| 78 Changements de l'information professionelle Mifegyne 200 mg |
-L’utilisation de Mifegyne® est indiquée dans les cas suivants:- +L’utilisation de Mifegyne est indiquée dans les cas suivants:
-Pour l’interruption de grossesse, la prescription et l’administration de Mifegyne® et des analogues de prostaglandines doivent satisfaire aux dispositions légales en vigueur, en particulier aux articles 119 et 120 du code pénal. L’interruption médicamenteuse de grossesse ne peut être effectuée qu’en clinique ou dans un centre médical dans lesquels sont également pratiquées les interruptions chirurgicales de grossesse et qui disposent des moyens nécessaires en médicine d’urgence. Le traitement doit être administré en présence du médecin.- +Pour l’interruption de grossesse, la prescription et l’administration de Mifegyne et des analogues de prostaglandines doivent satisfaire aux dispositions légales en vigueur, en particulier aux articles 119 et 120 du code pénal. Les recommandations en vigueur dans la lettre d’expert « Interruption médicamenteuse de grossesse au premier trimestre » de la Société Suisse de Gynécologie et d’Obstétrique (SGGO) doivent également être respectées.
-Prendre 600 mg de mifépristone (soit 1 comprimé à 600 mg ou 3 comprimés à 200 mg) en dose simple; 36 à 48 heures après, administration orale de l’analogue de la prostaglandine misoprostol 400 µg (cf. « Propriétés/Effets »).-Le médecin doit dans tous les cas effectuer une échographie utérine avant la prescription de Mifegyne®. Mifegyne® ne doit pas être administré en cas de doute sur l’existence ou la durée de la grossesse ou en cas de grossesse extra-utérine.-Administration de l’analogue de prostaglandine-Pendant et dans les trois heures qui suivent l’administration de l’analogue de la prostaglandine, les patientes doivent rester sous surveillance médicale dans la clinique ou dans le centre médical. Ceux-ci doivent disposer des moyens nécessaires en médecine d’urgence.-- +600 mg (1 comprimé de 600 mg ou 3 comprimés de 200 mg) de mifépristone en dose simple;
- +36 à 48 heures après, prendre impérativement 400 µg de l’analogue de la prostaglandine misoprostol par voie orale.
- +Le médecin doit dans tous les cas effectuer une échographie utérine avant la prescription de Mifegyne. Mifegyne ne doit pas être administré en cas de doute sur l’existence ou la durée de la grossesse ou en cas de grossesse extra-utérine.
-·Prise impérative d’un analogue de prostaglandine 36 à 48 heures après celle de la mifépristone;-·Consultation de contrôle impérative dans un délai de 10 à 14 jours après la prise de Mifegyne® afin de vérifier que l’expulsion a été complète;-·Dans l’éventualité d’un échec de la méthode, il faut avoir recours à une interruption de la grossesse par une autre méthode.- +·prise impérative d’un analogue de prostaglandine 36 à 48 heures après celle de la mifépristone;
- +·une visite de contrôle est nécessaire 14 à 21 jours après la prise de Mifegyne afin de confirmer que l’expulsion a été complète;
- +·un échec de la méthode est possible. Dans ce cas, l’utilisation d’une autre méthode d’interruption de grossesse peut s’avérer nécessaire.
-Le prescripteur effectuera dans tous les cas une échographie utérine avant la prescription de Mifegyne®. Mifegyne® ne doit pas être administré en cas de doute sur l’existence ou la durée de la grossesse ou en cas de grossesse extra-utérine.- +Le prescripteur effectuera dans tous les cas une échographie utérine avant la prescription de Mifegyne. Mifegyne ne doit pas être administré en cas de doute sur l’existence ou la durée de la grossesse ou en cas de grossesse extra-utérine.
-Malnutrition-Il n’existe pas d’études cliniques sur l’efficacité et la sécurité chez des sujets souffrant de malnutrition.-Patients présentant des troubles de la fonction hépatique-Il n’existe pas d’études cliniques sur l’efficacité et la sécurité chez des personnes atteintes d’insuffisance hépatique.-Patients présentant des troubles de la fonction rénale-Il n’existe pas d’études cliniques sur l’efficacité et la sécurité chez des personnes atteintes d’insuffisance rénale.- +Enfants et adolescents
- +La sécurité et l’efficacité de Mifegyne chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été vérifiées.
-Enfants et adolescents-L’utilisation et la sécurité d’emploi de Mifegyne® n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.- +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
- +Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, une réduction de l’exposition à la mifépristone a été observée (voir « Pharmacocinétique »). Aucune donnée n’est disponible pour l’utilisation de la mifépristone chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou grave. L’utilisation de Mifegyne chez les patientes présentant une insuffisance hépatique n’est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »).
- +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
- +La sécurité et l’efficacité de la mifépristone chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale n’ont pas été étudiées. Aucune recommandation de posologie ne peut donc être faite.
-·Grossesse non confirmée par échographie;-·Grossesse de plus de 49 jours d’aménorrhée;-·Suspicion de grossesse extrautérine;-·Contre-indications à l’analogue des prostaglandines utilisé.- +·grossesse non confirmée par échographie;
- +·grossesse de plus de 49 jours d’aménorrhée;
- +·suspicion de grossesse extra-utérine;
- +·présence de contre-indications pour l’analogue de la prostaglandine utilisé.
-·Grossesse non confirmée par échographie;-·Grossesse de plus de 84 jours d’aménorrhée;-·Suspicion de grossesse extra-utérine.- +·grossesse non confirmée par échographie;
- +·grossesse de plus de 84 jours d’aménorrhée;
- +·suspicion de grossesse extra-utérine.
-·Voir les contre-indications de la prostaglandine utilisée.- +·présence de contre-indications pour l’analogue de la prostaglandine utilisée.
-·Au cas où une association avec une prostaglandine est nécessaire, voir les contre-indications de la prostaglandine utilisée.- +·au cas où une association avec une prostaglandine est nécessaire, voir les contre-indications de la prostaglandine utilisée.
-Avant toute utilisation de Mifegyne®, il convient de déterminer le groupe sanguin et le facteur Rhésus afin d’éviter une incompatibilité de Rhésus et, d’une façon générale, de prendre les mesures prises habituellement lors d’une interruption de grossesse.- +Avant toute utilisation de Mifegyne, il convient de déterminer le groupe sanguin et le facteur Rhésus afin d’éviter une incompatibilité de Rhésus et, d’une façon générale, de prendre les mesures prises habituellement lors d’une interruption de grossesse.
-Des infections sévères, dont certaines avec issue létale, peuvent apparaître dans de très rares cas après un avortement spontané, chirurgical ou médicamenteux ainsi que d’autres interventions gynécologiques. Voir aussi « Mises en garde en fonction des indications ».-La mifépristone se lie aux récepteurs des glucocorticoïdes. A une dose de 4.5 mg/kg et plus, l’action antiglucocorticoïde chez l’être humain se manifeste par augmentation compensatoire des concentrations en ACTH et cortisol. L‘activité biologique des glucocorticoïdes peut être diminuée pendant quelques jours suivant une prise unique de 200 mg de mifépristone. Les conséquences cliniques de ces changements n’ont pas été identifiées; les patientes sujettes aux nausées et vomissements peuvent présenter une intensification de ces symptômes.- +Des infections sévères, dont certaines avec issue létale, peuvent apparaître dans de très rares cas après un avortement spontané, chirurgical ou médicamenteux. Voir aussi « Mises en garde en fonction des indications ».
- +La mifépristone se lie aux récepteurs des glucocorticoïdes. A une dose de 4.5 mg/kg et plus, l’action antiglucocorticoïde chez l’être humain se manifeste par augmentation compensatoire des concentrations en ACTH et cortisol. L‘activité biologique des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuée pendant quelques jours suivant une prise unique de 200 mg de mifépristone. Les conséquences cliniques de ces changements n’ont pas été identifiées; les patientes sujettes aux nausées et vomissements peuvent présenter une intensification de ces symptômes.
-Par mesure de précaution et en l’absence d’étude clinique, l’utilisation de la mifépristone est déconseillée dans les cas suivants:- +Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone (voir « Effets indésirables »). Chez les patientes confrontées à des effets indésirables cutanés sévères, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement par la mifépristone est déconseillée.
- +Si, lors de la visite de contrôle, on constate l’échec de la méthode (grossesse évolutive), il est impératif de proposer à la patiente une interruption de la grossesse par une autre méthode, si elle souhaite toujours l’interrompre.
- +Lorsque l’administration de mifépristone en monothérapie ou en association à des prostaglandines n’a pas entraîné d’interruption de grossesse, il existe un risque de malformations chez le fœtus (voir « Grossesse, Allaitement »). Les patientes devront être informées que, compte tenu du risque d’échec de l’interruption médicamenteuse de grossesse et des risques inconnus encourus par les fœtus, elles devront impérativement se soumettre à une visite de contrôle.
- +Si la patiente envisage la poursuite de sa grossesse, une surveillance échographique attentive s’impose (avec observation particulière des membres).
- +Au cours d’essais cliniques, des grossesses se sont produites entre l’expulsion du fœtus et la réapparition des règles. Pour éviter une grossesse non désirée et ainsi le risque d’une exposition à la mifépristone, une méthode contraceptive fiable doit être prescrite pour le cycle suivant.
- +Par mesure de précaution et en l’absence d’étude cliniques correspondantes, la mifépristone ne doit pas être utilisée chez les patientes présentant les affections suivantes:
-Lorsque l’administration de mifépristone en monothérapie ou en association à des prostaglandines n’a pas entraîné d’interruption de grossesse, il existe un risque de malformations chez le fœtus (voir « Grossesse/allaitement »). Les patientes devront être informées que, compte tenu du risque d’échec de l’interruption médicamenteuse de grossesse et des risques inconnus encourus par les fœtus, elles devront impérativement se soumettre à une visite de contrôle.-Si, lors de la visite de contrôle, on constate l’échec de la méthode (grossesse évolutive), il est impératif de proposer à la patiente une interruption de la grossesse par une autre méthode, si elle souhaite toujours l’interrompre.-Si la patiente envisage la poursuite de sa grossesse, il ne faut pas oublier que la quantité de données existantes est insuffisante pour justifier la conclusion naturelle d’une grossesse exposée. Dans ce cas, une surveillance échographique étroite s’impose (avec observation particulière des membres).-Au cours des essais cliniques, des grossesses se sont produites entre l’expulsion du fœtus et la réapparition des règles. Pour éviter une nouvelle grossesse et ainsi le risque d’une exposition à la mifépristone, il est recommandé de mettre en œuvre une méthode contraceptive pour le cycle suivant.-Lors de l’utilisation séquentielle de Mifegyne® et de prostaglandines, les précautions d’emploi de la prostaglandine utilisée sont à observer (voir l’information professionnelle de la préparation correspondante).-Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone (voir « Effets indésirables »). Chez les patientes confrontées à des effets indésirables cutanés sévères, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement par la mifépristone est déconseillée.-- +Une étude pharmacocinétique réalisée chez des patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique a montré une réduction de l’exposition à la mifépristone par rapport aux patientes ayant un foie sain (voir « Pharmacocinétique », paragraphe « Cinétique pour certains groupes de patients »). Des effets potentiels d’un trouble modéré de la fonction hépatique sur la fraction non liée n’ont cependant pas pu être identifiés. La pertinence clinique des changements observés est incertaine.
- +Lors de l’utilisation séquentielle de Mifegyne et de prostaglandines, les précautions d’emploi de la prostaglandine utilisée sont à observer (voir l’information professionnelle de la préparation correspondante).
-Pendant et dans les trois heures qui suivent l’administration de l’analogue de la prostaglandine, les patientes doivent rester sous surveillance médicale dans la clinique ou dans le centre médical. Ceux-ci doivent disposer des moyens nécessaires en médecine d’urgence.-En cas de grossesse malgré la présence d’un DIU, celui-ci sera retiré avant la prise de Mifegyne®.- +Le centre médical doit être joignable par la patiente tant que l’expulsion complète n’aura pas été constatée. La patiente doit recevoir des instructions précises afin de savoir qui elle doit contacter et où elle doit s’adresser en cas de problèmes quels qu’ils soient, notamment en cas de métrorragies abondantes.
- +En cas de grossesse malgré la présence d’un DIU, celui-ci sera retiré avant la prise de Mifegyne.
- +Visites de contrôle
- +Une consultation de contrôle doit toujours avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours après l’administration de Mifegyne afin de vérifier par des moyens appropriés (examens cliniques, dosage des β-HCG, échographie, etc.) que l’expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu (en dehors d’un saignement minime qui devrait disparaître après quelques jours).
- +La persistance de métrorragies à cette date peut indiquer un avortement incomplet (voir « En cas d’échec de l’expulsion/expulsion incomplète ») ou une grossesse extra-utérine passée inaperçue; dans ce cas, un traitement approprié doit être envisagé.
- +L’expulsion peut déjà avoir lieu avant l’administration des prostaglandines (dans environ 3 % des cas). Dans ce cas, une visite de contrôle s’impose malgré tout pour vérifier que l’expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.
- +En cas de suspicion d’une persistance de la grossesse, un autre examen échographique peut être nécessaire pour évaluer la viabilité du fœtus.
-La patiente devra être informée de la survenue, dans la quasi totalité des cas, de métrorragies parfois abondantes. Des métrorragies durent en moyenne entre 9 et 16 jours après l’administration de Mifegyne®. Chez un petit nombre de femmes, les spotting peuvent par ailleurs se poursuivre jusqu’aux prochaines règles. Ces saignements ne sont nullement la preuve d’une expulsion complète.- +La patiente devra être informée de la survenue, dans la quasi totalité des cas, de métrorragies parfois abondantes. Des métrorragies durent en moyenne entre 9 et 16 jours après l’administration de Mifegyne. Chez un petit nombre de femmes, les spotting peuvent par ailleurs se poursuivre jusqu’aux prochaines règles. Ces saignements ne sont nullement la preuve d’une expulsion complète.
- +Compte tenu de la survenue de métrorragies très abondantes dans 1.4 % des cas lors de l’interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s’impose chez les patientes souffrant de diathèse hémorragique, hypocoagulabilité incluse, ou d’anémie. C’est le médecin spécialiste qui décidera dans ces cas de la méthode d’interruption de grossesse utilisée (médicamenteuse ou chirurgicale) et ce, en fonction du type de diathèse hémorragique et de l’importance de l’anémie.
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-Les taux de réussite varient en fonction de l’étude clinique et du type de prostaglandines utilisé. Le taux d’échec est de l’ordre de 1.3 à 7.5 % avec les méthodes séquentielles au cours desquelles Mifegyne® est utilisé avant un analogue de prostaglandine. Ces échecs se décomposent de la manière suivante:- +Les taux de réussite varient en fonction de l’étude clinique et du type de prostaglandines utilisé. Le taux d’échec est de l’ordre de 1.3 à 7.5 % avec les méthodes séquentielles au cours desquelles Mifegyne est utilisé avant un analogue de prostaglandine. Ces échecs se décomposent de la manière suivante:
-·de 0 à 1.4 % de gestes endo-utérins à visée hémostatique (curetage).-C’est pourquoi une visite de contrôle s’impose pour vérifier que l’expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.-L’expulsion peut déjà avoir lieu avant l’administration des prostaglandines (dans environ 3 % des cas). Dans ce cas, une visite de contrôle s’impose malgré tout pour vérifier que l’expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.-Le centre médical doit être joignable par la patiente tant que l’expulsion complète n’aura pas été constatée. La patiente doit recevoir des instructions précises afin de savoir qui elle doit contacter et où elle doit s’adresser en cas de problèmes quels qu’ils soient, notamment en cas de métrorragies abondantes.-Une consultation de contrôle doit toujours avoir lieu impérativement dans un délai de 10 à 14 jours après l’administration de Mifegyne® afin de vérifier par des moyens appropriés (examens cliniques, dosage des β-HCG, échographie, etc.) que l’expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu (en dehors d’un saignement minime qui devrait disparaître après quelques jours).-La persistance de métrorragies à cette date peut indiquer un avortement incomplet ou une grossesse extra-utérine passée inaperçue. Dans ces cas, un traitement approprié doit être envisagé.-En cas de suspicion d’une persistance de la grossesse, un autre examen échographique peut être nécessaire pour évaluer la viabilité du fœtus.-Compte tenu de la survenue de métrorragies très abondantes dans 1.4 % des cas lors de l’interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s’impose chez les patientes souffrant de diathèse hémorragique (troubles de la coagulation), hypocoagulabilité incluse, ou d’anémie. C’est le médecin spécialiste qui décidera dans ces cas de la méthode d’interruption de grossesse utilisée (médicamenteuse ou chirurgicale) et ce, en fonction du type de diathèse hémorragique et de l’importance de l’anémie.- +·de 0 à 1.4 % de gestes endo-utérins à visée hémostatique.
- +C’est pourquoi une visite de contrôle (voir « Visites de contrôle ») s’impose pour vérifier que l’expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.
-Des cas isolés d’infections sévères, y compris de très rares cas de chocs septiques létals, ont été rapportés après l’emploi de mifépristone. Ces cas sont apparus aux États-Unis et au Canada et ont présenté des symptômes et une évolution atypiques. Les femmes n’avaient pas de fièvre et présentaient des symptômes non spécifiques comme mal au ventre, malaise, hypotension, des œdèmes, leucocytose et un hématocrite élevé. Dans des cas isolés, Clostridium sordellii a été isolé comme agent infectieux. Un lien de cause à effet n’a pas pu être constaté entre ces événements et l’emploi de la mifépristone.- +Des cas isolés d’infections sévères, y compris de très rares cas de chocs septiques létals, ont été rapportés après l’emploi de mifépristone. Ces cas ont présenté des symptômes et une évolution atypiques. Les femmes n’avaient pas de fièvre et présentaient des symptômes non spécifiques comme mal au ventre, malaise, hypotension, des œdèmes, leucocytose et un hématocrite élevé. Dans des cas isolés, Clostridium sordellii a été isolé comme agent infectieux. Un lien de cause à effet n’a pas pu être constaté entre ces événements et l’emploi de la mifépristone.
-Afin d’obtenir une efficacité thérapeutique totale, il est impératif d’effectuer l’interruption chirurgicale de grossesse 36 à 48 heures après l’administration de Mifegyne® (il ne faut en aucun cas dépasser ce délai !).- +Afin d’obtenir une efficacité thérapeutique totale, il est impératif d’effectuer l’interruption chirurgicale de grossesse 36 à 48 heures après l’administration de Mifegyne (il ne faut en aucun cas dépasser ce délai !).
-L’utilisation des prostaglandines peut comporter certains risques, cependant Mifegyne® permet de diminuer les doses de prostaglandines nécessaires. En outre, les risques des autres méthodes (instrumentales) d’interruption de grossesse de plus de 12 semaines sont également à prendre en compte.-Des cas de ruptures de l’utérus suite à l’administration de prostaglandines ont notamment été rapportés. Les patientes multipares ainsi que celles ayant subi une césarienne ou une autre intervention chirurgicale au niveau de l’utérus présentent un risque accru.- +L’utilisation des prostaglandines peut comporter certains risques. Des cas de ruptures de l’utérus suite à l’administration de prostaglandines ont notamment été rapportés. Les patientes multipares ainsi que celles ayant subi une césarienne ou une autre intervention chirurgicale au niveau de l’utérus présentent un risque accru.
- +Il a toutefois été démontré qu’en cas de traitement préalable par la Mifegyne, une dose totale de prostaglandines plus faible est nécessaire. En outre, les risques des autres méthodes (instrumentales) d’interruption de grossesse de plus de 12 semaines sont également à prendre en compte.
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-Aucune étude relative aux interactions avec la mifépristone n’a été réalisée.-La mifépristone est métabolisée par le CYP3A4. Ainsi, le métabolisme peut être entravé par les inhibiteurs du CYP3A4 comme l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou l’érythromycine, ce qui peut conduire à une augmentation des effets indésirables. Il en va de même en cas de consommation simultanée de jus de pamplemousse.-À l’inverse, les inducteurs du CYP3A4 (comme les barbituriques, la carbamacépine, la névirapine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le ritonavir ainsi que les préparations de millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent entraîner une baisse des concentrations plasmatiques et ainsi une efficacité réduite dans certaines circonstances.-Études in vitro-Les données in vitro montrent que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4. En cas d’utilisation concomitante de médicaments servant de substrats au CYP3A4, on peut donc observer une augmentation de la concentration plasmatique de ce médicament. On peut observer cette interaction pendant une période prolongée, en raison de la lente élimination corporelle de la mifépristone. C’est pourquoi l’administration concomitante de mifépristone et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 et présentant une marge thérapeutique étroite doit intervenir avec précautions. Ces médicaments incluent par ex. ceux administrés dans le cadre d’une anesthésie générale, comme les benzodiazépines et le fentanyl.- +Influence d’autres médicaments sur la mifépristone
- +Inducteurs du CYP3A4
- +Il a été observé qu’en cas d’administration concomitante de mifépristone avec l’inducteur du CYP3A4 rifampicine, l’aire sous la courbe (ASC) de la mifépristone et de son métabolite, la Ndéméthyl-mifépristone, était réduite d’environ 85 % par rapport à l’utilisation de la mifépristone seule, et celle du métabolite 22-hydroxy-mifépristone, d’environ 95 %. Une efficacité réduite est donc à prévoir lorsque la mifépristone est administrée conjointement à un inducteur du CYP3A4. Les inducteurs du CYP3A4 sont par exemple: les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la dexaméthasone, le felbamate, le modafinil, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
- +On ignore si cela a une influence cliniquement pertinente sur l’efficacité des schémas posologiques décrits dans la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
- +Inhibiteurs du CYP3A4
- +En cas d’administration concomitante de la mifépristone avec l’inhibiteur du CYP3A4 itraconazole, l’aire sous la courbe (ASC) de la mifépristone a augmenté de 2.6 fois, et celle de ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et Ndéméthyl-mifépristone, de 5.1 et de 1.5 fois, respectivement. La Cmax a augmenté de 50 % pour la mifépristone et de 80 % pour la 22-hydroxy-mifépristone et a diminué de 25 % pour la Ndéméthyl-mifépristone. Une exposition accrue est à prévoir lorsque la mifépristone est administrée conjointement à un inhibiteur fort du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, cobicistate ou ritonavir ou le jus de pamplemousse). Ceci n’est cependant pas cliniquement pertinent, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la mifépristone est administrée conjointement à un inhibiteur du CYP3A4.
- +Influence de la mifépristone sur d’autres médicaments
- +Des données in vitro et in vivo indiquent que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4. L’utilisation concomitante de la mifépristone avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de ces principes actifs. On peut observer cette interaction pendant une période prolongée, en raison de la lente élimination de la mifépristone. C’est pourquoi l’administration concomitante de mifépristone et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 et présentant une marge thérapeutique étroite doit intervenir avec une précaution particulière. Il s’agit p. ex. de la ciclosporine, du tacrolimus, de l’amiodarone, du diltiazem et de nombreux médicaments antinéoplasiques, ainsi que des principes actifs administrés dans le cadre d’une anesthésie générale comme les benzodiazépines et le fentanyl.
-Compte tenu de leurs propriétés inhibitrices de la synthèse de la prostaglandine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pourraient théoriquement diminuer l’efficacité de la méthode. Il convient de ne pas utiliser simultanément des AINS, y compris l’acide acétylsalicylique. Il convient d’utiliser des analgésiques qui ne sont pas des AINS.-En raison de l’effet antiglucocorticoïde de la mifépristone, l’efficacité d’un traitement au long cours par des corticostéroïdes (y compris corticostéroïde par inhalation chez les asthmatiques) peut être diminuée pendant les 3 à 4 jours suivant la prise de Mifegyne®. Un ajustement posologique des corticostéroïdes est nécessaire.-Dans le cas d’un traitement corticostéroïde par inhalation, en particulier chez les asthmatiques, l’ajustement thérapeutique des corticostéroïdes devrait se faire en doublant la posologie 48 heures avant l’administration de la mifépristone et ce, pendant environ une semaine.- +Compte tenu de leurs propriétés inhibitrices des prostaglandines, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique, pourraient théoriquement diminuer l’efficacité de la méthode. Il convient donc d’utiliser de préférence des analgésiques qui ne sont pas des AINS.
- +Quelques études cliniques indiquent cependant que l’administration concomitante d’AINS le jour de l’administration des prostaglandines n’entrave pas l’action de la mifépristone ou du misoprostol sur la maturité cervicale ou la contractilité utérine et ne diminue pas de manière significative l’efficacité de l’interruption médicalisée de grossesse.
- +En raison de l’action anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l’efficacité d’un traitement par corticoïdes à long terme (y compris un traitement par corticoïdes inhalés en cas d’asthme bronchique) peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de Mifegyne. Un ajustement de la dose de corticoïdes est nécessaire.
- +En cas de traitement par corticoïdes inhalés, en particulier chez les patients asthmatiques, la dose doit être doublée 48 heures avant l’administration de la mifépristone et la dose la plus élevée doit être maintenue pendant environ une semaine.
-La patiente devra être informée qu’en cas d’échec de la méthode, la grossesse est susceptible de continuer à se développer. Le fœtus est alors exposé à un risque de malformation. On a notamment observé, dans de rares cas, des malformations aux jambes (pied bot notamment). On a également observé des malformations après administration de prostaglandines, utilisées seules.- +La patiente devra être informée qu’en cas d’échec de la méthode, la grossesse est susceptible de continuer à se développer. Le fœtus est alors exposé à un risque de malformation. On a notamment observé, dans de rares cas, des malformations des membres inférieurs (pied bot notamment). On a également observé des malformations après administration de prostaglandines, utilisées seules.
-En raison des effets indésirables (voir ci-dessous), la prudence est de mise.- +En raison des effets indésirables (voir « Effets indésirables »), la prudence est de mise.
-Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques sur Mifegyne® étaient les métrorragies. Des saignements surviennent dans quasiment tous les cas et sont d’autant plus fréquents que la grossesse est avancée au moment de l‘interruption.-Les effets indésirables observés dans le cadre des études cliniques et après la mise sur le marché sont listés ci-dessous par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence. Les indications des fréquences sont les suivantes: « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100) , « rares » (≥1/10’000 à <1/1000), « très rares » (<1/10'000) et « fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).- +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques sur Mifegyne étaient les métrorragies. Des saignements surviennent dans quasiment tous les cas et sont d’autant plus fréquents que la grossesse est avancée au moment de l‘interruption.
- +Les effets indésirables observés dans le cadre des études cliniques et après la mise sur le marché sont listés ci-dessous par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence. Les indications des fréquences sont les suivantes: « très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1’000 à < 1/100) , « rares » (≥ 1/10’000 à < 1/1’000), « très rares » (< 1/10'000) et « fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
-Très rares: choc toxique grave à mortel, induit par un agent pathogène de type Clostridium sordellii endometritis ou Escherichia coli avec ou sans fièvre et autres symptômes visibles d’infection (voir également « Mises en garde et précautions »).- +Très rares: choc toxique grave ou létal, induit par un agent pathogène de type Clostridium sordellii endometritis ou Escherichia coli avec ou sans fièvre et autres symptômes visibles d’infection (voir également « Mises en garde et précautions »).
-En cas de surdosage accidentel de mifépristone, des signes d’insuffisance corticosurrénale peuvent apparaître.- +En cas de surdosage de mifépristone, des signes d’insuffisance corticosurrénale peuvent apparaître.
-Toute suspicion d’intoxication aiguë à la mifépristone impose donc un traitement approprié et, le cas échéant, l’administration de dexaméthasone.- +En cas de signes d’insuffisance corticosurrénale, un traitement correspondant est nécessaire, le cas échéant par l’administration d’un glucocorticoïde.
-À des doses allant de 3 à 10 mg/kg per os, la mifépristone inhibe l’action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de la gestation chez le rongeur.-La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes, mais pas aux récepteurs des minéralocorticoïdes, c’est pourquoi le risque d’une insuffisance corticosurrénale aiguë lors de la prise de mifépristone est négligeable. Chez l’animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l’action de la dexaméthasone. Chez l’homme, l’action antiglucocorticoïde se manifeste à une dose égale ou supérieure à 4.5 mg/kg par une élévation compensatoire de l’ACTH et du cortisol.-La mifépristone a une faible action antiandrogène qui n’apparaît chez l’animal que lors d’administration prolongée de doses très élevées.-Efficacité clinique-Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone s’oppose aux effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Au cours de la grossesse, la mifépristone sensibilise le myomètre à la stimulation des contractions induite par les prostaglandines.- +La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes, mais pas aux récepteurs des minéralocorticoïdes, c’est pourquoi le risque d’une insuffisance corticosurrénale aiguë lors de la prise de mifépristone est négligeable. L’action antiglucocorticoïde de la mifépristone à des doses  4.5 mg/kg s’exprime par une augmentation compensatoire du taux d’ACTH et de cortisol.
- +Chez les femmes, la mifépristone à des doses 1 mg/kg inhibe les effets de la progestérone sur l’endomètre et le myomètre. Au cours de la grossesse, la mifépristone sensibilise le myomètre à la stimulation des contractions induite par les prostaglandines.
- +Efficacité clinique
- +Interruption médicamenteuse d’une grossesse intra-utérine en association séquentielle à un analogue des prostaglandines pour des grossesses jusqu’à 49 jours d’aménorrhée
- +
-Dans le cadre d’études cliniques, on a administré 400 µg de misoprostol per os (grossesse de 49 jours d’aménorrhée au maximum) ou 1 mg de géméprost par voie vaginale (grossesse de 63 jours d’aménorrhée au maximum). Le taux de succès a été de 95.7 % pour le misoprostol pour des grossesses de 49 jours d’aménorrhée au maximum et de 98.7 % pour le géméprost pour des grossesses de 49 jours d’aménorrhée au maximum et de 94.8 % pour des grossesses de 63 jours d’aménorrhée au maximum.- +Dans le cadre d’études cliniques, on a administré 400 µg de misoprostol per os (grossesse de 49 jours d’aménorrhée au maximum) ou 1 mg de géméprost par voie vaginale (grossesse de 63 jours d’aménorrhée au maximum). Le taux de succès a été de 95.7 % pour le misoprostol pour des grossesses de 49 jours d’aménorrhée au maximum, de 98.7 % pour le géméprost pour des grossesses de 49 jours d’aménorrhée au maximum et de 94.8 % pour des grossesses de 63 jours d’aménorrhée au maximum.
- +Préparation à l’action des prostaglandines lors de l’interruption de grossesse intra-utérine après le premier trimestre
- +Induction du travail pour l’expulsion d’un fœtus mort in utero chez des patientes pour lesquelles il existe une contre-indication aux prostaglandines ou à l’oxytocine
- +
-Dans le plasma, la mifépristone est fixée à 98 % sur les protéines plasmatiques (albumine et essentiellement α-1-glycoprotéine acide); la fixation est saturable. En raison de cette fixation spécifique, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique de l’α-1-glycoprotéine acide.- +Dans le plasma, la mifépristone est fixée à 98 % sur les protéines plasmatiques (albumine et essentiellement α-1-glycoprotéine acide); la liaison protéique présente une cinétique de saturation. En raison de cette fixation spécifique, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique de l’α-1-glycoprotéine acide.
-On ne dispose pas de données cinétiques à ce sujet.- +La pharmacocinétique de la mifépristone n’a pas été étudiée chez des sujets < 18 ans ainsi que chez des sujets atteints d’insuffisance rénale.
- +Troubles de la fonction hépatique
- +Chez des sujets féminins atteints d’insuffisance hépatique modérée, la Cmax de la mifépristone et de ses métabolites était réduite de moitié par rapport aux sujets féminins présentant une fonction hépatique normale. L’ASC∞ de la mifépristone et de son métabolite N-déméthylé était réduite de 43 % et de 50 %, respectivement, en cas de trouble modéré de la fonction hépatique. La fraction non liée de la mifépristone et de ses métabolites (0.2 à 6 %) n’a pas pu être déterminée de manière suffisamment précise. La pertinence clinique des changements observés n’est pas connue.
-Au cours d’études de toxicologie d’une durée de 6 mois réalisées chez le rat et le singe, la mifépristone a eu les effets attendus compte tenu de son activité antihormonale (antiprogestérone, antiminéralocorticoïde et antiandrogène).- +Au cours d’études de toxicologie d’une durée de 6 mois réalisées chez le rat et le singe, la mifépristone a eu les effets attendus compte tenu de son activité antihormonale (antiprogestérone, antiminéralocorticoïde et antiandrogène après une administration prolongée de fortes doses). Chez l’animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, la mifépristone inhibe en outre l’action de la dexaméthasone.
- +À des doses allant de 3 à 10 mg/kg per os, la mifépristone inhibe l’action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe).
-55205 (Swissmedic)- +55205 (Swissmedic).
-Mifegyne®:-3 comprimés à 200 mg. [A]-1 comprimé à 600 mg. [A]- +Mifegyne:
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-Nordic Pharma GmbH, 8050 Zürich- +Nordic Pharma GmbH, 8050 Zürich.
-Août 2021- +Décembre 2023.
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