• -Principe actif: Abacavirum (ut abacaviri sulfas).
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Abacavirum (ut abacaviri sulfas).
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés filmés sécables à 300 mg.
• -Solution buvable à 20 mg/ml.
• -Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».
• +Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg abacavir par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés ou 30 ml de solution buvable) une fois par jour.
• +La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg d'abacavir par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés ou 30 ml de solution buvable) une fois par jour.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie. En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), la posologie recommandée est de 150 mg d'abacavir 2 fois par jour. Pour pouvoir réduire la dose, il faut utiliser la solution buvable chez ces patients. L'usage de Ziagen est contre-indiqué en cas de perturbation modérée à sévère de la fonction hépatique, car la pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas encore été étudiée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +2% seulement (environ) de l'abacavir sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et 81% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites. Etant donné que les données concernant la pharmacocinétique en cas de perturbation de la fonction rénale sont limitées, il est impossible, pour l'instant, de formuler des recommandations posologiques.
• +Enfants et adolescents
• +
• - Solution buvable:
• + Solution buvable:
• -Posologie en cas d'insuffisance rénale
• -2% seulement (environ) de l'abacavir sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et 81% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites. Etant donné que les données concernant la pharmacocinétique en cas de perturbation de la fonction rénale sont limitées, il est impossible, pour l'instant, de formuler des recommandations posologiques.
• -Posologie en cas d'insuffisance hépatique
• -L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie. En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), la posologie recommandée est de 150 mg d'abacavir 2 fois par jour. Pour pouvoir réduire la dose, il faut utiliser la solution buvable chez ces patients. L'usage de Ziagen est contre-indiqué en cas de perturbation modérée à sévère de la fonction hépatique, car la pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas encore été étudiée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• -Transmission de l’infection: Il faut bien expliquer aux patients que le traitement antirétroviral actuel, y compris le traitement par Ziagen, ne diminue pas le risque de transmission du VIH à d’autres personnes, par contact sexuel ou par le biais de sang contaminé. Il faut donc continuer à respecter les précautions appropriées.
• +Transmission du VIH: Bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives officielles doivent être prises pour prévenir une telle transmission.
• +L'administration concomitante d'abacavir et de riociguat peut entraîner une augmentation des concentrations de riociguat et un risque accru d'hypotension (voir rubrique «Interactions»).
• -Au vu des résultats des expériences menées in vitro et des modalités connues de la transformation métabolique de l'abacavir, la probabilité d'interactions avec l'abacavir est faible. L'abacavir n'inhibe pas la transformation métabolique assurée par l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450. In vitro on n'a pas non plus constaté d'interactions avec des médicaments (tels que testostérone ou tolbutamide) qui sont métabolisés par les iso-enzymes CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6. Dans les études cliniques, on n'a pas observé d'induction des transformations métaboliques hépatiques. En conséquence, la probabilité d'interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs de protéase antirétroviraux ou d'autres médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450, est faible. Des études cliniques ont montré l'absence d'interactions cliniquement notables entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine. Il n'existe pas encore d'études concernant les interactions avec les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +La probabilité d'interactions avec l'abacavir est faible. Des études in vitro ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). L'abacavir présente un potentiel limité d'inhiber la transformation métabolique assurée par l'iso-enzyme CYP3A4. In vitro, on n'a pas constaté d'interactions avec des médicaments qui sont métabolisés par les iso-enzymes CYP2C9 ou CYP2D6. Dans les études cliniques, on n'a pas observé d'induction des transformations métaboliques hépatiques. En conséquence, la probabilité d'interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs de protéase antirétroviraux ou d'autres médicaments métabolisés par le système enzymatique CYP est faible. Des études cliniques ont montré l'absence d'interactions cliniquement notables entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine. Il n'existe pas encore d'études concernant les interactions avec les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• -Influence de l’abacavir sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
• -In vitro, l’abacavir n’a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L’abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• -In vitro l’abacavir s’est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 600 mg) est néanmoins faible.
• -Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l’abacavir
• -In vitro, l’abacavir n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, d’OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l’abacavir.
• -Bien que l’abacavir s’avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’abacavir n’a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d’abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
• -Interactions significatives pour l’abacavir
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence de l'abacavir sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs
• +In vitro, l'abacavir n'a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L'abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• +In vitro l'abacavir s'est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg) est néanmoins faible.
• +Influence d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l'abacavir
• +In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
• +Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d'abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
• +Autres interactions
• +Interactions significatives pour l'abacavir
• +Riociguat: In vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients infectés par le VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains.
• +L'augmentation de l'exposition au riociguat provoquée par l'abacavir est associée à un risque d'hypotension. Lorsqu'un traitement par le riociguat est instauré chez des patients recevant des doses stables d'abacavir, une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée. Consulter l'information professionnelle du riociguat pour connaître les recommandations posologiques à ce sujet. Les patients traités simultanément par l'abacavir et le riociguat doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une hypotension. L'instauration d'un traitement par l'abacavir n'est pas recommandée chez les patients recevant des doses stables de riociguat.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse:
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• -Allaitement:
• +Allaitement
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles généraux et réactions au site d'application
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Dans le cadre d'études cliniques, on a administré à des patients des doses unitaires allant jusqu'à 1200 mg et des doses journalières allant jusqu'à 1800 mg d'abacavir. Aucun effet imprévu n'a été signalé. Les effets de doses plus fortes sont inconnus. En cas de surdosage, il faut rechercher des signes d'intoxication (voir «Effets indésirables») et, au besoin, instaurer le traitement symptomatique nécessaire. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
• +Signes et symptômes
• +Dans le cadre d'études cliniques, on a administré à des patients des doses unitaires allant jusqu'à 1200 mg et des doses journalières allant jusqu'à 1800 mg d'abacavir. Aucun effet imprévu n'a été signalé. Les effets de doses plus fortes sont inconnus.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, il faut rechercher des signes d'intoxication (voir «Effets indésirables») et, au besoin, instaurer le traitement symptomatique nécessaire. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
• -Code ATC: J05AF06
• +Code ATC
• +J05AF06
• +Pharmacodynamique
• +
• -Expérience clinique:
• +Efficacité clinique
• -Réponse virologique en termes de taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 <50 copies/ml à la semaines 48/Collectif de patients exposés ITT
• +Réponse virologique en termes de taux plasmatiques d'ARN-VIH-1<50 copies/ml à la semaines 48/Collectif de patients exposés ITT
• -Une tentative d'analyse du génotype (genotyping) a été réalisée chez tous les volontaires n'ayant pas donné de réponse virologique (échecs thérapeutiques virologiques = taux confirmé d'ARN-VIH >50 copies/ml). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence totale des échecs thérapeutiques virologiques était faible: 10% lors d'une administration 1× par jour et 8% lors de l'administration 2× par jour. Par ailleurs, l'analyse du génotype a été limitée, pour des raisons techniques, à des échantillons contenant des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 >500 copies/ml. C'est pourquoi seul un faible nombre d'échantillons a été examiné. Pour cette raison, l'examen des mutations apparues sous le traitement ne permet pas de tirer de conclusion convaincante quant à de possibles différences entre les deux groupes de traitement. Le résidu de l'acide aminé 184 de la transcriptase inverse s'est avéré être, sans exception, le site le plus fréquent des mutations associées à la résistance à l'INTI (M184V ou M184I). La mutation qui se situe en deuxième position en termes de fréquence est la L74V. Les mutations Y115F et K65R par contre n'ont pas été constatées fréquemment.
• +Une tentative d'analyse du génotype (genotyping) a été réalisée chez tous les volontaires n'ayant pas donné de réponse virologique (échecs thérapeutiques virologiques = taux confirmé d'ARN-VIH >50 copies/ml). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence totale des échecs thérapeutiques virologiques était faible: 10% lors d'une administration 1× par jour et 8% lors de l'administration 2× par jour. Par ailleurs, l'analyse du génotype a été limitée, pour des raisons techniques, à des échantillons contenant des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1>500 copies/ml. C'est pourquoi seul un faible nombre d'échantillons a été examiné. Pour cette raison, l'examen des mutations apparues sous le traitement ne permet pas de tirer de conclusion convaincante quant à de possibles différences entre les deux groupes de traitement. Le résidu de l'acide aminé 184 de la transcriptase inverse s'est avéré être, sans exception, le site le plus fréquent des mutations associées à la résistance à l'INTI (M184V ou M184I). La mutation qui se situe en deuxième position en termes de fréquence est la L74V. Les mutations Y115F et K65R par contre n'ont pas été constatées fréquemment.
• - 2× par jour N (%) 1× par jour N (%)
• + 2× par jour N (%) 1× par jour N (%)
• -ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 250/331 (76) 237/335 (71)
• +ARN du VIH-1<80 c/ml dans le plasma 250/331 (76) 237/335 (71)
• -ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 242/331 (73) 236/330 (72)
• +ARN du VIH-1<80 c/ml dans le plasma 242/331 (73) 236/330 (72)
• -ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 234/326 (72) 230/331 (69)
• +ARN du VIH-1<80 c/ml dans le plasma 234/326 (72) 230/331 (69)
• -Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit l'association fixe abacavir/lamivudine (FDC) 1×/jour, soit l'abacavir (300 mg 2×/jour) plus la lamivudine (300 mg 1×/jour), dans les deux cas en association avec le ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats révèlent que sur la base de réductions analogues de la charge virale ARN-VIH-1, mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml, 95% CI -0,13; 0,38), le groupe FDC n'était pas inférieur au groupe recevant de l'abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d'étude par rapport à la charge virale, ces résultats devraient être interprétés avec précaution.
• -Dans l'étude ESS30008, 260 patients ayant pour la première fois connu une suppression de la charge virale grâce à un schéma thérapeutique contenant de l'abacavir à 300 mg associé à la lamivudine à 150 mg, les deux administrés deux fois par jour en association avec un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, recevaient, par randomisation, sur 48 semaines de traitement, soit le même schéma thérapeutique comme auparavant, soit sont passés à l'association abacavir/lamivudine (FDC) associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml (90% ou 85%, 90% CI -1,4; 12,2), le groupe FDC a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir/lamivudine.
• +Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit l'association fixe abacavir/lamivudine (FDC) 1×/jour, soit l'abacavir (300 mg 2×/jour) plus la lamivudine (300 mg 1×/jour), dans les deux cas en association avec le ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats révèlent que sur la base de réductions analogues de la charge virale ARN-VIH-1, mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml, 95% CI -0,13; 0,38), le groupe FDC n'était pas inférieur au groupe recevant de l'abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1<50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d'étude par rapport à la charge virale, ces résultats devraient être interprétés avec précaution.
• +Dans l'étude ESS30008, 260 patients ayant pour la première fois connu une suppression de la charge virale grâce à un schéma thérapeutique contenant de l'abacavir à 300 mg associé à la lamivudine à 150 mg, les deux administrés deux fois par jour en association avec un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, recevaient, par randomisation, sur 48 semaines de traitement, soit le même schéma thérapeutique comme auparavant, soit sont passés à l'association abacavir/lamivudine (FDC) associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1<50 copies/ml (90% ou 85%, 90% CI -1,4; 12,2), le groupe FDC a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir/lamivudine.
• -Elimination
• +Élimination
• -Pharmacocinétique intracellulaire:
• +Pharmacocinétique intracellulaire
• - GLS Mean Ratio (intervalle de confiance à 90%)
• + GLS Mean Ratio (intervalle de confiance à 90%)
• - GLS Mean Ratio (intervalle de confiance à 90%)
• + GLS Mean Ratio (intervalle de confiance à 90%)
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Insuffisance hépatique
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• +Patients âgés
• +On n'a pas encore étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients de plus de 65 ans. Lors du traitement des patients âgés, il faut tenir compte de l'augmentation de la fréquence des perturbations de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux.
• -Administré à des enfants, l’abacavir est rapidement et bien résorbé à partir de la solution buvable et des comprimés (tmax = 1 heure; Cmax = 3,4 µg/ml après l’administration deux fois par jour). L’exposition plasmatique à l’abacavir est la même avec les deux formes galéniques si les doses administrées sont identiques. Les enfants recevant les comprimés d’abacavir conformément au schéma posologique recommandé atteignent des expositions plasmatiques plus élevées à l’abacavir que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg.
• +Administré à des enfants, l'abacavir est rapidement et bien résorbé à partir de la solution buvable et des comprimés (tmax = 1 heure; Cmax = 3,4 µg/ml après l'administration deux fois par jour). L'exposition plasmatique à l'abacavir est la même avec les deux formes galéniques si les doses administrées sont identiques. Les enfants recevant les comprimés d'abacavir conformément au schéma posologique recommandé atteignent des expositions plasmatiques plus élevées à l'abacavir que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg.
• -Patients âgés
• -On n'a pas encore étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients de plus de 65 ans. Lors du traitement des patients âgés, il faut tenir compte de l'augmentation de la fréquence des perturbations de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Chez la souris et le rat, on a constaté une légère dégénérescence myocardique après l'administration d'abacavir pendant 2 ans. Les expositions systémiques représentaient 7 à 24 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Pour l'instant, la signification clinique de cette observation est inconnue.
• -Cancérogénicité
• +Carcinogénicité
• -Toxicité à long terme
• -Chez la souris et le rat, on a constaté une légère dégénérescence myocardique après l'administration d'abacavir pendant 2 ans. Les expositions systémiques représentaient 7 à 24 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Pour l'instant, la signification clinique de cette observation est inconnue.
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage/la conservation
• -Conserver en dessous de 30 °C et hors de portée des enfants.
• -Solution buvable: La boîte contient une pipette doseuse graduée. Après l'ouverture du flacon, il faut utiliser la solution dans un délai de deux mois.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +La boîte de la solution buvable contient une pipette doseuse graduée. Après l'ouverture du flacon, il faut utiliser la solution dans un délai de deux mois.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver en dessous de 30°C et hors de portée des enfants.
• +
• -Novembre 2017.
• +Janvier 2021