• -Principe actif: Zanamivirum.
• -Excipient: Lactosum q.s. ad pulverem pro 25 mg (le lactose contient des protéines lactiques [0,1–0,2% w/w]).
• +Principe actif:
• +Zanamivirum.
• +Excipient:
• +Lactosum q.s. ad pulverem pro 25 mg [le lactose contient des protéines lactiques (0,1–0,2% w/w)].
• -Grippe de type A ou B chez l’adulte et l’enfant à partir de 7 ans.
• -In vitro, le zanamivir est efficace sur la grippe de type B, mais on ne dispose que de peu de données cliniques.
• +Traitement de la grippe de type A ou B chez l'adulte et l'enfant à partir de 7 ans.
• +Le zanamivir est efficace in vitro sur la grippe de type B, mais il n'y a que peu de données cliniques.
• -Grippe de type A ou B chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans.
• -Jusqu’à présent, les données cliniques se réfèrent uniquement à des études menées chez de jeunes adultes en bonne santé. On ne dispose encore d’aucune donnée portant sur les patients à risque.
• +Prévention de la grippe de type A ou B chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans.
• +Jusqu'à présent, les données cliniques se réfèrent uniquement à des études menées chez de jeunes adultes en bonne santé. Des données chez les patients à risque ne sont pas encore disponibles.
• -Relenza est réservé exclusivement à l’inhalation (buccale), les disques ne pouvant être utilisés qu’avec le Disk­haler ci-joint.
• -Chez les enfants, il est important d’expliquer exactement la technique d’inhalation, afin de garantir l’efficacité totale de la préparation.
• -Traitement de la grippe
• -Adultes et adolescents à partir de 7 ans
• -Inhaler 2 doses unitaires de Relenza à 5 mg 2 fois par jour (= 20 mg/jour) pendant 5 jours.
• -Il convient d’instaurer le traitement aussi précocement que possible, c’est-à-dire le 1er ou le 2e jour suivant l’apparition des premiers symptômes.
• -Prévention
• -Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• -2 doses unitaires à 5 mg 1 fois par jour (= 10 mg/jour) pendant 10 jours. Le traitement peut être prolongé jusqu’à 1 mois au maximum, si la période du risque d’exposition est supérieure à 10 jours.
• -A ce jour, aucune expérience n’a été acquise en ce qui concerne les délais d’exposition plus longs.
• -Le zanamivir peut en outre être administré, pendant l’épidémie, en adjuvant d’un vaccin grippal pour faire le lien avec l’obtention de la protection complète (2 à 4 semaines).
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Chez l’insuffisant rénal ou hépatique et chez le sujet âgé, aucun ajustement de la dose n’est requis (voir «Pharmacocinétique»).
• +Relenza est destiné exclusivement à l'inhalation (orale), les disques ne pouvant être utilisés qu'avec le Diskhaler ci-joint.
• +Chez les enfants, il est important d'expliquer exactement la technique d'inhalation afin de garantir l'efficacité totale de la préparation.
• +Traitement de la grippe:
• +Adultes et adolescents à partir de 7 ans:
• +2 doses unitaires à 5 mg 2 fois par jour (= 20 mg/jour) pendant 5 jours.
• +Il convient d'instaurer le traitement aussi tôt que possible, c'est-à-dire le 1er ou le 2ème jour après l'apparition des premiers symptômes.
• +Prévention:
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
• +2 doses unitaires à 5 mg 1 fois par jour (= 10 mg/jour) pendant 10 jours. Le traitement peut être prolongé jusqu'à 1 mois au maximum, si la période du risque d'exposition est supérieure à 10 jours.
• +L'expérience avec des temps d'exposition plus longs n'est pas encore disponible.
• +Le zanamivir peut également être administré pendant la période grippale en plus de la vaccination antigrippale afin de combler le temps nécessaire pour obtenir la protection vaccinale complète (2-4 semaines).
• +Instructions spéciales pour la posologie:
• +Un ajustement de la dose n'es pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou hépatique et chez le patient âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• -Relenza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée au zanamivir ou à l’excipient lactose/protéines lactiques (voir «Composition»).
• +Relenza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée au zanamivir ou à l'excipient lactose et chez les patients atteints d'allergie grave aux protéines lactiques (voir «Composition»).
• -Les expériences faites avec Relenza sont limitées chez les patients souffrant d’asthme grave, de pneumopathie chronique obstructive sévère, d’autres affections respiratoires chroniques graves, chez les patients immunodéprimés et chez les patients atteints de maladies chroniques sévères. L’efficacité et la sécurité d’emploi de Relenza n’ont pas été établies chez ces groupes de patients. Les expériences chez les patients âgés sont limitées.
• +Les expériences faites avec Relenza sont limitées chez les patients souffrant d'asthme grave, de pneumopathie chronique obstructive sévère, d'autres affections respiratoires chroniques graves, chez les patients immunodéprimés et chez les patients atteints de maladies chroniques sévères. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Relenza n'ont pas été établies chez ces groupes de patients. Il n'y a que des expériences cliniques limitées chez les patients âgés.
• -Il existe des rapports isolés faisant état de patients ayant développé un bronchospasme et/ou une diminution de la fonction pulmonaire sous zanamivir, qui peuvent survenir rapidement et/ou avoir un caractère sévère. Chez certains de ces patients, l’anamnèse n’a révélé aucune affection respiratoire. Les patients qui présentent des réactions de ce type doivent interrompre le traitement par zanamivir et contacter leur médecin.
• -Chez les patients souffrant d’asthme ou de BPCO, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque. Il convient surtout d’informer les patients du risque potentiel d’un bronchospasme sous zanamivir, et de mettre à leur disposition un bronchodilatateur à action rapide. A défaut d’une surveillance médicale étroite et d’une prise en charge clinique appropriée en cas d’une bronchoconstriction, Relenza ne devrait pas être administré. Les patients souffrant d’une bronchopneumopathie obstructive, doivent être incités à utiliser leur bronchodilatateur avant l’inhalation de zanamivir. Par ailleurs, le traitement de base de la bronchopneumopathie doit être intensifié chez ces patients pendant la thérapie par zanamivir.
• -La poudre de zanamivir pour inhalation ne doit pas être utilisée pour la préparation extemporanée de solutions pour une administration par nébulisation ou ventilation mécanique. Il existe des rapports concernant l’utilisation de solutions préparées à partir de poudre de zanamivir chez des patients hospitalisés atteints d’influenza, avec administration par nébulisation ou par ventilation mécanique, ayant conduit dans un des cas au décès du patient. D’après les informations disponibles, le lactose de la formule avait affecté le fonctionnement correct de l’appareil utilisé chez ce patient. La poudre de zanamivir pour inhalation ne doit être administrée qu’au moyen du dispositif prévu à cet effet (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La grippe peut être associée à une multitude de symptômes neurologiques ou de troubles du comportement. Des convulsions, un délire, des hallucinations et un comportement anormal ont été rapportés depuis la commercialisation (surtout au Japon et chez des patients pédiatriques) chez des patients atteints de grippe qui avaient reçu des inhibiteurs de la neuraminidase, dont le zanamivir. Ces événements ont essentiellement été observés au stade précoce de la maladie et souvent, leur apparition a été soudaine et leur disparition rapide. L’influence du zanamivir sur ces événements n’a pas pu être prouvée. En cas d’apparition de symptômes neuropsychiatriques, il faut mettre en balance au cas par cas le risque et les avantages de la poursuite du traitement.
• +Il existe des très rares rapports faisant état de patients ayant développé sous zanamivir un bronchospasme et/ou une diminution de la fonction pulmonaire qui peuvent survenir rapidement et/ou avoir un caractère sévère. Chez certains de ces patients, l'anamnèse n'a révélé aucune affection respiratoire. Les patients qui présentent des réactions de ce type doivent interrompre l'inhalation de zanamivir et contacter leur médecin.
• +Chez les patients souffrant d'asthme ou de BPCO, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée. Il convient surtout d'informer les patients du risque potentiel de bronchospasme sous zanamivir et de mettre à leur disposition un bronchodilatateur à action rapide. En l'absence de surveillance médicale étroite et de prise en charge clinique appropriée en cas de bronchoconstriction, Relenza ne doit pas être administré. Les patients souffrant d'une bronchopneumopathie obstructive, doivent être incités à utiliser leur bronchodilatateur avant l'inhalation de zanamivir. Par ailleurs, le traitement de base de la bronchopneumopathie doit être intensifié chez ces patients pendant la thérapie par le zanamivir.
• +La poudre de zanamivir pour inhalation ne doit pas être utilisée pour la préparation extemporanée de solutions pour une administration par nébulisation ou ventilation mécanique. Il existe des rapports concernant l'utilisation de solutions préparées à partir de poudre de zanamivir pour inhalation chez des patients hospitalisés atteints d'influenza, avec administration par nébulisation ou par ventilation mécanique, ayant conduit dans un des cas au décès du patient. D'après les informations disponibles, le lactose présent dans la formule avait affecté le fonctionnement correct de l'appareil utilisé chez ce patient. La poudre de zanamivir pour inhalation ne doit être administrée qu'au moyen du dispositif prévu à cet effet (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La grippe peut être associée à une multitude de symptômes neurologiques ou de troubles du comportement. Des convulsions, un délire, des hallucinations et un comportement anormal ont été rapportés depuis la commercialisation (surtout au Japon et chez des patients pédiatriques) chez des patients atteints de grippe qui avaient reçu des inhibiteurs de la neuraminidase, dont le zanamivir. Ces événements ont essentiellement été observés au stade précoce de la maladie, souvent avec apparition soudaine et disparition rapide. L'influence du zanamivir sur ces événements n'a pas pu être prouvée. En cas d'apparition de symptômes neuropsychiatriques, il faut mettre en balance au cas par cas le risque et les avantages de la poursuite du traitement.
• -Le zanamivir ne se fixe pas sur les protéines plasmatiques et n’est ni métabolisé ni modifié au niveau hépatique. L’apparition d’interactions significatives sur le plan clinique est donc peu probable.
• -Lorsque d’autres médicaments, utilisés en inhalation (les corticostéroïdes ou les bêta2-mimétiques, par exemple), sont administrés en même temps, leur emploi doit toujours précéder celui de Relenza.
• +In vivo, le zanamivir est éliminé dans les urines sous forme inchangée et la clairance du zanamivir correspond environ au taux de filtration glomérulaire. Rien ne semble donc indiquer que le zanamivir soit métabolisé au niveau hépatique ou transporté de façon active par des transporteurs rénaux.
• +In vitro, le zanamivir n'est pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et n'a pas non plus d'impact sur les transporteurs humains (transporteurs d'anions et de cations organiques ou d'urate) ou sur les enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Des interactions significatives sur le plan clinique sont donc peu probables.
• +Si d'autres médicaments administrés par inhalation (p.ex. corticostéroïdes, bêta2-mimétiques) sont utilisés en même temps, l'inhalation doit avoir lieu avant que Relenza ne soit appliqué.
• -On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi de Relenza chez la femme enceinte.
• -Les études de reproduction, effectuées chez le rat et le lapin, ont révélé que le zanamivir franchit la barrière placentaire; cependant, il n’existe aucune donnée à ce sujet pour l’espèce humaine. Dans les études réalisées sur le rat, il n’a été obtenu aucun résultat suggérant une éventuelle tératogénicité, une diminution de la fertilité ou un ralentissement du développement péri- ou postnatal de la progéniture à la suite de l’administration du zanamivir.
• -Au cours de la grossesse, notamment pendant le 1er trimestre, Relenza ne doit être administré qu’en cas de nécessité absolue.
• -Allaitement
• -Certaines données indiquent que le zanamivir passe dans le lait maternel chez le rat. Son passage dans le lait maternel chez la femme n’a pas encore été étudié. Le zanamivir ne doit pas être administré aux mères qui allaitent.
• +Fertilité:
• +Les expérimentations animales n'ont montré aucun effet clinique significatif du zanamivir sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).
• +Grossesse:
• +Des études cliniques contrôlées sur l'emploi du zanamivir chez la femme enceinte n'ont pas été réalisées.
• +Les données de plusieurs études n'ont pas révélé un risque accru d'issues indésirables de la grossesse après une exposition in utero au zanamivir inhalé; toutefois, compte tenu de la taille limitée des échantillons, il n'est pas possible de tirer de conclusions définitives quant à la sécurité d'emploi du zanamivir pendant la grossesse.
• +Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin ont montré que le zanamivir franchit la barrière placentaire, mais n'ont montré aucun effet tératogène. Les résultats d'une étude sur le développement péri- et postnatal chez le rat n'ont pas mis en évidence d'effet délétère cliniquement significatif du médicament sur le développement postnatal de la progéniture.
• +On ne dispose toutefois d'aucune donnée concernant le passage de la barrière placentaire chez l'être humain.
• +Étant donné l'expérience limitée dans ce domaine, l'utilisation du zanamivir pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice escompté pour la patiente l'emporte sur les risques potentiels encourus par le fÅ“tus.
• +Allaitement:
• +Des données indiquent que le zanamivir passe en faibles quantités dans le lait maternel chez le rat. Son passage dans le lait maternel chez la femme n'a pas été étudié. Il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation du zanamivir.
• -Aucune étude n’a été réalisée.
• +Aucune étude n'a été réalisée.
• -Dans toutes les études cliniques effectuées jusqu’à présent, la nature et la fréquence des effets indésirables rapportés sous zanamivir étaient comparables à celles sous placebo.
• -Les effets indésirables rapportés le plus souvent étaient alors les suivants: symptômes nasaux, maux de tête, troubles gastro-intestinaux, maux de gorge, malaise et fatigue, perte d’appétit, myalgie, fièvre, infections des oreilles, du nez et de la gorge, bronchite et toux.
• -Depuis le lancement de Relenza, les effets indésirables suivants, classés en fonction de leur fréquence, ont été observés: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000).
• -Système immunitaire
• -Très rare: Réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, oedème de la face et ­oedème oropharyngien.
• -Des cas isolés de réactions allergiques graves, y compris choc anaphylactique, ont été rapportés après l’inhalation de préparations pulmonaires contenant du lactose/des protéines lactiques. Ces réactions étaient liées à la présence d’une allergie aux protéines lactiques.
• -Système nerveux
• -Très rare: Chez des patients présentant des symptômes d’influenza, on a rapporté des réactions vaso-vagales – par exemple fièvre et déshydratation – peu après l’inhalation de zanamivir.
• -Voies respiratoires
• -Rare: Bronchospasme aigu et/ou diminution de la fonction pulmonaire.
• -Ces effets indésirables se sont manifestés surtout chez les patients ayant présenté des antécédents d’affections des voies respiratoires (asthme, BPCO). Ils ont également été observés très rarement chez des patients sans aucune affection des voies respiratoires dans l’anamnèse (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Très rare: Dyspnée, sensation d’oppression au niveau du pharynx.
• -Peau
• -Très rare: Exanthème, urticaire.
• -Très rare: Réactions cutanées sévères telles que érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• +Dans toutes les études cliniques effectuées jusqu'à présent, la nature et la fréquence des effets indésirables rapportés sous zanamivir étaient comparables à celles sous placebo.
• +Les effets indésirables rapportés le plus souvent dans ce contexte étaient les suivants: symptômes nasaux, maux de tête, troubles gastro-intestinaux, maux de gorge, malaise et fatigue, perte d'appétit, myalgie, fièvre, infections des oreilles, du nez et de la gorge, bronchite et toux.
• +Les effets indésirables observés depuis la commercialisation de Relenza ont été classés en fonction de leur fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Affections du système immunitaire:
• +Très rares: réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, Å“dème de la face et Å“dème oropharyngé.
• +Des cas isolés de réactions allergiques graves, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés après l'inhalation de préparations inhalatives pulmonaires contenant du lactose/des protéines lactiques. La cause était une allergie sous-jacente aux protéines du lait.
• +Affections du système nerveux:
• +Très rares: Chez des patients présentant des symptômes grippaux, des réactions vasovagales , p.ex. fièvre et déshydratation, ont été rapportées peu après l'inhalation de zanamivir.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Rares: bronchospasme aigu et/ou diminution de la fonction pulmonaire.
• +Ces effets indésirables se sont manifestés surtout chez des patients ayant des antécédents d'affections des voies respiratoires (asthme, BPCO). Mais ils ont également été observés très rarement chez des patients sans aucune affection des voies respiratoires dans l'anamnèse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: dyspnée, sensation d'oppression au niveau du pharynx.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Très rares: exanthème, urticaire.
• +Très rares: réactions cutanées sévères telles qu'érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• -Compte tenu de la construction de l’inhalateur, de la voie d’administration et de faible biodisponibilité systémique du zanamivir (10 à 20%), un surdosage accidentel est peu probable. Des doses de la substance aqueuse de test (sans lactose) de zanamivir allant jusqu’à 64 mg/jour (environ 3 fois supérieures à la dose maximale recommandée) ont été administrées en inhalation à l’aide d’un nébuliseur électrique sans avoir observé d’effets secondaires. Lors de l’exposition systémique à des doses allant jusqu’à 1’200 mg/jour, administrées par voie intraveineuse pendant une période de 5 jours, une apparition d’effets indésirables n’a pas non plus été constatée.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas de surdosage de zanamivir inhalé ont été notifiés. Les signes ou symptômes cliniques rapportés étaient comparables aux effets observés aux doses thérapeutiques de zanamivir inhalé, ainsi qu'aux symptômes de la maladie sous-jacente.
• +Des doses de la substance test aqueuse (sans lactose) de zanamivir allant jusqu'à 64 mg/jour (environ 3 fois la dose journalière maximale recommandée) ont été administrées en inhalation à l'aide d'un nébuliseur électrique sans que des effets secondaires aient été observés. Des effets indésirables n'ont pas non plus été constatés lors de l'exposition systémique à des doses allant jusqu'à 1200 mg/jour administrées par voie intraveineuse pendant une période de 5 jours.
• +Compte tenu de son faible poids moléculaire, de sa faible liaison aux protéines et de son faible volume de distribution, le zanamivir peut vraisemblablement être éliminé de l'organisme par hémodialyse. La suite du traitement dépendra des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre national de toxicologie.
• -Mécanisme d’action
• -Le zanamivir est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase du virus grippal. La neuraminidase virale favorise la libération de particules virales, récemment formées à partir des cellules infectées. Il est possible qu’elle facilite aussi l’accès du virus à la surface des cellules épithéliales à travers le mucus permettant ainsi l’infection d’autres cellules. L’inhibition de cette enzyme se traduit, in vitro comme in vivo, par l’activité du principe actif sur la réplication des virus grippaux de type A ou de type B et englobe tous les sous-types connus de la neuraminidase du virus grippal de type A.
• -Le zanamivir agit au niveau extracellulaire. La substance freine la propagation des virus grippaux, tant de type A que B, en inhibant la libération des virus grippaux infectieux à partir des cellules épithéliales des voies respiratoires. La réplication du virus grippal est donc limitée à l’épithélium de revêtement des voies respiratoires. L’efficacité du zanamivir, utilisé à ce niveau-là en application locale, a été confirmée par des études cliniques. Les données obtenues à partir d’études cliniques ont révélé qu’un traitement de l’infection grippale aiguë par le zanamivir permet de réduire la libération virale au niveau des voies respiratoires, contrairement à celui utilisant un placebo. Dans un nombre limité de prélèvements examinés, aucune apparition de souches virales décelables à sensibilité réduite au zanamivir n’a été observée; cependant, des résistances ne peuvent être totalement écartées dans le futur.
• -Les études principales ont été réalisées pendant la saison grippale correspondant à l’hémisphère, méridional et septentrional, dans les années 1997/98.
• +Mécanisme d'action
• +Le zanamivir est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase des virus grippaux. La neuraminidase virale favorise la libération de particules virales, nouvellement formées à partir des cellules infectées. Il est possible qu'elle facilite aussi l'accès du virus à la surface des cellules épithéliales à travers le mucus permettant ainsi l'infection d'autres cellules. L'inhibition de cette enzyme se traduit, in vitro comme in vivo, par l'activité du principe actif sur la réplication des virus grippaux de type A ou de type B et englobe tous les sous-types connus de la neuraminidase du virus grippal de type A.
• +Le zanamivir agit au niveau extracellulaire. La substance freine la propagation des virus grippaux, tant de type A que B, en inhibant la libération des virions grippaux infectieux par les cellules épithéliales des voies respiratoires. La réplication des virus grippaux est donc limitée à l'épithélium de surface des voies respiratoires. L'efficacité d'une application locale du zanamivir à ce niveau-là a été confirmée par des études cliniques. Les données des études cliniques ont montré qu'un traitement de l'infection grippale aiguë par le zanamivir permet de réduire la libération virale au niveau des voies respiratoires, par rapport au placebo. Dans les études cliniques sur le zanamivir, des virus avec une sensibilité réduite au zanamivir n'ont été détectés que dans de rares cas.
• +Les études principales ont été réalisées pendant la saison grippale respective de l'hémisphère sud et de l'hémisphère nord dans les années 1997/98.
• -Lors de l’emploi préconisé pour le traitement de la grippe, Relenza en soulage les symptômes et raccourcit la durée de cette affection. Dans certaines études, quelques effets bénéfiques du traitement ont été observés même chez des sujets à risque (patients âgés ou ceux présentant certaines affections cardiaques, pulmonaires ou rénales chroniques ainsi que certaines maladies métaboliques). Il a été démontré que Relenza possède une efficacité optimale lorsque le traitement est instauré, dans la mesure du possible, dans l’espace de 36 à 48 heures suivant l’apparition des symptômes.
• -Administré à titre prophylactique, le zanamivir s’avère efficace en prévention de la grippe. A la dose préconisée dans le cadre de la prévention grippale, Relenza a permis de réduire, de manière significative par rapport au placebo, l’incidence d’une grippe à évolution symptomatique (2% vs 6%).
• +Lors de l'emploi recommandé pour le traitement de la grippe, Relenza soulage les symptômes grippaux et raccourcit la durée de la maladie. Dans certaines études, un effet bénéfique du traitement a également été observé chez des patients à risque (personnes âgées ou patients présentant certaines affections cardiaques, pulmonaires ou rénales chroniques ainsi que certaines maladies métaboliques). Il a été démontré que Relenza possède une efficacité optimale lorsque le traitement est instauré, dans la mesure du possible, dans les 36 à 48 heures suivant l'apparition des symptômes.
• +Administré à titre prophylactique, le zanamivir s'avère efficace dans la prévention de la grippe. A la dose préconisée dans le cadre de la prévention grippale, Relenza a permis de réduire l'incidence d'une grippe symptomatique de manière significative de 6% (placebo) à 2% (Relenza).
• -L’efficacité de Relenza (10 mg, 2× par jour en inhalation pendant 5 jours) dans le traitement de la grippe chez l’enfant au cours des 36 heures suivant l’apparition des symptômes, a été analysée dans une étude contrôlée contre placebo menée en Amérique du Nord et en Europe sur 471 enfants âgés de 5 à 12 ans (55% masculins, 90% caucasiens). Sur un total de 346 patients présentant une grippe avérée, 65% souffraient de la grippe de type A et 35% de la grippe de type B. La définition du moment jusqu’à l’amélioration comprenait le critère «pas de fièvre», et l’évaluation par les parents était basée sur les critères «pas ou peu de toux», «pas ou peu de douleurs musculaires et articulaires», maux de gorge, frisson, fièvre et maux de tête. La valeur médiane de la durée jusqu’à l’amélioration des symptômes était de 1 jour plus courte chez les patients traités par le zanamivir par rapport au traitement par placebo. Aucune différence consistante n’a été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne le développement de complications. Des fluctuations dans les symptômes ont été observées dans les deux groupes une fois l’objectif primaire de l’étude atteint. Bien que cette étude ait évalué des enfants âgés de 5 à 12 ans, Relenza est indiqué uniquement pour le traitement des enfants à partir de 7 ans. Cette limite d’âge est basée d’une part, sur l’étude susmentionnée qui a montré des taux ou des effets moins favorables chez des enfants de 5 et 6 ans par rapport au groupe intégral de l’étude et, d’autre part, sur le fait que les enfants en bas âge ne maîtrisent pas suffisamment l’inhalation à l’aide du Diskhaler (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L'efficacité de Relenza (10 mg, 2× par jour en inhalation pendant 5 jours) dans le traitement de la grippe chez l'enfant au cours des 36 heures suivant le début des symptômes, a été examinée dans une étude contrôlée contre placebo menée en Amérique du Nord et en Europe chez 471 enfants âgés de 5 à 12 ans (55% d'enfants de sexe masculin, 90% de Caucasiens). Sur un total de 346 patients présentant une grippe avérée, 65% souffraient de la grippe de type A et 35% de la grippe de type B. La définition du moment jusqu'à l'amélioration comprenait le critère «pas de fièvre», et l'évaluation par les parents était basée sur les critères «pas ou peu de toux», «pas ou peu de douleurs musculaires et articulaires», maux de gorge, frisson, fièvre et maux de tête. La valeur médiane de la durée jusqu'à l'amélioration des symptômes était de 1 jour plus courte chez les patients traités par le zanamivir par rapport au traitement par placebo. Aucune différence cohérente n'a été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne le développement de complications. Des fluctuations dans les symptômes ont été observées dans les deux groupes une fois l'objectif primaire de l'étude atteint. Bien que cette étude ait évalué des enfants âgés de 5 à 12 ans, Relenza est indiqué uniquement pour le traitement des enfants à partir de 7 ans. Cette limite d'âge est basée d'une part sur l'étude susmentionnée qui a montré des valeurs et une efficacité moins favorables chez des enfants de 5 et 6 ans par rapport au groupe intégral de l'étude et d'autre part, sur le fait que les enfants en bas âge ne maîtrisent pas suffisamment l'inhalation à l'aide du Diskhaler (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme ont montré que la biodisponibilité orale absolue de ce principe actif est minime (de l’ordre de 2% en moyenne). Lors de l’administration du zanamivir en inhalation buccale, environ 10 à 20% de la dose inhalée sont absorbés au niveau systémique, les pics de concentration sérique apparaissant en général au bout de 1 à 2 heures. Cette absorption négligeable du principe actif entraîne de faibles concentrations systémiques (Cmax 100 ng/ml); il n’existe donc aucune exposition systémique notable au zanamivir après son inhalation buccale. Lorsqu’on fait appel à l’inhalation buccale, il n’y a pas d’indice évoquant une modification de la cinétique à la suite d’une administration répétée.
• +Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que la biodisponibilité orale absolue du principe actif est faible (2% en moyenne). En cas d'inhalation orale de zanamivir, environ 4-17% de la dose sont absorbés au niveau systémique, les pics de concentration sérique apparaissant en général au bout de 1 à 2 heures. Cette absorption minime du principe actif entraîne de faibles concentrations systémiques (Cmax 100 ng/ml) et il n'y a donc pas d'exposition systémique notable au zanamivir après son inhalation orale. En cas d'inhalation orale, il n'y a pas d'indice évoquant une modification de la cinétique à la suite d'une administration répétée.
• -Après inhalation buccale, le zanamivir diffuse dans l’ensemble des voies respiratoires. Ainsi, ce principe actif peut pénétrer à l’endroit affecté par l’infection grippale et intervenir rapidement en inhibant la neuraminidase virale. Les deux lieux de dépôt principaux des voies respiratoires sont l’oropharynx et les poumons (en moyenne 77,6% et 13,2% respectivement).
• +Après inhalation orale, le zanamivir se répartit à des concentrations élevées dans l'ensemble des voies respiratoires, permettant ainsi au principe actif d'atteindre le site de l'infection grippale. Les deux principaux lieux de déposition dans les voies respiratoires sont l'oropharynx et les poumons (en moyenne 77,6% et 13,2% respectivement). Après l'inhalation orale d'une dose de 10 mg de zanamivir deux fois par jour, les concentrations minimales médianes de zanamivir au niveau de l'épithélium des voies respiratoires (principal lieu de réplication du virus de la grippe) étaient comprises entre 326 ng/ml et 891 ng/ml. Ces concentrations minimales étaient considérablement plus élevées que l'IC50 (<1 à 4 ng/ml) et l'IC90 (1,7 à 7,8 ng/ml) de la neuraminidase virale de plusieurs sous-types de virus grippaux.
• -Il a été démontré que le zanamivir est éliminé sous forme inchangée par voie rénale, donc sans être métabolisé.
• -Elimination
• -Après inhalation buccale, la demi-vie du zanamivir dans le sérum est comprise entre 2,6 et 5,05 heures. Plus de 80% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
• -La clairance totale, comprise entre 2,5 à 10,9 l/h est approximativement égale à la clairance rénale. L’élimination rénale est complète en 24 heures.
• -Cinétique chez certains groupes de patients
• -Patients souffrant d’insuffisance rénale: à la dose thérapeutique de 20 mg par jour, la biodisponibilité du zanamivir est peu importante (10 à 20%); l’administration du zanamivir n’entraîne donc aucune exposition systémique notable chez ces patients. Etant donné le large spectre thérapeutique de ce principe actif, une exposition accrue, susceptible d’apparaître chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère, n’est pas considérée comme problématique. Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire.
• -Patients souffrant d’insuffisance hépatique: le zanamivir n’étant pas métabolisé, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -Patients âgés: à la dose thérapeutique de 20 mg par jour, la biodisponibilité du zanamivir est faible (10 à 20%). L’administration du zanamivir n’entraîne donc aucune exposition systémique notable chez ces patients. Il est peu probable que les modifications des paramètres pharmacocinétiques, susceptibles d’apparaître chez la personne âgée, soient d’un intérêt clinique. Une adaptation de la dose n’est donc pas recommandée.
• -Enfants: la pharmacocinétique du zanamivir a été analysée chez des enfants présentant des symptômes d’une affection respiratoire. Seize enfants âgés de 6 à 12 ans ont reçu une dose unique de 10 mg de poudre sèche de zanamivir dispensée à l’aide du Diskhaler. Cinq patients ont montré, soit des concentrations sériques indétectables ou de faibles concentrations de zanamivir (8,32 à 10,38 ng/ml), qui n’étaient plus retrouvées après 1,5 heures. Onze patients avaient des valeurs médianes Cmax de 43 ng/ml (fourchette 15 à 74 ng/ml) et des valeurs médianes AUCinfini de 167 ng × heure/ml (fourchette 58 à 279 ng × heure/ml). Des concentrations sériques basses ou indétectables étaient associées à un PIFR quasi nul chez quelques patients.
• -La pharmacocinétique du zanamivir a été examinée dans une étude ouverte portant sur l’emploi d’une dose unique, dispensée à l’aide d’un nébuliseur (10 mg) ou administrée par inhalation de la poudre sèche (10 mg), chez 24 enfants âgés de 3 mois à 12 ans. Après l’inhalation de 10 mg de poudre, l’exposition systémique chez l’enfant a été comparable à celle de l’adulte.
• +Il a été montré que le zanamivir est éliminé sous forme inchangée par voie rénale et n'est donc pas métabolisé.
• +Élimination
• +Le zanamivir présent dans la circulation systémique est entièrement éliminé dans les urines sous forme inchangée. Chez les adultes dotés d'une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination est d'environ 2 à 3 heures. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), la demi-vie sérique est prolongée pour atteindre environ 16 heures. Le zanamivir n'a pas été étudié chez les patients présentant une affection rénale au stade terminal.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients souffrant d'insuffisance rénale: A la dose thérapeutique de 20 mg par jour, la biodisponibilité du zanamivir est faible (4-17%); l'administration du zanamivir n'entraîne donc aucune exposition systémique notable chez ces patients. Etant donné la marge thérapeutique large de ce principe actif, une exposition accrue, susceptible d'apparaître chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, n'est pas considérée comme problématique. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire.
• +Patients souffrant d'insuffisance hépatique: Le zanamivir n'étant pas métabolisé, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Patients âgés: A la dose thérapeutique de 20 mg par jour, la biodisponibilité du zanamivir est faible (10-20%). L'administration du zanamivir n'entraîne donc aucune exposition systémique notable chez ces patients. Il est peu probable que les modifications des paramètres pharmacocinétiques, susceptibles d'apparaître chez la personne âgée, soient d'un intérêt clinique. Une adaptation de la dose n'est donc pas recommandée.
• +Enfants: La pharmacocinétique du zanamivir a été analysée chez des enfants présentant des symptômes d'une affection respiratoire. Seize enfants âgés de 6 à 12 ans ont reçu une dose unique de 10 mg de poudre sèche de zanamivir dispensée à l'aide du Diskhaler. Cinq patients ont montré soit des concentrations sériques indétectables soit de faibles concentrations (8,32 à 10,38 ng/ml) de zanamivir, qui n'étaient plus retrouvées après 1,5 heure. Onze patients avaient des valeurs médianes Cmax de 43 ng/ml (fourchette de 15 à 74 ng/ml) et des valeurs médianes AUC∞ de 167 ng•heure/ml (fourchette de 58 à 279 ng•heure/ml). Des concentrations sériques basses ou indétectables étaient associées à un DIP quasi nul chez quelques patients.
• +La pharmacocinétique du zanamivir a été examinée dans une étude ouverte portant sur l'emploi d'une dose unique dispensée à l'aide d'un nébuliseur (10 mg) ou administrée par inhalation de la poudre sèche (10 mg) chez 24 enfants âgés de 3 mois à 12 ans. L'exposition systémique chez l'enfant a été comparable à celle de l'adulte après l'inhalation de 10 mg de poudre.
• -Aucun effet toxique significatif suite à l’administration du zanamivir n’a été constaté dans les études de toxicité générale. Le zanamivir ne s’est pas avéré génotoxique et lors des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris, aucune observation cliniquement pertinente n’a été rapportée.
• +Aucun effet toxique significatif du zanamivir n'a été constaté dans les études de toxicité générale. Le zanamivir ne s'est pas avéré génotoxique et lors des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris, aucune observation cliniquement pertinente n'a été rapportée.
• +Dans le cadre d'études de toxicologie chez l'animal, l'administration du zanamivir n'a pas été associée à des effets cliniquement pertinents. Au cours d'études à long terme visant à évaluer la carcinogénicité chez le rat et la souris, le zanamivir ne s'est pas avéré génotoxique; aucun potentiel carcinogène n'a pu être mis en évidence dans ces études.
• +Après l'administration du zanamivir par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre 90 mg/kg/jour, aucune malformation liée au médicament et aucune toxicité maternelle ou embryonnaire n'ont été observées chez des rattes ou des lapines gestantes ou chez leurs fÅ“tus. Dans une autre étude évaluant le développement embryofÅ“tal chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée du zanamivir à la dose maximale de 80 mg/kg trois fois par jour (240 mg/kg/jour) a entraîné une incidence accrue de plusieurs malformations et variantes squelettiques et viscérales mineures chez la progéniture exposée; la majorité de celles-ci se situaient cependant dans la fourchette de l'incidence de base retrouvée dans le passé de la souche étudiée. Sur la base de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC), la dose de 80 mg/kg (240 mg/kg/jour) correspondait environ à 1000 fois l'exposition humaine après administration par voie inhalée de la dose thérapeutique. Les études sur le développement péri- et postnatal chez le rat n'ont pas révélé de troubles du développement cliniquement significatifs chez la progéniture.
• +Des doses intraveineuses de zanamivir pouvant aller jusqu'à 90 mg/kg/jour n'ont pas eu d'impact sur la fertilité et la fonction de reproduction des rats mâles et femelles traités, ni sur celles de leur descendance.
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date indiquée sur l’emballage avec la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de la portée des enfants.
• -Relenza disques 5 mg 20 dos (avec Diskhaler). (B)
• +Relenza, 20 doses unitaires à 5 mg (5 disques à 4 doses unitaires, avec un Diskhaler), B.
• -Février 2011.
• +Juillet 2018.