• -silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: macrogolum 4000, talcum, hypromellosum, E171, E172 (flavum), E172 (rubrum), E172 (nigrum) pro compresso obducto.
• +Silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: macrogolum 4000, talcum, hypromellosum, E171, E172 (flavum), E172 (rubrum), E172 (nigrum) pro compresso obducto.
• -silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: hypromellosum, macrogolum 8000, talcum, E171, E172 (flavum) pro compresso obducto.
• +Silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: hypromellosum, macrogolum 8000, talcum, E171, E172 (flavum) pro compresso obducto.
• -silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: macrogolum 4000, talcum, hypromellosum, E171, E172 (rubrum), E172 (nigrum) pro compresso obducto.
• +Silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, pelliculage: macrogolum 4000, talcum, hypromellosum, E171, E172 (rubrum), E172 (nigrum) pro compresso obducto.
• -aqua purificata, sorbitolum liquidum non cristallisabile 250 mg corresp. sorbitolum 175 mg, propylenglycolum 25 mg, cellulosum dispergibile, macrogoli 8 stearas typus I, aromatica (Yellow plum lemon), saccharinum natricum, E300, E200, propylis parahydroxybenzoas 0.3 mg, E218 1.2 mg ad suspensionem pro 1 ml correspond. natrium < 23 mg.
• +Aqua purificata, sorbitolum liquidum non cristallisabile 250 mg corresp. sorbitolum 175 mg, propylenglycolum 25 mg, cellulosum dispergibile, macrogoli 8 stearas typus I, aromatica (Yellow plum lemon), saccharinum natricum, E300, E200, propylis parahydroxybenzoas 0.3 mg, E218 1.2 mg ad suspensionem pro 1 ml corresp. natrium < 23 mg.
• -La suspension orale et les comprimés pelliculés sont bioéquivalents et interchangeables à doses égales. (cf. «Pharmacocinétique»).
• +La suspension orale et les comprimés pelliculés de Trileptal sont bioéquivalents et interchangeables à doses égales. (cf. «Pharmacocinétique»).
• -L'effet thérapeutique de l'oxcarbazépine est essentiellement assuré par le métabolite actif, le dérivé 10monohydroxylé (MHD) de l'oxcarbazépine (cf. «Propriétés/effets», «Pharmacodynamique»).
• -Un contrôle systématique des concentrations plasmatiques de l'oxcarbazépine ou du MHD n'est pas nécessaire. Cependant, la surveillance des concentrations plasmatiques de MHD pendant le traitement par Trileptal peut être envisagée afin d'exclure l'inobservance du traitement ou dans les situations où l'on s'attend à une modification de la clairance du MHD, par exemple dans les situations suivantes:
• +L'effet thérapeutique de l'oxcarbazépine est essentiellement assuré par le métabolite actif, le dérivé 10monohydroxy (DMH) de l'oxcarbazépine (cf. «Propriétés/effets», «Pharmacodynamique»).
• +Un contrôle systématique des concentrations plasmatiques de l'oxcarbazépine ou du DMH n'est pas nécessaire. Cependant, la surveillance des concentrations plasmatiques de DMH pendant le traitement par Trileptal peut être envisagée afin d'exclure l'inobservance du traitement ou dans les situations où l'on s'attend à une modification de la clairance du DMH, par exemple dans les situations suivantes:
• -·emploi concomitant de médicaments inducteurs d'enzymes hépatiques (cf. «Interactions»).
• -Dans ces cas, la dose de Trileptal peut, le cas échéant, être ajustée (en fonction des concentrations plasmatiques déterminées 2 à 4 heures après l'administration de la dose), afin de maintenir les concentrations maximales de MHD à < 35 mg/l. La clairance du MHD calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte (cf. «Instructions posologiques particulières»).
• +·utilisation concomitante de médicaments inducteurs d'enzymes hépatiques (cf. «Interactions»).
• +Dans ces cas, la dose de Trileptal peut, le cas échéant, être ajustée (en fonction des concentrations plasmatiques déterminées 2 à 4 heures après l'administration de la dose), afin de maintenir la concentration plasmatique maximale de DMH à < 35 mg/l. La clairance du DMH calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte (cf. «Instructions posologiques particulières»).
• -Les instructions posologiques suivantes s'appliquent à tous les patients ne présentant pas d'insuffisance rénale.
• +Les instructions posologiques suivantes s'appliquent à tous les adultes ne présentant pas d'insuffisance rénale.
• -Le traitement par Trileptal pourra débuter avec une dose de 600 mg par jour (8–10 mg/kg/jour), répartie en 2 prises. La dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 600 mg au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée.
• +Le traitement par Trileptal pourra débuter avec une dose de 600 mg par jour (8–10 mg/kg/jour), répartie en 2 prises. La dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 600 mg au maximum, à intervalles d'une semaine, afin d'obtenir l'effet souhaité.
• -Des études cliniques contrôlées en monothérapie ont montré que la dose quotidienne de 1200 mg est efficace chez des patients non traités au préalable par des antiépileptiques. Une dose quotidienne de 2400 mg de Trileptal s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients traités au préalable par d'autres antiépileptiques qui ont été substitués par Trileptal en monothérapie. Dans le cas de traitements associés, la majorité des patients n'a pas pu tolérer une dose quotidienne maximale de 2400 mg de Trileptal sans une réduction de la posologie des autres antiépileptiques associés, essentiellement en raison d'effets indésirables touchant le système nerveux central.
• +Des études cliniques contrôlées en monothérapie ont montré que la dose quotidienne de 1200 mg est efficace chez des patients n'ayant pas été traités par des antiépileptiques jusqu'à présent. Une dose quotidienne de 2400 mg de Trileptal s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients traités au préalable par d'autres antiépileptiques qui ont été substitués par Trileptal en monothérapie. Dans le cas de traitements associés, la majorité des patients n'a pas pu tolérer une dose quotidienne maximale de 2400 mg de Trileptal sans une réduction de la posologie des autres antiépileptiques associés, essentiellement en raison d'effets indésirables touchant le système nerveux central.
• -Dans le cadre d'une étude portant sur le traitement associé et incluant des enfants et des adolescents âgés de 3 à 17 ans chez qui une dose cible quotidienne de 46 mg/kg/jour devait être atteinte, la dose quotidienne médiane était de 31 mg/kg/jour (éventail posologique: de 6 à 51 mg/kg/jour). Dans le cadre d'une étude portant sur le traitement associé et incluant des enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, chez qui une dose cible quotidienne de 60 mg/kg/jour devait être atteinte, 56% des patients ont atteint une dose finale d'au moins 55 mg/kg/jour.
• +Dans le cadre d'une étude portant sur le traitement associé et incluant des enfants et des adolescents âgés de 3 à 17 ans chez qui une dose cible quotidienne de 46 mg/kg/jour devait être atteinte, la dose quotidienne médiane était de 31 mg/kg/jour (éventail posologique: de 6 à 51 mg/kg/jour). Dans le cadre d'une étude portant sur le traitement associé et incluant des enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans chez qui une dose cible quotidienne de 60 mg/kg/jour devait être atteinte, 56% des patients ont atteint une dose finale d'au moins 55 mg/kg/jour.
• -En cas d'indication clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à intervalles d'une semaine et par paliers de 10 mg/kg/jour au maximum, jusqu'à une dose quotidienne maximale de 60 mg/kg/jour, pour obtenir l'effet souhaité.
• -Influence de la clairance du MHD calculée en fonction du poids sur la posologie pédiatrique
• -Tant dans le traitement associé qu'en monothérapie, la clairance du MHD (métabolite actif de l'oxcarbazépine) calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez les enfants (en particulier chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans) que chez les adultes (cf. «Pharmacocinétique»). Par conséquent, il peut être nécessaire de doubler la dose d'oxcarbazépine par poids corporel chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans et d'augmenter la dose d'oxcarbazépine par poids corporel de 50% chez les enfants âgés de 4 à 12 ans.
• +En cas d'indication clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à intervalles d'une semaine et par paliers de 10 mg/kg/jour au maximum jusqu'à une dose quotidienne maximale de 60 mg/kg/jour, afin d'obtenir l'effet souhaité.
• +Influence de la clairance du DMH calculée en fonction du poids sur la posologie pédiatrique
• +Tant dans le traitement associé qu'en monothérapie, la clairance du DMH (métabolite actif de l'oxcarbazépine) calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez les enfants (en particulier chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans) que chez les adultes (cf. «Pharmacocinétique»). Par conséquent, il peut être nécessaire de doubler la dose d'oxcarbazépine par kg de poids corporel chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans et d'augmenter la dose d'oxcarbazépine par kg de poids corporel de 50% chez les enfants âgés de 4 à 12 ans.
• -En cas d'antécédents de réactions d'hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être informés d'un risque de réaction d'hypersensibilité croisée (p.ex. réactions cutanées graves) à l'oxcarbazépine de l'ordre de 25–30% lors du traitement par Trileptal. Il est donc important de déterminer, avant de commencer un traitement par Trileptal, si les patients ont été traités précédemment par de la carbamazépine. En règle générale, les patients ayant déjà eu une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine ne doivent être traités par Trileptal que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Le traitement par Trileptal doit être arrêté immédiatement en cas de signes ou symptômes d'hypersensibilité.
• -Autres réactions d'hypersensibilité, y compris réactions d'hypersensibilité multi-organiques: de telles réactions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants en relation temporelle étroite avec le début du traitement (le plus souvent dans les trois premières semaines, parfois aussi plus tardivement). La symptomatologie était très diverse. La plupart du temps, les patients ne présentaient pas seulement de la fièvre et une éruption cutanée, mais aussi une atteinte simultanée d'autres systèmes d'organes. Ont été rapportés: asthénie, prurit, arthralgies, tuméfaction des articulations, adénopathies, splénomégalie, anomalies hématologiques (p.ex. éosinophilie, thrombopénie, neutropénie), œdème pulmonaire, modifications pulmonaires interstitielles, altération des tests fonctionnels hépatiques, hépatite, protéinurie, oligurie, néphrite interstitielle, défaillance rénale et syndrome hépato-rénal. Des symptômes concernant d'autres systèmes d'organes peuvent également apparaître. Dans de rares cas, une hospitalisation a été nécessaire; dans certains cas isolés, le pronostic vital a été menacé.
• +En cas d'antécédents de réactions d'hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être informés d'un risque de réaction d'hypersensibilité croisée (p.ex. réactions cutanées graves) à l'oxcarbazépine dans 25 à 30% des cas lors du traitement par Trileptal. Il est donc important, avant de commencer un traitement par Trileptal, de demander spécifiquement aux patients s'ils ont été traités précédemment par de la carbamazépine. En règle générale, les patients ayant déjà eu une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine ne doivent être traités par Trileptal que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Le traitement par Trileptal doit être arrêté immédiatement en cas de signes ou symptômes d'hypersensibilité.
• +Autres réactions d'hypersensibilité, y compris réactions d'hypersensibilité multi-organiques: de telles réactions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants en relation temporelle étroite avec le début du traitement (le plus souvent dans les trois premières semaines, parfois aussi plus tardivement). La symptomatologie était très diverse. La plupart du temps, les patients ne présentaient pas seulement de la fièvre et une éruption cutanée, mais aussi une atteinte simultanée d'autres systèmes d'organes. Ont été rapportés: asthénie, prurit, arthralgies, tuméfaction des articulations, lymphadénopathies, splénomégalie, anomalies hématologiques (p.ex. éosinophilie, thrombopénie, neutropénie), œdème pulmonaire, modifications pulmonaires interstitielles, tests de la fonction hépatique anormaux, hépatite, protéinurie, oligurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale et syndrome hépato-rénal. Des symptômes concernant d'autres systèmes d'organes peuvent également apparaître. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire, et dans quelques cas isolés, le pronostic vital a été menacé.
• -Des études rétrospectives menées chez des patients d'origine chinoise Han ou thaïlandaise ont montré qu'il existait une forte corrélation entre la présence de l'allèle de l'antigène des leucocytes humains (HLA)-B*1502 et les réactions cutanées de type SSJ/NET lors de l'utilisation de la carbamazépine. La structure chimique de l'oxcarbazépine étant similaire à celle de la carbamazépine, un risque accru de réactions cutanées de type SSJ/NET existe probablement aussi sous oxcarbazépine chez les patients porteurs du HLA-B*1502. Certaines données décrivent également une telle association pour l'oxcarbazépine.
• +Des études rétrospectives menées chez des patients d'origine chinoise Han ou thaïlandaise ont montré qu'il existait une forte corrélation entre la présence de l'allèle de l'antigène des leucocytes humains (HLA)-B*1502 et les réactions cutanées de type SSJ/NET lors de l'utilisation de la carbamazépine. La structure chimique de l'oxcarbazépine étant similaire à celle de la carbamazépine, un risque accru de réactions cutanées de type SSJ/NET existe probablement aussi sous oxcarbazépine chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*1502. Certaines données décrivent également une telle association pour l'oxcarbazépine.
• -Avant de débuter un traitement par Trileptal, il faut rechercher la présence de l'allèle HLA-B*1502 chez les patients qui présentent un risque accru en raison de leur origine. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Trileptal, sauf si le bénéfice l'emporte nettement sur le risque. Lors du choix thérapeutique, il faut prendre en considération le fait que le HLA-B*1502 représente aussi un facteur de risque avec d'autres antiépileptiques. Un dépistage du HLA-B*1502 n'est pas nécessaire dans les groupes de population où la prévalence est plus faible. Le dépistage n'est pas non plus indiqué chez les patients utilisant Trileptal depuis longtemps, car le SSJ/NET ne survient le plus souvent que dans les premiers mois du traitement.
• +Avant de débuter un traitement par Trileptal, il faut rechercher la présence de l'allèle HLA-B*1502 chez les patients qui présentent un risque accru en raison de leur origine. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Trileptal, sauf si le bénéfice l'emporte nettement sur le risque. Lors du choix thérapeutique, il faut prendre en considération le fait que le HLA-B*1502 représente aussi un facteur de risque avec d'autres antiépileptiques. Un dépistage du HLA-B*1502 n'est pas nécessaire dans les groupes de population où la prévalence est plus faible. Le dépistage n'est pas non plus indiqué chez les patients utilisant Trileptal depuis longtemps, car le SSJ/la NET ne survient le plus souvent que dans les premiers mois du traitement.
• -La prévalence de cet allèle varie fortement selon les populations ethniques. La prévalence dans la population européenne est d'environ 2–5% et d'environ 10% dans la population japonaise. Dans la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, il est estimé que la prévalence est inférieure à 5%.
• +La prévalence de cet allèle varie fortement selon les populations ethniques. La prévalence dans la population européenne est d'environ 2–5% et d'environ 10% dans la population japonaise. Dans la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, il est estimé que la prévalence de cet allèle est inférieure à 5%.
• -Un dépistage du HLA-A*3101 dans les groupes de population à faible prévalence n'est pas recommandé. De la même manière, un dépistage n'est pas indiqué chez les patients prenant Trileptal depuis longtemps puisque le SSJ/NET, le DRESS, la PEAG ainsi que les éruptions maculo-papuleuses n'apparaissent généralement qu'au cours des premiers mois de traitement.
• +Un dépistage de l'allèle HLA-A*3101 dans les groupes de population à faible prévalence n'est pas recommandé. De la même manière, un dépistage n'est pas indiqué chez les patients prenant Trileptal depuis longtemps puisque le SSJ/la NET, le DRESS, la PEAG ainsi que les éruptions maculopapuleuses n'apparaissent généralement qu'au cours des premiers mois de traitement.
• -Chez les patients présentant une affection rénale préexistante nécessitant un apport liquidien élevé, chez les patients présentant une natrémie basse préexistante (p.ex. syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH) et chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (p.ex. diurétiques, desmopressine) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. indométacine), la natrémie devra être déterminée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être déterminée après environ 2 semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon la nécessité clinique. Les facteurs de risque susmentionnés sont retrouvés en particulier chez le sujet âgé. Chez les patients traités par Trileptal et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations pour la détermination de la natrémie devront s'appliquer. De façon générale, si des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie apparaissent lors du traitement par Trileptal, la détermination de la natrémie doit être envisagée. Chez tous les autres patients, un contrôle de la natrémie dans le cadre du bilan biologique habituel est suffisant.
• +Chez les patients présentant une affection rénale préexistante nécessitant un apport liquidien élevé, chez les patients présentant une natrémie basse préexistante (p.ex. syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH) et chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (p.ex. diurétiques, desmopressine) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. indométacine), la natrémie devra être déterminée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être déterminée après environ 2 semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon la nécessité clinique. Les facteurs de risque susmentionnés sont retrouvés en particulier chez les patients âgés. Chez les patients traités par Trileptal et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations pour la détermination de la natrémie devront s'appliquer. De façon générale, si des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie apparaissent lors du traitement par Trileptal, la détermination de la natrémie doit être envisagée. Chez tous les autres patients, un contrôle de la natrémie dans le cadre du bilan biologique habituel est suffisant.
• -L'hypothyroïdie est un effet indésirable très rare de l'oxcarbazépine. Compte tenu de l'importance des hormones thyroïdiennes pour le développement des enfants après la naissance, un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé avant de débuter le traitement par Trileptal dans le groupe de patients pédiatriques, en particulier chez les enfants de 2 ans ou moins. Une surveillance de la fonction thyroïdienne est également recommandée pendant le traitement par Trileptal dans le groupe de patients pédiatriques. Chez les patients souffrant d'hypothyroïdie, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée pour déterminer la dose du traitement hormonal de substitution.
• +L'hypothyroïdie est un effet indésirable très rare de l'oxcarbazépine. Compte tenu de l'importance des hormones thyroïdiennes pour le développement des enfants après la naissance, il est conseillé d'effectuer un examen de la fonction thyroïdienne avant de débuter le traitement par Trileptal dans le groupe de patients pédiatriques, en particulier chez les enfants de 2 ans ou moins. Une surveillance de la fonction thyroïdienne est également recommandée pendant le traitement par Trileptal dans le groupe de patients pédiatriques. Chez les patients souffrant d'hypothyroïdie, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée pour déterminer la dose du traitement hormonal de substitution.
• -Des très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution spontanée a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une insuffisance hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'arrêt du traitement par Trileptal envisagé. La prudence est de rigueur lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Des très rares cas d'hépatites, dont l'évolution spontanée a été favorable dans la plupart des cas, ont été rapportés. Lorsqu'une insuffisance hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'arrêt du traitement par Trileptal envisagé. La prudence est de rigueur lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Comme pour les autres antiépileptiques, un arrêt brusque du traitement par Trileptal doit être évité. La posologie doit être réduite progressivement afin de limiter le risque d'apparition d'une crise, c'est-à-dire l'exacerbation des crises ou un état de mal épileptique. Lorsqu'un arrêt rapide est inévitable, p.ex. en raison d'effets indésirables graves, un médicament adéquat (p.ex. Diazépam IV, rectal; phénytoïne IV) doit être administré pendant la phase de passage à un autre épileptique et le patient doit être surveillé étroitement.
• +Comme pour les autres antiépileptiques, un arrêt brusque du traitement par Trileptal doit être évité. La posologie doit être réduite progressivement afin de limiter le risque de déclenchement d'une crise, c'est-à-dire l'exacerbation des crises ou un état de mal épileptique. Lorsqu'un arrêt rapide est inévitable, p.ex. en raison d'effets indésirables graves, un médicament adéquat (p.ex. Diazépam IV, rectal; phénytoïne IV) doit être administré pendant la phase de passage à un autre épileptique et le patient doit être surveillé étroitement.
• -Les antiépileptiques peuvent accentuer une carence en acide folique. La carence en acide folique étant associé pendant la grossesse à un accroissement du taux de malformations, il est recommandé de prescrire une supplémentation en acide folique avant et pendant la grossesse.
• -Suite aux modifications physiologiques pendant la grossesse, le taux sérique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10monohydroxylé (MHD) peut diminuer graduellement pendant la grossesse. Il est recommandé de surveiller soigneusement l'efficacité chez les femmes traitées par Trileptal pendant la grossesse. Pour garantir une prophylaxie adéquate des crises pendant toute la grossesse, la concentration plasmatique du MHD doit, le cas échéant, être déterminée. Un contrôle post-partum de la concentration plasmatique du MHD peut être indiqué si la posologie de Trileptal a dû être augmentée pendant la grossesse.
• +Les antiépileptiques peuvent accentuer une carence en acide folique. La carence en acide folique étant associée pendant la grossesse à un accroissement du taux de malformations congénitales, il est recommandé de prescrire une supplémentation en acide folique avant et pendant la grossesse.
• +Suite aux modifications physiologiques pendant la grossesse, le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10monohydroxy (DMH) peut diminuer graduellement pendant la grossesse. Il est recommandé de surveiller soigneusement l'efficacité chez les femmes traitées par Trileptal pendant la grossesse. Pour garantir une prophylaxie adéquate des crises pendant toute la grossesse, la concentration plasmatique du DMH doit, le cas échéant, être déterminée. Un contrôle post-partum de la concentration plasmatique du DMH peut être indiqué si la posologie de Trileptal a dû être augmentée pendant la grossesse.
• -Antiépileptique Administration concomitante de: Influence de Trileptal sur l'antiépileptique Cmin: Influence de l'antiépileptique sur l'ASC du MHD (**):
• +Antiépileptique Administration concomitante de: Influence de Trileptal sur l'antiépileptique Cmin: Influence de l'antiépileptique sur le DMH (**): ASC:
• -
• -(**: MHD: dérivé monohydroxylé [métabolite pharmacologiquement actif de l'oxcarbazépine])
• +(**: DMH: dérivé monohydroxy [métabolite pharmacologiquement actif de l'oxcarbazépine])
• -Les inducteurs puissants du cytochrome P450 comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital induisent une diminution des concentrations de MHD de 29–40% dans le plasma ou le sérum. En cas d'administration concomitante d'un ou de plusieurs de ces médicaments et d'oxcarbazépine, il faut donc envisager un contrôle des taux plasmatiques et/ou un ajustement de la dose.
• -La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du MHD.
• +Les inducteurs puissants du cytochrome P450 comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital entraînent une diminution des concentrations de DMH de 29–40% dans le plasma ou le sérum. En cas d'administration concomitante d'un ou de plusieurs de ces médicaments et d'oxcarbazépine, il faut donc envisager un contrôle des taux plasmatiques et/ou un ajustement de la posologie.
• +La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du DMH.
• -L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxylé, MHD) inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lorsque de hautes doses de Trileptal sont administrées en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (p.ex. phénytoïne). Les taux plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40% lors d'une administration de Trileptal à des doses supérieures à 1200 mg/jour (cf. tableau ci-dessus). Une réduction de la dose de la phénytoïne administrée simultanément peut dans ce cas s'avérer nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxy, DMH) inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lorsque de hautes doses de Trileptal sont administrées en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (p.ex. phénytoïne). Les taux plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40% lors d'une administration de Trileptal à des doses supérieures à 1200 mg/jour (cf. tableau ci-dessus). Une réduction de la dose de la phénytoïne administrée simultanément peut dans ce cas s'avérer nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'oxcarbazépine et le MHD sont in vitro et in vivo des inducteurs faibles des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5 qui sont essentiellement responsables du métabolisme, par exemple, des antagonistes du calcium de type dihydropyridine (p.ex. félodipine), des immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (cf. plus bas) et de certains autres antiépileptiques (p.ex. carbamazépine). Ils provoquent un taux sérique plus faible de ces médicaments.
• -In vitro, l'oxcarbazépine et le MHD n'induisent que faiblement l'UDP-glucuronyltransférase (étude sur l'enzyme UGT non spécifique). Il semble donc peu vraisemblable que l'oxcarbazépine et le MHD aient in vivo un effet clinique significatif sur des médicaments éliminés essentiellement par une conjugaison catalysée par les UDPglucuronyltransférases.
• -Malgré le faible potentiel d'induction de l'oxcarbazépine et du MHD, une diminution de la dose des médicaments administrés simultanément peut s'avérer nécessaire lors de l'arrêt du traitement par Trileptal; la décision doit reposer sur la surveillance clinique et les contrôles des taux plasmatiques.
• +L'oxcarbazépine et le DMH sont in vitro et in vivo des inducteurs faibles des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5 qui sont essentiellement responsables du métabolisme, par exemple, des antagonistes du calcium de type dihydropyridine (p.ex. félodipine), des immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (cf. plus bas) et de certains autres antiépileptiques (p.ex. carbamazépine). Ils provoquent un taux sérique plus faible de ces médicaments.
• +In vitro, l'oxcarbazépine et le DMH n'induisent que faiblement l'UDP-glucuronyltransférase (étude sur l'enzyme UGT non spécifique). Il semble donc peu vraisemblable que l'oxcarbazépine et le DMH aient in vivo un effet cliniquement significatif sur des médicaments éliminés essentiellement par une conjugaison catalysée par les UDPglucuronyltransférases.
• +Malgré le faible potentiel d'induction de l'oxcarbazépine et du DMH, une diminution de la dose des médicaments administrés simultanément peut s'avérer nécessaire lors de l'arrêt du traitement par Trileptal; la décision doit reposer sur la surveillance clinique et les contrôles des taux plasmatiques.
• -Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
• -Il a été montré que le taux de malformations dans la descendance de femmes épileptiques est deux à trois fois plus élevé que le taux d'environ 3% constaté dans la population générale. Chez les femmes traitées, une augmentation des malformations a surtout été observée chez celles recevant une association thérapeutique; il n'a cependant pas été possible d'élucider quelle était la part de responsabilité du traitement respectif et/ou de la maladie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu pendant la grossesse car une aggravation de la maladie est liée à des risques aussi bien pour la mère que pour le fœtus.
• -Risques liés à l'oxcarbazépine
• -Les données cliniques concernant l'administration d'oxcarbazépine chez l'être humain pendant la grossesse sont limitées. Les malformations congénitales les plus fréquentes qui sont survenues lors du traitement par oxcarbazépine ont été la communication inter-ventriculaire, la communication inter-auriculoventriculaire, la fente palatine/fente labiale, le syndrome de Down, la dysplasie de la hanche (unilatérale ou bilatérale), la sclérose tubéreuse et la malformation congénitale des oreilles. Selon les données d'un registre nord-américain des grossesses, la fréquence des malformations congénitales graves, définies comme une anomalie structurale ayant une importance chirurgicale, médicale ou esthétique, diagnostiquées dans les 12 semaines après la naissance était de 2.0% (IC à 95%, de 0.6 à 5.1%), lorsque la mère avait reçu un traitement par oxcarbazépine au cours du premier trimestre. Par rapport aux femmes n'ayant pas reçu d'anticonvulsivants pendant la grossesse, le risque relatif (RR) d'une anomalie congénitale chez les femmes enceintes traitées par oxcarbazépine est de 1.6, IC à 95% de 0.46 à 5.7.
• -Les résultats des études en termes de risque de troubles du développement neurologique chez les enfants ayant été exposés à l'oxcarbazépine pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut pas être exclu.
• -Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une augmentation de l'incidence de la mortalité embryo-fœtale, un retard de croissance et des cas isolés de malformations à des doses toxiques pour la mère (cf. «Données précliniques»).
• +Risques généraux liés à l'épilepsie et à la prise d'antiépileptiques
• +Il a été montré que le taux de malformations congénitales dans la descendance de femmes épileptiques est deux à trois fois plus élevé que le taux d'environ 3% observé dans la population générale. Chez les femmes traitées, une augmentation des malformations congénitales a surtout été observée chez celles recevant une association thérapeutique; il n'a cependant pas été possible d'élucider quelle était la part de responsabilité du traitement respectif et/ou de la maladie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu pendant la grossesse car une aggravation de la maladie est liée à des risques aussi bien pour la mère que pour l'enfant à naitre (voir également ci-dessous, «Risques liés à l'oxcarbazépine pour l'enfant»).
• +Risques liés à l'oxcarbazépine pour l'enfant
• +Les données cliniques concernant l'administration d'oxcarbazépine chez l'être humain pendant la grossesse sont limitées. Les malformations congénitales les plus fréquentes qui sont survenues lors du traitement par oxcarbazépine ont été la communication interventriculaire, la communication auriculoventriculaire, la fente palatine/fente labiale, le syndrome de Down, la dysplasie de la hanche (unilatérale ou bilatérale), la sclérose tubéreuse et la malformation congénitale des oreilles, de l'appareil urogénital et du système nerveux. De plus, des troubles de la coagulation ont été signalés chez les nouveau-nés après exposition intra-utérine (voir également «Surveillance et prévention – nouveau-nés»).
• +Selon les données d'un registre nord-américain des grossesses, la fréquence des malformations congénitales graves, définies comme une anomalie structurale ayant une importance chirurgicale, médicale ou esthétique, diagnostiquées dans les 12 semaines après la naissance était de 2.0% (IC à 95%, de 0.6 à 5.1%), lorsque la mère avait reçu un traitement par oxcarbazépine en monothérapie au cours du premier trimestre. Par rapport aux femmes n'ayant pas reçu d'anticonvulsivants pendant la grossesse, le risque relatif (RR) d'une anomalie congénitale chez les femmes enceintes traitées par oxcarbazépine est de 1.6, IC à 95% de 0.46 à 5.7.
• +Les résultats des études en termes de risque de troubles du développement du système nerveux chez les enfants ayant été exposés à l'oxcarbazépine pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut pas être exclu.
• +Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une augmentation de l'incidence de la mortalité embryo-fœtale, un retard de croissance et des cas isolés de malformations congénitales à des doses toxiques pour la mère (cf. «Données précliniques»).
• -Il faut réévaluer la nécessité du traitement par Trileptal si une grossesse survient sous le traitement par Trileptal, si elle est prévue, ou s'il faut débuter un traitement par Trileptal pendant une grossesse. Ceci est particulièrement important pendant les 3 premiers mois de la grossesse. Il faut administrer la plus faible dose efficace. Chez les femmes en âge de procréer, Trileptal doit, dans la mesure du possible, mais au moins pendant les 3 premiers mois de la grossesse, être utilisé en monothérapie. Les patientes doivent être informées d'un risque éventuellement accru de malformations et des possibilités du diagnostic prénatal.
• +Si une grossesse survient sous le traitement par Trileptal, si elle est prévue, ou s'il faut débuter un traitement par Trileptal pendant une grossesse, il faut réévaluer la nécessité du traitement par Trileptal sur la base d'une évaluation des risques et bénéfices pour la patiente et pour l'enfant. Ceci est particulièrement important pendant les 3 premiers mois de la grossesse. Il faut administrer la plus faible dose efficace. Chez les femmes en âge de procréer, Trileptal doit, dans la mesure du possible, mais au moins pendant les 3 premiers mois de la grossesse, être utilisé en monothérapie. Le potentiel de malformations congénitales est plus élevé chez la descendance des femmes traitées par des associations thérapeutiques que chez des femmes traitées en monothérapie. Les patientes doivent être informées d'un risque éventuellement accru de malformations congénitales et des possibilités du diagnostic prénatal.
• +Surveillance et prévention
• +Certains antiépileptiques peuvent contribuer à une carence en acide folique, un facteur possible de malformations congénitales. La complémentation en acide folique avant et pendant la grossesse est donc recommandée. Vu que l'efficacité de cette mesure n'est pas démontrée, la possibilité d'un diagnostic prénatal spécifique doit être proposé également aux femmes qui prennent de l'acide folique en complément.
• +Les données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH), peut progressivement diminuer pendant la grossesse. Il est recommandé de surveiller étroitement la réponse clinique des femmes qui prennent de l'oxcarbazépine pendant la grossesse, pour pouvoir assurer un contrôle adéquat des crises. Une recherche de modification du taux plasmatique de DMH doit être envisagée. Si la dose a été augmentée pendant la grossesse, un contrôle du taux plasmatique de DMH doit également être considéré après la naissance.
• -Une hypocalcémie consécutive à des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse a été observée dans de rares cas chez le nouveau-né après un traitement de la mère par des antiépileptiques pendant la grossesse.
• +Une hypocalcémie consécutive à des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse a été observée dans de rares cas chez le nouveau-né après un traitement de la mère par des antiépileptiques pendant la grossesse. De plus, dans des cas isolés, un syndrome d'abstinence néonatale a été signalé chez le nouveau-né après exposition intra-utérine à l'oxcarbazépine.
• -Chez l'être humain, l'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont excrétés dans le lait maternel.
• -Des données limitées indiquent que les concentrations plasmatiques de MHD des nourrissons allaités correspondent à jusqu'à 5% de la concentration plasmatique de MHD maternel. Même si l'exposition semble être faible, un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Lorsqu'il s'agit de prendre la décision d'allaiter ou non pendant l'utilisation de Trileptal, il faut donc tenir compte aussi bien du bénéfice de l'allaitement que du risque éventuel d'effets secondaires pour le nourrisson. En cas d'allaitement, le nourrisson doit être surveillé pour déceler l'apparition d'effets secondaires tels qu'une somnolence ou une faible prise de poids.
• +Chez l'être humain, l'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont excrétés dans le lait maternel.
• +Des données limitées indiquent que les concentrations plasmatiques de DMH des nourrissons allaités correspondent à jusqu'à 5% de la concentration plasmatique de DMH maternel. Même si l'exposition semble être faible, un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Lorsqu'il s'agit de prendre la décision d'allaiter ou non pendant l'utilisation de Trileptal, il faut donc tenir compte aussi bien du bénéfice de l'allaitement que du risque éventuel d'effets secondaires pour le nourrisson. En cas d'allaitement, le nourrisson doit être surveillé pour déceler l'apparition d'effets secondaires tels qu'une somnolence ou une faible prise de poids.
• -Des effets indésirables tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et diminution de l'état de conscience ont été rapportés avec Trileptal (cf. «Effets indésirables»), en particulier en début de traitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment pendant la phase d'augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrer prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Des effets indésirables tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et diminution du niveau de conscience ont été rapportés avec Trileptal (cf. «Effets indésirables»), en particulier en début de traitement ou lors d'un ajustement posologique (plus fréquemment pendant la phase d'augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrer prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 10% des patients, sont une somnolence, des céphalées, des vertiges, une diplopie, des nausées, des vomissements et une fatigue.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés survenant chez plus de 10% des patients sont une somnolence, des céphalées, des vertiges, une diplopie, des nausées, des vomissements et une fatigue.
• -Estimation de la fréquence: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100, < 1/10; occasionnels ≥1/1000, < 1/100; rares ≥1/10 000, < 1/1000; très rares < 1/10 000, fréquence inconnue (essentiellement sur la base des déclarations spontanées recueillies lors de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Estimation de la fréquence: très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100 à < 1/10; occasionnel ≥1/1000 à < 1/100; rare ≥1/10 000 à < 1/1000; très rare < 1/10 000, fréquence inconnue (essentiellement sur la base des déclarations spontanées recueillies lors de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• -Occasionnels: leucopénie.
• -Très rares: dépression médullaire, anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombopénie, neutropénie.
• +Occasionnel: leucopénie.
• +Très rare: dépression médullaire, anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombopénie, neutropénie.
• -Très rares: réactions anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: réactions anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: prise de poids.
• -Très rares: hypothyroïdie.
• +Fréquent: prise de poids.
• +Très rare: hypothyroïdie.
• -Fréquents: hyponatrémie, plus fréquemment chez les patients âgés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: hyponatrémie cliniquement significative (Na < 125 mmol/l) (cf. «Mises en garde et précautions»), hypothyroïdie.
• +Fréquent: hyponatrémie, plus fréquemment chez les patients âgés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: hyponatrémie cliniquement significative (Na < 125 mmol/l) (cf. «Mises en garde et précautions»), hypothyroïdie.
• -Fréquents: agitation (p.ex. nervosité), instabilité émotionnelle, état confusionnel, dépression, apathie.
• +Fréquent: agitation (p.ex. nervosité), labilité affective, état confusionnel, dépression, apathie.
• -Très fréquents: étourdissements (22.6%), vertiges (22.6%), somnolence (22.5%), céphalées (14.6%).
• -Fréquents: tremblements, ataxie, nystagmus, déficit d'attention, troubles de la mémoire.
• +Très fréquent: étourdissements (22.6%), vertiges (22.6%), somnolence (22.5%), céphalées (14.6%).
• +Fréquent: tremblements, ataxie, nystagmus, perturbation de l'attention, troubles de la mémoire.
• -Très fréquents: diplopie (13.9%).
• -Fréquents: vision floue, troubles de la vue.
• +Très fréquent: diplopie (13.9%).
• +Fréquent: vision floue, troubles de la vue.
• -Très rares: bloc auriculo-ventriculaire, arythmie.
• +Très rare: bloc auriculoventriculaire, arythmie.
• -Très rares: hypertension artérielle.
• +Très rare: hypertension artérielle.
• -Très fréquents: nausées (14.1%), vomissements (11.1%).
• -Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, constipation.
• -Très rares: pancréatite et/ou élévation de la lipase et/ou de l'amylase.
• +Très fréquent: nausées (14.1%), vomissements (11.1%).
• +Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales, constipation.
• +Très rare: pancréatite et/ou augmentation de la lipase et/ou de l'amylase.
• -Occasionnels: élévation des transaminases et/ou de la phosphatase alcaline.
• -Très rares: hépatite (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: élévation des transaminases et/ou de la phosphatase alcaline.
• +Très rare: hépatite (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: exanthème, alopécie, acné.
• -Occasionnels: urticaire.
• -Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament), angioedème et érythème polymorphe. (cf. «Mises en garde et précautions»), lupus érythémateux disséminé.
• -Fréquence inconnue: éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse), pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquent: exanthème, alopécie, acné.
• +Occasionnel: urticaire.
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament), angioedème et érythème polymorphe. (cf. «Mises en garde et précautions»), lupus érythémateux disséminé.
• +Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: fatigue (12%).
• -Fréquents: asthénie.
• +Très fréquent: fatigue (12%).
• +Fréquent: asthénie.
• -Très rares: élévation de l'amylase, élévation de la lipase.
• +Très rare: amylase augmentée, lipase augmentée.
• -Dans les études cliniques réalisées chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été une somnolence qui est survenue chez environ 11% des patients. Les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥1% à < 10% ont été: ataxie, excitabilité, vomissements, léthargie, fatigue, nystagmus, tremblements, diminution de l'appétit et hyperuricémie.
• +Dans les études cliniques réalisées chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été une somnolence qui est survenue chez environ 11% des patients. Les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥1% à < 10% ont été: ataxie, excitabilité, vomissements, léthargie, fatigue, nystagmus, tremblements, diminution de l'appétit et acide urique sanguin augmenté.
• -Symptômes apparaissant en cas de surdosage: hyponatrémie, diplopie, myosis, vision floue, nausées, vomissements, hyperkinésie, fatigue, dépression respiratoire, allongement de l'intervalle QTc, étourdissements, somnolence, sensation de vertiges, nystagmus, ataxie, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de conscience, dyskinésie, agressivité, agitation, confusion mentale, hypotension et dyspnée.
• +Symptômes apparaissant en cas de surdosage: hyponatrémie, diplopie, myosis, vision floue, nausées, vomissements, hyperkinésie, fatigue, dépression respiratoire, allongement de l'intervalle QTc, étourdissements, somnolence, sensation de vertiges, nystagmus, ataxie, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de conscience, dyskinésie, agressivité, agitation, état de confusion, hypotension et dyspnée.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique. Un traitement symptomatique adéquat et des mesures de soutien doivent être instaurés. Une diminution de l'absorption par lavage gastrique et/ou par l'administration de charbon activé sera envisagée. Il est recommandé de surveiller les fonctions vitales et de veiller particulièrement à déceler des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique, des troubles de la conduction et des problèmes respiratoires.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. Un traitement symptomatique adéquat et des mesures de soutien doivent être instaurés. Une diminution de l'absorption par lavage gastrique et/ou par l'administration de charbon activé sera envisagée. Il est recommandé de surveiller les fonctions vitales et de veiller particulièrement à déceler des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique, des troubles de la conduction cardiaque et des problèmes respiratoires.
• -L'activité pharmacologique de Trileptal (oxcarbazépine) est essentiellement exercée par son métabolite MHD (dérivé monohydroxylé de l'oxcarbazépine). Le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et du MHD serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyper-excitées, d'inhiber les décharges neuronales répétitives et de ralentir la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu'une augmentation de l'afflux de potassium et une modulation des canaux calciques activés à haut voltage contribuent également aux effets anticonvulsivants du médicament. Il n'a pas été observé d'interactions significatives avec les sites de fixation des neurotransmetteurs cérébraux ou des récepteurs modulateurs.
• +L'activité pharmacologique de Trileptal (oxcarbazépine) est essentiellement exercée par son métabolite DMH (dérivé monohydroxy de l'oxcarbazépine). Le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et du DMH serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendants, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d'inhiber les décharges neuronales répétitives et de ralentir la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu'une augmentation de l'afflux de potassium et une modulation des canaux calciques activés à haut voltage contribuent également aux effets anticonvulsivants du médicament. Il n'a pas été observé d'interactions significatives avec les sites de fixation des neurotransmetteurs cérébraux ou des récepteurs modulateurs.
• -L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont des antiépileptiques efficaces chez l'animal. Ils protègent les rongeurs des crises tonico-cloniques généralisées et, à moindre degré, des crises cloniques. Chez le macaque rhésus porteur d'implants en aluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez des souris et des rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours et 4 semaines par l'oxcarbazépine ou le MHD, aucune tolérance (c'est-à-dire atténuation de l'effet anticonvulsivant) n'a été observée lors du traitement des crises tonico-cloniques.
• +L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiques efficaces chez l'animal. Ils protègent les rongeurs des crises tonico-cloniques généralisées et, à moindre degré, des crises cloniques. Chez le singe rhésus porteur d'implants en aluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez des souris et des rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours et 4 semaines par l'oxcarbazépine ou le DMH, aucun développement d'une tolérance (c'est-à-dire atténuation de l'effet anticonvulsivant) n'a été observé lors du traitement des crises tonico-cloniques.
• -Après la prise de comprimés pelliculés ou de la suspension, l'oxcarbazépine est absorbée rapidement et à au moins 95% dans le tractus gastro-intestinal. Le médicament est transformé rapidement et de manière extensive en son métabolite pharmacologiquement actif, la 10,11dihydro-10hydroxycarbamazépine, un dérivé monohydroxylé (MHD).
• -Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine sous forme de comprimé pelliculé de Trileptal à des sujets sains de sexe masculin à jeun, la valeur moyenne de la Cmax du MHD était de 31.5 µmol/l, avec une valeur correspondante de tmax de 5 h.
• +Après la prise de comprimés pelliculés ou de la suspension, l'oxcarbazépine est absorbée rapidement et à au moins 95% dans le tractus gastro-intestinal. Le principe actif est transformé rapidement et en grande partie en son métabolite pharmacologiquement actif, la 10,11dihydro-10hydroxycarbamazépine, un dérivé monohydroxy (DMH).
• +Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine sous forme de comprimé pelliculé de Trileptal à des sujets sains de sexe masculin à jeun, la valeur moyenne de la Cmax du DMH était de 31.5 µmol/l, avec une valeur correspondante de tmax de 5 h.
• -Sous ses deux formes pharmaceutiques, comprimés et suspension, l'oxcarbazépine est bioéquivalente car le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%) de la Cmax et de l'ASC du MHD après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre se situait entre 0.85 et 1.06.
• +Sous ses deux formes pharmaceutiques, comprimés et suspension, l'oxcarbazépine est bioéquivalente car le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%) de la Cmax et de l'ASC du DMH après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre se situait entre 0.85 et 1.06.
• -L'état d'équilibre des concentrations sériques de MHD est atteint en 2 à 3 jours lorsque Trileptal est administré 2 fois par jour. À l'état d'équilibre, la cinétique d'absorption du MHD est linéaire dans la plage posologique située entre 300 et 2400 mg/jour.
• +L'état d'équilibre des concentrations sériques de DMH est atteint en 2 à 3 jours lorsque Trileptal est administré 2 fois par jour. À l'état d'équilibre, la cinétique d'absorption du DMH est linéaire dans la plage posologique située entre 300 et 2400 mg/jour.
• -Le volume apparent de distribution du MHD est de 49 l. Environ 40% du MHD sont liés aux protéines sériques, principalement à l'albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le MHD ne se fixent à l'alpha-1glycoprotéine acide.
• -L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) passent la barrière placentaire. Des concentrations plasmatiques de MHD comparables ont été mesurées chez un nouveau-né et sa mère dans un cas.
• +Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 l. Environ 40% du DMH sont liés aux protéines sériques, principalement à l'albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le DMH ne se fixent à l'alpha-1glycoprotéine acide.
• +L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) passent la barrière placentaire. Dans un cas, des concentrations plasmatiques de DMH comparables ont été mesurées chez un nouveau-né et sa mère.
• -L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en MHD qui est le principal responsable de l'effet pharmacologique du Trileptal. Lors d'une étude du bilan de masse chez l'être humain après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2% seulement de la radioactivité sérique totale étaient imputables à l'oxcarbazépine inchangée, env. 70% au MHD et le reste à des métabolites secondaires rapidement éliminés.
• -Le MHD est lui-même métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique. Une faible quantité (4% de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologiquement inactif (dérivé 10,11dihydroxy; DHD).
• +L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en DMH qui est le principal responsable de l'effet pharmacologique du Trileptal. Lors d'une étude du bilan de masse réalisée chez l'être humain après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2% seulement de la radioactivité sérique totale étaient imputables à l'oxcarbazépine inchangée, env. 70% au DMH et le reste à des métabolites secondaires rapidement éliminés.
• +Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique. Une faible quantité (4% de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologiquement inactif (dérivé 10,11dihydroxy; DDH).
• -L'oxcarbazépine est éliminée essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1% sous forme d'oxcarbazépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4% de la dose administrée. Environ 80% de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du MHD (49%), soit sous forme de MHD inchangé (27%), tandis que le DHD inactif représente env. 3% et que des conjugués d'oxcarbazépine représentent 13% de la dose.
• -La demi-vie de l'oxcarbazépine se situe entre 1.3 et 2.3 h. En revanche, la demi-vie sérique du MHD est en moyenne de 9.3 ± 1.8 h.
• +L'oxcarbazépine est éliminée essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1% sous forme d'oxcarbazépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4% de la dose administrée. Environ 80% de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du DMH (49%), soit sous forme de DMH inchangé (27%), tandis que le DDH inactif représente env. 3% et que des conjugués d'oxcarbazépine représentent 13% de la dose.
• +La demi-vie de l'oxcarbazépine se situe entre 1.3 et 2.3 h. En revanche, la demi-vie sérique du DMH est en moyenne de 9.3 ± 1.8 h.
• -La clairance du MHD corrigée en fonction du poids diminue proportionnellement à l'augmentation du poids et de l'âge, pour atteindre progressivement celle de l'adulte. Chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 93% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au MHD chez ces enfants équivaut à environ la moitié de celles des adultes traités par une dose similaire corrigée en fonction du poids. Chez les enfants âgés de 4 à 12 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 43% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au MHD chez ces enfants équivaut à environ 2/3 de celle des adultes, en cas de traitement par une dose comparable corrigée en fonction du poids.
• -Le poids augmentant, la clairance du MHD corrigée en fonction du poids atteint, selon toutes prévisions, celle des adultes chez les patients âgés de 13 ans et plus.
• +La clairance du DMH corrigée en fonction du poids diminue proportionnellement à l'augmentation du poids et de l'âge, pour atteindre progressivement celle de l'adulte. Chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 93% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au DMH chez ces enfants équivaut à environ la moitié de celles des adultes traités par une dose similaire corrigée en fonction du poids. Chez les enfants âgés de 4 à 12 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 43% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au DMH chez ces enfants équivaut à environ 2/3 de celle des adultes, en cas de traitement par une dose comparable corrigée en fonction du poids.
• +Chez les patients âgés de 13 ans et plus, avec l'augmentation du poids, la clairance du DMH corrigée en fonction du poids atteint, selon toutes prévisions, celle des adultes.
• -Après l'administration d'une dose unique (300 mg) et d'une dose multiple (600 mg/jour) de Trileptal à des sujets d'un certain âge (60 à 82 ans), les concentrations sériques maximales et l'ASC du MHD ont été de 30% à 60% plus élevées que chez des sujets plus jeunes (18 à 32 ans).
• +Après l'administration d'une dose unique (300 mg) et d'une dose multiple (600 mg/jour) de Trileptal à des sujets d'un certain âge (60 à 82 ans), les concentrations sériques maximales et l'ASC du DMH ont été de 30% à 60% plus élevées que chez des sujets plus jeunes (18 à 32 ans).
• -La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du MHD ont été étudiés chez des sujets sains et des patients présentant une insuffisance hépatique qui ont reçu une dose orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du MHD n'a pas été modifiée par une insuffisance hépatique légère à modérée. Trileptal n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave.
• +La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du DMH ont été étudiés chez des sujets sains et des patients présentant une insuffisance hépatique qui ont reçu une dose orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du DMH n'a pas été modifiée par une insuffisance hépatique légère à modérée. Trileptal n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave.
• -Il existe une corrélation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Après administration d'une dose unique de 300 mg de Trileptal par voie orale à des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la demi-vie d'élimination du MHD a été prolongée de 60–90% (16 à 19 h) avec un doublement de l'ASC.
• +Il existe une corrélation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du DMH. Après administration d'une dose unique de 300 mg de Trileptal par voie orale à des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la demi-vie d'élimination du DMH a été prolongée de 60–90% (16 à 19 h) avec un doublement de l'ASC.
• -Les données précliniques provenant des études menées avec l'oxcarbazépine et le dérivé monohydroxylé (MHD), le métabolite pharmacologiquement actif, sur la toxicité après administration répétée et sur la pharmacologie de sécurité ne montrent pas de risque spécial pour l'utilisation chez l'être humain.
• +Les données précliniques provenant des études menées avec l'oxcarbazépine et le dérivé monohydroxy (DMH), le métabolite pharmacologiquement actif, sur la toxicité après administration répétée et sur la pharmacologie de sécurité ne montrent pas de risque spécial pour l'utilisation chez l'être humain.
• -Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n'a pas été affectée par des doses d'oxcarbazépine ou de MHD atteignant 150 ou 450 mg/kg/jour. Une perturbation du cycle oestral et une diminution du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants ont cependant été observées chez des femelles après administration de la dose maximale de MHD. Le traitement subchronique de rats par 100 mg/kg/jour d'oxcarbazépine a entraîné des effets apoptotiques et dégénératifs dans l'utérus et les ovaires, ainsi que des troubles de la genèse des follicules. Le risque d'altération de la fertilité ne peut pas être exclu.
• -Les études conventionnelles de toxicité pour le développement chez les rongeurs et les lapins ont mis en évidence des effets tels que des augmentations de la mortalité embryo-fœtale et/ou un certain retard de croissance prénatal et/ou postnatal de la portée à des doses toxiques pour la mère. Dans une des huit études sur la toxicité embryo-fœtale réalisées soit avec l'oxcarbazépine soit avec le MHD, une augmentation des malformations fœtales est survenue chez le rat à des doses également toxiques pour la mère. L'ensemble des données issues des études animales indiquent qu'aux doses correspondant à celles qui sont utilisées chez l'être humain, le pouvoir tératogène de l'oxcarbazépine est faible. Mais compte tenu des études expérimentales menées chez l'animal, un effet tératogène de l'oxcarbazépine ne peut pas être totalement exclu.
• +Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n'a pas été affectée par des doses d'oxcarbazépine ou de DMH atteignant 150 ou 450 mg/kg/jour. Une perturbation du cycle oestral et une diminution du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants ont cependant été observées chez des femelles après administration de la dose maximale de DMH. Le traitement subchronique de rats par 100 mg/kg/jour d'oxcarbazépine a entraîné des effets apoptotiques et dégénératifs dans l'utérus et les ovaires, ainsi que des troubles de la genèse des follicules. Le risque d'altération de la fertilité ne peut pas être exclu.
• +Les études conventionnelles de toxicité pour le développement chez les rongeurs et les lapins ont mis en évidence des effets tels qu'une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et/ou un certain retard de croissance prénatal et/ou postnatal de la portée à des doses toxiques pour la mère. Dans une des huit études sur la toxicité embryo-fœtale réalisées soit avec l'oxcarbazépine soit avec le DMH, une augmentation des malformations congénitales est survenue chez le rat à des doses également toxiques pour la mère. L'ensemble des données issues des études animales indiquent qu'aux doses correspondant à celles qui sont utilisées chez l'être humain, le pouvoir tératogène de l'oxcarbazépine est faible. Mais compte tenu des études expérimentales menées chez l'animal, un effet tératogène de l'oxcarbazépine ne peut pas être totalement exclu.
• -L'oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d'Ames in vitro en l'absence d'activation métabolique pour une des cinq souches bactériennes. L'oxcarbazépine et le MHD ont entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans le test réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro en l'absence d'activation métabolique. Le MHD a été négatif dans le test d'Ames, et aucune activité mutagène ou clastogène n'a été constatée avec l'oxcarbazépine ou le MHD dans des cellules de hamster chinois V79 in vitro. Ni l'oxcarbazépine ni le MHD n'ont montré d'effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d'un essai in vivo sur la moelle osseuse de rat. L'ensemble des données des études ne révèle in vivo aucun potentiel génotoxique important pour l'oxcarbazépine ou le MHD.
• +L'oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d'Ames in vitro en l'absence d'activation métabolique pour une des cinq souches bactériennes. L'oxcarbazépine et le DMH ont entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans un test réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro en l'absence d'activation métabolique. Le DMH a été négatif dans le test d'Ames, et aucune activité mutagène ou clastogène n'a été constatée avec l'oxcarbazépine ou le DMH dans des cellules de hamster chinois V79 in vitro. Lors d'un essai in vivo réalisé chez des rats, ni l'oxcarbazépine ni le DMH n'ont montré d'effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) sur la moelle osseuse. L'ensemble des données des études ne révèle in vivo aucun potentiel génotoxique important pour l'oxcarbazépine ou le DMH.
• -Dans les études de carcinogénicité, des tumeurs hépatiques (chez le rat et la souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (chez le rat) ont été induites chez les animaux traités. La survenue de tumeurs hépatiques a été très vraisemblablement due à l'induction des enzymes microsomales du foie; cette induction n'est que faiblement marquée ou est inexistante chez les patients traités par Trileptal, bien qu'elle ne puisse pas être complètement exclue. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par les concentrations élevées d'hormone lutéinisante. Une telle augmentation n'existant pas chez l'homme, ces tumeurs sont considérées comme cliniquement non significatives. Dans l'étude sur la carcinogénicité du MHD menées chez le rat, une augmentation dose-dépendante de la survenue de tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (col et vagin) a été observée. Ces effets sont survenus à une exposition comparable à l'exposition clinique. Le mécanisme de développement de ces tumeurs n'a pas été complètement élucidé, mais il pourrait être lié à l'augmentation des taux d'estradiol spécifique au rat. C'est pourquoi la pertinence clinique de ces tumeurs n'est pas clairement établie.
• +Dans les études de carcinogénicité, des tumeurs hépatiques (chez le rat et la souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (chez le rat) ont été induites chez les animaux traités. La survenue de tumeurs hépatiques a été très vraisemblablement due à l'induction des enzymes microsomales du foie; cette induction n'est que faiblement marquée ou est inexistante chez les patients traités par Trileptal, bien qu'elle ne puisse pas être complètement exclue. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par les concentrations élevées d'hormone lutéinisante. Une telle augmentation n'existant pas chez l'homme, ces tumeurs sont considérées comme cliniquement non significatives. Dans l'étude sur la carcinogénicité du DMH menées chez le rat, une augmentation dose-dépendante de la survenue de tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (col et vagin) a été observée. Ces effets sont survenus à une exposition comparable à l'exposition clinique. Le mécanisme de développement de ces tumeurs n'a pas été complètement élucidé, mais il pourrait être lié à l'augmentation des taux d'estradiol spécifique au rat. C'est pourquoi la pertinence clinique de ces tumeurs n'est pas clairement établie.
• -Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le MHD (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pouvait induire une réaction d'hypersensibilité retardée.
• +Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le DMH (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pouvait induire une réaction d'hypersensibilité retardée.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Juillet 2023
• +Mai 2024