dose dénuée d’effet sur le développement prénatal ou post-natal était de 160 mg/kg/jour. Cette dose représente 10 fois l’exposition humaine. On n’a pas observé de phénomènes similaires chez le lapin. Une étude menée chez le rat pour évaluer l’effet sur la fertilité a montré que les doses d’abacavir allant jusqu’à 500 mg/kg n’avaient pas d’influence sur la fertilité des mâles et des femelles.
• -Comme les données des études animales concernant la toxicité sur la reproduction ne sont pas toujours extrapolables à l’homme, il ne faut pas utiliser Ziagen pendant la grossesse, sauf nécessité impérieuse.
• +Chez l'animal, l'abacavir et/ou ses métabolites franchissent la barrière placentaire. Chez la rate, un effet toxique sur le développement embryonnaire et fÅ“tal n'a été observé qu'avec des doses toxiques pour la mère, de 500 mg/kg/jour et plus. Une telle dose représente environ 32 à 35 fois la dose thérapeutique chez l'homme, sur la base de l'ASC. Les anomalies observées étaient les suivantes: Å“dèmes fÅ“taux, anomalies et malformations fÅ“tales, résorptions, diminution du poids corporel des fÅ“tus et augmentation de la proportion de mort-nés. La dose dénuée d'effet sur le développement prénatal ou post-natal était de 160 mg/kg/jour. Cette dose représente 10 fois l'exposition humaine. On n'a pas observé de phénomènes similaires chez le lapin. Une étude menée chez le rat pour évaluer l'effet sur la fertilité a montré que les doses d'abacavir allant jusqu'à 500 mg/kg n'avaient pas d'influence sur la fertilité des mâles et des femelles.
• +Comme les données des études animales concernant la toxicité sur la reproduction ne sont pas toujours extrapolables à l'homme, il ne faut pas utiliser Ziagen pendant la grossesse, sauf nécessité impérieuse.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».
• -Solution buvable: La boîte contient une pipette doseuse graduée. Après l’ouverture du flacon, il faut utiliser la solution dans un délai de deux mois.
• +Solution buvable: La boîte contient une pipette doseuse graduée. Après l'ouverture du flacon, il faut utiliser la solution dans un délai de deux mois.
• -Mars 2015.
• +Novembre 2016.