• -Principe actif: sirolimusum.
• +Principes actifs
• +Sirolimusum.
• -Solution buvable: polysorbatum 80, phosphatidylcholinum, propylenglycolum, mono/diglycerida, ethanolum 96 per centum, lecithinum e soia; corresp. ethanolum 2% V/V.
• -Comprimé enrobé:
• -Noyau du comprimé: lactosum monohydricum, macrogolum 8000, magnesii stearas, talcum.
• -Enrobage du comprimé: macrogolum 20000, glyceroli mono-oleas, lacca, calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, saccharum, E171, poloxamerum 188, int-rac-alpha-tocopherolum, povidonum K29-32, cera carnauba. Les comprimés de 0.5 mg et 2 mg contiennent de plus: E172.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -La solution buvable contient 1 mg de sirolimus par millilitre.
• -Rapamune solution buvable est une solution jaune pâle à jaune.
• -Un comprimé enrobé de Rapamune contient 0.5 mg, 1 mg ou 2 mg de sirolimus.
• -Comprimé de 0.5 mg: comprimé enrobé triangulaire beige portant l'inscription «RAPAMUNE 0.5 mg» sur une face, non sécable.
• -Comprimé d'1 mg: comprimé enrobé triangulaire blanc portant l'inscription «RAPAMUNE 1 mg» sur une face, non sécable.
• -Comprimé de 2 mg: comprimé enrobé triangulaire jaune-beige portant l'inscription «RAPAMUNE 2 mg» sur une face, non sécable.
• -
• +Solution buvable: ascorbyli palmitas, ethanolum 96 per centum 20 mg, mono-/diglycerida, phosphatidylcholinum (lecithinum) e soia, polysorbatum 80, propylenglycolum (E 1520) 350 mg, soiae oleum 20 mg ad solutionem pro 1 ml. Teneur en alcool: 3.17% vol.
• +Comprimé enrobé à 0.5 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.7 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Comprimé enrobé à 1 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum rubrum, glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.85 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Comprimé enrobé à 2 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 212.46 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +
• +
• -Rapamune est indiqué en prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale. Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant 2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la ciclosporine peut être arrêtée progressivement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Rapamune est indiqué en prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale. Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec de la ciclosporine en microémulsion et des corticostéroïdes pendant 2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticostéroïdes seulement si la ciclosporine peut être arrêtée progressivement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Traitement initial en associant la ciclosporine et les corticoïdes (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation): Les patients subissant une transplantation pour la première fois doivent recevoir le plus tôt possible après l'intervention une dose initiale de 6 mg de Rapamune, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour.
• +Traitement initial en associant la ciclosporine et les corticoïdes (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation): les patients subissant une transplantation pour la première fois doivent recevoir le plus tôt possible après l'intervention une dose initiale de 6 mg de Rapamune, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour.
• -Le traitement par Rapamune doit être optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion. Les concentrations résiduelles limites conseillées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente).
• -Pour minimiser les variations de l'exposition au sirolimus, le Rapamune doit toujours être pris de la même manière, soit avec le repas, soit en dehors des repas (voir aussi «Pharmacocinétique»). Le jus de pamplemousse diminue le métabolisme de Rapamune induit par le CYP3A4, et ne doit pas être pris en même temps que le médicament ou utilisé pour diluer ce dernier.
• -Pour minimiser l'interaction pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) sur le sirolimus (solution buvable ou comprimés), il est recommandé d'administrer le sirolimus (solution buvable ou comprimés) et la ciclosporine (microémulsion) à environ 4 h d'intervalle. En d'autres termes, le sirolimus doit être pris 4 h après la ciclosporine.
• -Traitement d'entretien: la ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique; voir «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• -Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
• -La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En règle générale, en l'absence de ciclosporine, la dose de sirolimus doit être quadruplée par rapport à la dose habituelle de sirolimus associé à la ciclosporine, ceci en raison de la suppression de l'interaction pharmacocinétique ainsi que du besoin accru de l'immunosuppression dans le cadre de la monothérapie de sirolimus. Chacun de ces facteurs (suppression de l'interaction pharmacocinétique et besoin accru en sirolimus) entraîne un doublement de la dose nécessaire de sirolimus.
• -Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme d'élimination de la ciclosporine.
• +Le traitement par Rapamune doit être optimisé par un traitement concomitant par stéroïdes et ciclosporine en microémulsion qui sera diminué progressivement. Les concentrations résiduelles limites conseillées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150 à 400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente).
• +Pour minimiser les variations de l'exposition au sirolimus, Rapamune doit toujours être pris de la même manière, soit avec le repas, soit en dehors des repas (voir aussi «Pharmacocinétique»). Le jus de pamplemousse diminue le métabolisme de Rapamune induit par le CYP3A4, et ne doit pas être pris en même temps que le médicament ou utilisé pour diluer ce dernier.
• +Pour minimiser l'interaction pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) sur Rapamune (solution buvable ou comprimés), il est recommandé d'administrer Rapamune (solution buvable ou comprimés enrobés) et la ciclosporine (microémulsion) à environ 4 h d'intervalle. En d'autres termes, Rapamune doit être pris 4 h après la ciclosporine.
• +Traitement d'entretien
• +La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique; voir «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• +Rapamune doit être associé à des corticostéroïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
• +La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En règle générale, en l'absence de ciclosporine, la dose de sirolimus doit être quadruplée par rapport à la dose habituelle de sirolimus associé à la ciclosporine, ceci en raison de la suppression de l'interaction pharmacocinétique ainsi que du besoin accru en immunosuppression dans le cadre de la monothérapie de sirolimus. Chacun de ces facteurs (suppression de l'interaction pharmacocinétique et besoin accru en sirolimus) entraîne un doublement de la dose nécessaire de sirolimus.
• +Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme de diminution de la ciclosporine.
• -nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle × (concentration visée/concentration actuelle).
• -Une dose initiale doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus: dose initiale de Rapamune = 3× (nouvelle posologie d'entretien – posologie d'entretien actuelle). La posologie quotidienne maximale administrée de Rapamune ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg en raison de l'ajout d'une dose initiale, la dose initiale doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose initiale.
• +nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration visée/concentration actuelle).
• +Une dose initiale doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus: dose initiale de Rapamune = 3x (nouvelle posologie d'entretien – posologie d'entretien actuelle). La posologie quotidienne maximale administrée de Rapamune ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg en raison de l'ajout d'une dose initiale, la dose initiale doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose initiale.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients de race noire
• -Actuellement, les données d'efficacité et de tolérance sont trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation du sirolimus chez les receveurs de race noire.
• -Utilisation chez les enfants et les adolescents
• -La sécurité et l'efficacité chez des patients pédiatriques de moins de 13 ans n'a pas été démontrée.
• -Lors d'une étude randomisée chez des patients âgés de ≤20 ans ayant un risque immunologique élevé (défini comme un épisode de rejet aigu ayant déjà eu lieu ou la présence d'un rejet chronique) et traités par Rapamune combiné à un inhibiteur de la calcineurine, on a observé une incidence numérique plus élevée d'échecs thérapeutiques au sens d'épisodes de rejets aigus et de perte du greffon en comparaison avec les patients sous traitement standard (avec un inhibiteur de la calcineurine, sans Rapamune). D'autre part, dans le groupe recevant Rapamune combiné à l'inhibiteur de la calcineurine, on a aussi constaté une diminution de la fonction rénale, des taux élevés de lipides sanguins ainsi que des valeurs élevés de tension artérielle.
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Le nombre de patients de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés est différente de celle des patients jeunes. Les données concernant les concentrations résiduelles sanguines de sirolimus permettent de conclure qu'un ajustement de la posologie pour ce groupe d'âge n'est pas nécessaire.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié environ la dose d'entretien de Rapamune.
• -Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance des concentrations sanguines»). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale de Rapamune.
• +Instructions posologiques particulières
• -Une surveillance particulièrement étroite est nécessaire chez les patients dont le métabolisme des médicaments est modifié; chez les patients de ≥13 ans dont le poids est ≤40 kg, chez les insuffisants hépatiques, lorsque le traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs de la CYP3A4 et de la glycoprotéine P est initié ou interrompu, ainsi que lors d'une modification posologique de la ciclosporine.
• +Une surveillance particulièrement étroite est nécessaire chez les patients dont le métabolisme des médicaments est modifié, chez les patients de ≥13 ans dont le poids est ≤40 kg, chez les insuffisants hépatiques, lorsque le traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P est initié ou interrompu, ainsi que lors d'une modification posologique de la ciclosporine.
• -Les patients peuvent passer de la solution à la formulation comprimé sur la base de 1 mg pour 1 mg. Il est toutefois recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2 semaines après le changement de la formulation afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.
• +Les patients peuvent passer de la solution buvable à la formulation comprimé enrobé sur la base de 1 mg pour 1 mg. Il est toutefois recommandé de mesurer la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines après le changement de la formulation afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.
• -L'ajustement vers les limites visées doit être effectué en tenant compte du type de dosage utilisé alors pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site.
• -Les médecins doivent donc être tenu informés en permanence par les responsables du laboratoire de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
• -Remarques concernant la manipulation
• +L'ajustement vers les limites visées doit être effectué en tenant compte du type de dosage utilisé alors pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et où les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site.
• +Les médecins doivent donc être tenus informés en permanence par les responsables du laboratoire de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
• +Patients noirs
• +Actuellement, les données d'efficacité et de tolérance sont trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation de Rapamune chez les transplantés noirs.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié environ la dose d'entretien de Rapamune.
• +Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance des concentrations sanguines»). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale de Rapamune.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Le nombre de patients de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés est différente de celle des patients jeunes. Les données concernant les concentrations résiduelles sanguines de sirolimus permettent de conclure qu'un ajustement de la posologie pour ce groupe d'âge n'est pas nécessaire.
• +Enfants et les adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées.
• +Lors d'une étude randomisée chez des patients âgés de ≤20 ans ayant un risque immunologique élevé (défini comme un épisode de rejet aigu ayant déjà eu lieu ou la présence d'un rejet chronique) et traités par Rapamune combiné à un inhibiteur de la calcineurine, on a observé une incidence numérique plus élevée d'échecs thérapeutiques au sens d'épisodes de rejets aigus et de perte du greffon en comparaison avec les patients sous traitement standard (avec un inhibiteur de la calcineurine, sans Rapamune). D'autre part, dans le groupe recevant Rapamune combiné à l'inhibiteur de la calcineurine, on a aussi constaté une diminution de la fonction rénale, des taux élevés de lipides sanguins ainsi que des valeurs élevées de tension artérielle.
• +Mode d'administration
• -Comprimé enrobé
• -Plusieurs comprimés de 0.5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé de 1 mg ou d'autres dosages (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -Les comprimés ne doivent pas être écrasés, mâchés, ou partagés, car la biodisponibilité de ces situations n'a pas été investiguée.
• +Comprimés enrobés
• +Plusieurs comprimés enrobés de 0.5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé enrobé de 1 mg ou d'autres dosages (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +Les comprimés enrobés ne doivent pas être écrasés, mâchés, ou partagés, car la biodisponibilité de ces situations n'a pas été investiguée.
• -Rapamune solution buvable contient 2% (V/V) d'alcool (éthanol).
• +Rapamune solution buvable contient de l'huile de soja. Les patients allergiques à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament.
• -L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant un traitement par Rapamune. Eviter les vaccinations avec des vaccins préparés à partir de germes vivants.
• +L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant un traitement par Rapamune. Éviter les vaccinations avec des vaccins préparés à partir de germes vivants.
• -Les risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanés, sont accrus chez les patients suivant un traitement immunosuppresseur associant plusieurs médicaments, dont Rapamune. C'est pourquoi l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée pour ces patients par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Dans des études contrôlées sur la prévention du rejet aigu, 0.4 à 1.4% des patients recevant du Rapamune ont développé une affection lymphoprolifératrice ou un lymphome après la transplantation.
• +Les risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanés, sont accrus chez les patients suivant un traitement immunosuppresseur associant plusieurs médicaments, dont Rapamune. C'est pourquoi l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée pour ces patients par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Dans des études contrôlées sur la prévention du rejet aigu, 0.4% à 1.4% des patients recevant Rapamune ont développé une affection lymphoprolifératrice ou un lymphome après la transplantation.
• -Les patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune, sont plus à risque de présenter des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires). Parmi ces infections, sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.
• +Les patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune, sont plus à risque de présenter des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.
• -La sécurité et l'efficacité du sirolimus comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n'est pas recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n'est pas recommandée.
• -Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif comprenant sirolimus.
• +Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif comprenant du sirolimus.
• -Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites d'origine allergique, ont été associées à l'administration de sirolimus (voir «Effets indésirables»).
• -Angioedèmes
• -L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) a provoqué des réactions de type angioedème. Des concentrations élevées de sirolimus (avec/sans administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA) peuvent éventuellement aussi renforcer les angioedèmes. Dans quelques cas, l'angioedème a entièrement disparu à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune.
• -Cicatrisation et collection liquidienne
• -Chez les patients traités par Rapamune, des cas de ralentissement et d'altération de la cicatrisation incluant des lymphocèles et des déhiscences ont été rapportés. Les patients avec un BMI au-dessus de 30 kg/m2 peuvent présenter un risque plus élevé pour une cicatrisation altérée (basé sur des données de la littérature médicale).
• -Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, et des épanchements pleuraux et péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
• +Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angiœdèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique, ont été associées à l'administration de sirolimus (voir «Effets indésirables»).
• +Angiœdèmes
• +L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type angiœdème. Des concentrations élevées de sirolimus (avec/sans administration concomitante d'IEC) peuvent éventuellement aussi renforcer les angiœdèmes. Dans quelques cas, l'angiœdème a entièrement disparu à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune.
• +Retard de cicatrisation et rétention liquidienne
• +Chez les patients traités par Rapamune, des cas de ralentissement et de retard de cicatrisation incluant des lymphocèles et des déhiscences ont été rapportés. Les patients avec un IMC au-dessus de 30 kg/m2 peuvent présenter un risque plus élevé de retard de cicatrisation (basé sur des données de la littérature médicale).
• +Des cas de rétention liquidienne, notamment des œdèmes périphériques, des lymphœdèmes, et des épanchements pleuraux et péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
• -Un contrôle de routine du taux de cholestérol et des triglycérides est indiqué dans le suivi des transplantés. Une hyperlipidémie peut être réajustée au moyen d'un traitement médical approprié, d'une diminution de la dose ou, dans les cas sévères, par l'arrêt du traitement par Rapamune. Chez les patients présentant une hyperlipidémie significative préexistante et des risques cardiaques additionnels, l'administration de sirolimus n'aura lieu qu'après avoir soigneusement mis en balance les avantages et les inconvénients.
• +Un contrôle de routine du taux de cholestérol et des triglycérides est indiqué dans le suivi des transplantés. Une hyperlipidémie peut être réajustée au moyen d'un traitement médical approprié, d'une diminution de la dose ou, dans les cas sévères, par l'arrêt du traitement par Rapamune. Chez les patients présentant une hyperlipidémie significative préexistante et des risques cardiaques additionnels, l'administration de Rapamune n'aura lieu qu'après avoir soigneusement mis en balance les avantages et les inconvénients.
• -Pendant le traitement par Rapamune, une recherche d'une élévation du taux des lipides devra être effectuée chez les patients; et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables.
• +Pendant le traitement par Rapamune, le taux de lipides des patients devra être surveillé pour détecter toute élévation, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables.
• -Une créatininémie plus haute et un taux de filtration glomérulaire plus bas ont été observés chez les patients traités pendant plus de 3 mois par ciclosporine et Rapamune en comparaison à ceux traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine. En comparaison avec les patients dont le traitement par ciclosporine avait été interrompu, les patients restés sous ciclosporine et traités par Rapamune avaient des taux de créatinine sérique plus élevées et des taux de filtration glomérulaire plus bas, de même qu'une incidence plus élevée de malignomes. L'administration prolongée de ciclosporine en association à Rapamune comme traitement de maintien ne peut pas être recommandée.
• +Une créatininémie plus haute et un taux de filtration glomérulaire plus bas ont été observés chez les patients traités pendant plus de 3 mois par ciclosporine et Rapamune en comparaison à ceux traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine. En comparaison avec les patients dont le traitement par ciclosporine avait été interrompu, les patients restés sous ciclosporine et traités par Rapamune avaient des taux de créatinine sérique plus élevés et des taux de filtration glomérulaire plus bas, de même qu'une incidence plus élevée de malignomes. L'administration prolongée de ciclosporine en association à Rapamune comme traitement de maintien ne peut pas être recommandée.
• -Chez les patients présentant un retard de fonction du greffon, le sirolimus peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
• +Chez les patients présentant un retard de fonction du greffon, Rapamune peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
• -Une surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir «Propriétés/Effets»). La survenue d'un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapporté chez 2% des patients.
• +Une surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien de patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir «Propriétés/Effets»). La survenue d'un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2% des patients.
• -Intolérance au saccharose ou lactose
• -Rapamune comprimés enrobés contiennent du saccharose et du lactose. Chez les patients souffrant d'insuffisance en saccharase ou en isomaltase, d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose, de malabsorption du galactose, d'intolérance au galactose (par exemple, galactosémie), ou de déficit en lactase Lapp, ou ayant des antécédents de ces pathologies, l'évaluation du rapport bénéfice/risque doit être faite avec prudence avant de prescrire des comprimés enrobés de Rapamune.
• +Éthanol
• +Rapamune solution buvable contient jusqu'à 3.17% vol. d'éthanol (alcool). Une dose initiale de 6 mg de sirolimus contient jusqu'à 150 mg d'alcool, ce qui correspond à 3.80 ml de bière ou 1.58 ml de vin. Il existe un risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme. La teneur en éthanol doit être prise en compte chez les femmes enceintes et celles qui allaitent, ainsi que chez les enfants et les patients présentant un risque accru en raison d'une affection hépatique ou d'une épilepsie.
• +Les doses d'entretien égales ou inférieures à 4 mg contiennent une faible quantité d'alcool (100 mg ou moins), par conséquent il n'y a pas lieu de craindre des risques pour la santé.
• +Saccharose
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose/galactose, une malabsorption du glucose-galactose ou une déficience en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Lactose
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -L'administration de doses uniques ou multiples de sirolimus n'a pas d'influence nette sur la pharmacocinétique de la ciclosporine en solution buvable. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'influence pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle est prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. Après administration réitérée pendant six mois à des patients ayant subi une greffe de rein, la clairance de la ciclosporine administrée par voie orale est toutefois diminuée. Des doses légèrement plus faibles de ciclosporine étaient nécessaires pour atteindre les concentrations visées. Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine. L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 h avant la ciclosporine (CsA), la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Il est recommandé de prendre le sirolimus 4 h après la ciclosporine (microémulsion) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les interactions entre la ciclosporine et le sirolimus n'ont pas encore été étudiées chez les enfants.
• -Le taux et le degré d'absorption du sirolimus sous forme de comprimés de Rapamune ont été influencés de façon significative par la ciclosporine. Chez les sujets sains, l'administration de ciclosporine microémulsion 4 h avant l'administration de Rapamune a entraîné une augmentation des taux de sirolimus d'un facteur 1.3 pour l'ASC et la Cmax, alors que le tmax de sirolimus a été réduit de 30%. L'administration d'une dose unique de Rapamune n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine microémulsion. Sur la base de la conception de larges études de phase III, il est recommandé de prendre Rapamune 4 h après l'administration de ciclosporine (microémulsion).
• +L'administration de doses uniques ou multiples de sirolimus n'a pas eu d'influence nette sur la pharmacocinétique de la ciclosporine en solution buvable. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle était prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. Après administration réitérée pendant six mois à des patients ayant subi une greffe de rein, la clairance de la ciclosporine administrée par voie orale était toutefois diminuée. Des doses légèrement plus faibles de ciclosporine étaient nécessaires pour atteindre les concentrations visées. Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine. L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) a entraîné l'augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine s'est traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus était administré 2 h avant la ciclosporine (CsA), la Cmax et l'ASC du sirolimus n'étaient pas modifiées. Il est recommandé de prendre le sirolimus 4 h après la ciclosporine (microémulsion) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les interactions entre la ciclosporine et le sirolimus n'ont pas encore été étudiées chez les enfants.
• +Le taux et le degré d'absorption du sirolimus sous forme de comprimés enrobés de Rapamune ont été influencés de façon significative par la ciclosporine. Chez les sujets sains, l'administration de ciclosporine en microémulsion 4 h avant l'administration de Rapamune a entraîné une augmentation des taux de sirolimus d'un facteur 1.3 pour l'ASC et la Cmax, alors que le tmax de sirolimus a été réduit de 30%. L'administration d'une dose unique de Rapamune n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine en microémulsion. Sur la base de la conception de larges études de phase III, il est recommandé de prendre Rapamune 4 h après l'administration de ciclosporine (microémulsion).
• -L'administration simultanée par voie orale de 10 mg de sirolimus en solution buvable et de 120 mg de diltiazem a une influence significative sur la biodisponibilité du sirolimus. Les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus sont augmentées d'un facteur 1.4, 1.3 et 1.6. Le sirolimus n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le desméthyldiltiazem. En cas d'administration de diltiazem, il convient de surveiller le taux de sirolimus dans le sang et il se peut qu'il soit nécessaire d'ajuster la posologie.
• +L'administration simultanée par voie orale de 10 mg de sirolimus en solution buvable et de 120 mg de diltiazem a eu une influence significative sur la biodisponibilité du sirolimus. Les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus étaient augmentées d'un facteur 1.4, 1.3 et 1.6. Le sirolimus n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le desméthyldiltiazem. En cas d'administration de diltiazem, il convient de surveiller le taux de sirolimus dans le sang et il peut être nécessaire d'ajuster la posologie.
• -L'administration répétée de kétoconazole a une influence significative sur le taux et le degré d'absorption du sirolimus et sur l'exposition à ce dernier, ainsi que sur les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus, qui présentent une augmentation de 332%, 38% et 990%. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n'est pas recommandée.
• +L'administration répétée de kétoconazole a eu une influence significative sur le taux et le degré d'absorption du sirolimus et sur l'exposition à ce dernier, ainsi que sur les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus, qui présentaient une augmentation de 332%, 38% et 990%. La coadministration de Rapamune et de kétoconazole n'est pas recommandée.
• -La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 h pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 h pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée.
• +Il a été rapporté que la co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 h pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 h pendant 8 jours) chez des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée.
• -L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2.3, 1.1, et 2.2. Les Cmax et ASC du S-(-) vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1.5, et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées.
• -Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
• -L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4.4, 1.4 et 4.2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1.6, 1.3 et 1.7. Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées.
• +L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable a modifié de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2.3, 1.1 et 2.2. Les Cmax et ASC du S-(-) vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1.5 et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.
• +Érythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
• +L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable a augmenté de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4.4, 1.4 et 4.2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1.6, 1.3 et 1.7. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.
• -Le glibenclamide n'influence pas la pharmacocinétique du sirolimus. Une seule dose de 10 mg de sirolimus en solution buvable n'influence pas l'étendue de l'absorption d'une dose unique de 5 mg de glibenclamide. La rapidité de l'absorption est toutefois modifiée, les valeurs tmax et Cmax augmentent de respectivement 10% et 20%. Le sirolimus n'influence pas l'effet hypoglycémiant du glibenclamide.
• +Le glibenclamide n'a pas influencé la pharmacocinétique du sirolimus. Une seule dose de 10 mg de sirolimus en solution buvable n'a pas influencé l'étendue de l'absorption d'une dose unique de 5 mg de glibenclamide. La rapidité de l'absorption est toutefois modifiée, les valeurs tmax et Cmax ont augmenté de respectivement 10% et 20%. Le sirolimus n'a pas influencé l'effet hypoglycémiant du glibenclamide.
• -Un prétraitement avec plusieurs doses de rifampicine, à raison de 600 mg par jour pendant 14 jours, diminue les concentrations de sirolimus dans le sang après administration d'une seule dose de 10 mg en solution buvable. La rifampicine augmente la clairance du sirolimus d'environ 5.5 fois et diminue les valeurs ASC et Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas recommandée.
• +Un prétraitement avec plusieurs doses de rifampicine, à raison de 600 mg par jour pendant 14 jours, a diminué les concentrations de sirolimus dans le sang après administration d'une seule dose de 10 mg en solution buvable. La rifampicine a augmenté la clairance du sirolimus d'environ 5.5 fois et diminue les valeurs ASC et Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas recommandée.
• -Lors d'études conduites sur des sujets sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en evidence entre Rapamune et les médicaments suivants: aciclovir, atorvastatine, digoxine, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole. Les résultats d'autres études sur les interactions médicamenteuses conduites auprès de sujets sains sont énumérés ci-dessous.
• +Lors d'études conduites sur des sujets sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre Rapamune et les médicaments suivants: aciclovir, atorvastatine, digoxine, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole. Les résultats d'autres études sur les interactions médicamenteuses conduites auprès de sujets sains sont énumérés ci-dessous.
• -La co-administration de sirolimus et d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine, bocéprévir et télaprévir) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée.
• -Concernant l'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, voir «Mises en garde et précautions» dans le paragraphe «Angioedèmes».
• -Autres médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations du sirolimus dans le sang*: Autres médicaments susceptibles d'abaisser les concentrations du sirolimus dans le sang*:
• -Inhibiteurs du canal calcique: nicardipine Anticonvulsifs: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
• +La co-administration de sirolimus et d'inducteurs (p.ex. rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (p.ex. kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine, bocéprévir et télaprévir) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée.
• +Concernant l'administration concomitante de sirolimus et d'IEC, voir «Mises en garde et précautions» dans le paragraphe «Angiœdèmes».
• +Autres médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations du sirolimus dans le sang*: Autres médicaments susceptibles d'abaisser les concentrations du sirolimus dans le sang*:
• +Inhibiteurs du canal calcique: nicardipine Anticonvulsifs: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
• -Antibiotiques du groupe des macrolides: clarithromycine, télithromycine, troléandomycine Produits végétaux: millepertuis (Hypericum perforatum, hypéricine)
• -Prokinétiques gastrointestinaux: cisapride, métoclopramide
• -Autres médicaments: bromocriptine, cimétidine, danazol, antiviraux (p.ex. inhibiteurs de la protéase du VIH et du virus de l'hépatite C, ce qui comprend les médicaments tels que le ritonavir, l'indinavir, le bocéprévir et le télaprévir)
• -Jus de pamplemousse
• +Antibiotiques du groupe des macrolides: clarithromycine, télithromycine, troléandomycine Produits végétaux: millepertuis (Hypericum perforatum, hypéricine)
• +Prokinétiques gastrointestinaux: cisapride, métoclopramide
• +Autres médicaments: bromocriptine, cimétidine, danazol, antiviraux (p.ex. inhibiteurs de la protéase du VIH et du virus de l'hépatite C, ce qui comprend les médicaments tels que le ritonavir, l'indinavir, le bocéprévir et le télaprévir)
• +Jus de pamplemousse
• -Le sirolimus est embryotoxique/foetotoxique chez le rat à une dose de 0.1 mg/kg et plus (environ 0.2 à 0.5 fois la dose clinique adaptée à la superficie du corps). L'embryotoxicité/la foetotoxicité se manifestent par une mortalité et un poids plus faible du foetus associé à un retard de l'ossification du squelette. Il n'y a toutefois pas d'indices en faveur d'effets tératogènes. La mortalité des embryons/foetus chez le rat est plus élevée lorsque le Rapamune est associé à la ciclosporine que lorsqu'il est employé seul. Chez le lapin, à une dose toxique de 0.05 mg/kg pour la mère (environ 0.3 à 0.8 fois la dose clinique adaptée à la superficie du corps), aucun effet sur le développement des jeunes n'a été observé. On ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Une contraception efficace avant et pendant le traitement par Rapamune ainsi que pendant les 12 semaines suivant la fin du traitement est absolument indispensable. Rapamune ne peut être employé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour l'embryon/le foetus.
• +Grossesse
• +Le sirolimus s'est révélé embryotoxique/fœtotoxique chez le rat à une dose de 0.1 mg/kg et plus (environ 0.2 à 0.5 fois la dose clinique adaptée à la superficie du corps). L'embryotoxicité/la fœtotoxicité s'est manifestée par une mortalité et un poids plus faible du fœtus associé à un retard de l'ossification du squelette. Il n'y a toutefois pas d'indices en faveur d'effets tératogènes. La mortalité des embryons/fœtus chez le rat était plus élevée lorsque Rapamune était associé à la ciclosporine que lorsqu'il était employé seul. Chez le lapin, à une dose toxique de 0.05 mg/kg pour la mère (environ 0.3 à 0.8 fois la dose clinique adaptée à la superficie du corps), aucun effet sur le développement des jeunes n'a été observé. On ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Une contraception efficace avant et pendant le traitement par Rapamune ainsi que pendant les 12 semaines suivant la fin du traitement est absolument indispensable. Rapamune ne peut être employé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour l'embryon/le fœtus.
• -Utilisation pendant l'allaitement
• -Le sirolimus est excrété en faibles quantités dans le lait des rates qui allaitent. On ignore si le sirolimus est excrété dans le lait maternel de la femme. Le profil pharmacocinétique et le profil de sécurité du sirolimus chez les petits enfants sont inconnus. Etant donné que de nombreux principes actifs sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables induites par le sirolimus chez les enfants nourris au sein, il faut soit sevrer le nourrisson, soit arrêter le médicament. A cet effet, l'importance du médicament pour la mère doit être prise en compte.
• +Allaitement
• +Le sirolimus est excrété en faibles quantités dans le lait des rates qui allaitent. On ignore si le sirolimus est excrété dans le lait maternel de la femme. Le profil pharmacocinétique et le profil de sécurité du sirolimus chez les jeunes enfants sont inconnus. Étant donné que de nombreux principes actifs sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables induites par le sirolimus chez les enfants nourris au sein, il faut soit arrêter l'allaitement, soit renoncer au médicament. À cet effet, l'importance du médicament pour la mère doit être prise en compte.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients) étaient les suivants: infections virales, bactériennes et fongiques, infection urinaire, herpès, pneumonie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, diabète, accumulation de liquide, céphalées, tachycardie, hypertension, lymphocèle, diarrhée, nausée, constipation, douleur abdominale, acné, éruption, arthralgie, protéinurie, troubles menstruels, oedème périphérique, douleurs, fièvre, oedèmes, cicatrisation anormale, élévation de la créatininémie, tests de fonction hépatique anormaux et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients) étaient les suivants: infections virale, bactérienne et fongique, infection des voies urinaires, herpès, pneumonie, anémie, thrombopénie, leucopénie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, diabète, rétention liquidienne, céphalées, tachycardie, hypertension, lymphocèle, diarrhée, nausées, constipation, douleurs abdominales, acné, rash, arthralgie, protéinurie, troubles menstruels, œdème périphérique, douleurs, fièvre, œdème, retard de cicatrisation, créatinine sanguine augmentée, test hépatique anormal et lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
• -Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infection virale (61%), infection bactérienne (51%), infection urinaire (37%), infection fongique (20%), herpès (15%), pneumonie (13%).
• -Fréquents: sepsis, infection par CMV, zona, pyélonéphrite.
• +Très fréquents: infection virale (61%), infection bactérienne (51%), infection des voies urinaires (37%), infection fongique (20%), herpès (15%), pneumonie (13%).
• +Fréquents: sepsis, infection à CMV, zona, pyélonéphrite.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Fréquents: carcinome basocellulaire, carcinome cellulaire squameux.
• -Occasionnels: lymphome, mélanome malin, maladie lymphoproliférative post-transplantation.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
• +Fréquents: carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané.
• +Occasionnels: lymphome, mélanome malin, trouble lymphoprolifératif post-transplantation.
• -Très fréquents: anémie (49%), thrombocytopénie (21%), leucopénie (11%).
• +Très fréquents: anémie (49%), thrombopénie (21%), leucopénie (11%).
• -Fréquents: hypersensibilité (incluant angioedème, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde).
• +Fréquents: hypersensibilité (incluant angiœdème, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde).
• -Très fréquents: hyperlipidémie (incluant hypercholestérolémie) (64%), hypertriglycéridémie (43%), hyperglycémie (24%), hypophosphatémie (18%), hypokaliémie (18%), diabète (11%), accumulation de liquide (10%).
• +Très fréquents: hyperlipidémie (incluant hypercholestérolémie) (64%), hypertriglycéridémie (43%), hyperglycémie (24%), hypophosphatémie (18%), hypokaliémie (18%), diabète (11%), rétention liquidienne (10%).
• -Très fréquents: céphalées (31%).
• -Cas isolés: Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.
• +Très fréquents: céphalée (31%).
• +Cas isolés: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.
• -Occasionnels: lymphoedème.
• +Occasionnels: lymphœdème.
• -Très fréquents: acné (21%), éruption (14%).
• -Occasionnels: dermite exfoliative.
• -Rares: vascularite d'hypersensibilité.
• +Très fréquents: acné (21%), rash (14%).
• +Occasionnels: dermatite exfoliatrice.
• +Rares: vasculite d'hypersensibilité.
• -Occasionnels: glomérulosclérose segmentaire et focale, syndrome néphrotique.
• +Occasionnels: glomérulonéphrite avec hyalinose segmentaire et focale, syndrome néphrotique.
• -Très fréquents: oedèmes périphériques (61%), douleur (59%), fièvre (36%), oedèmes (32%), cicatrisation anormale (11%).
• +Très fréquents: œdème périphérique (61%), douleur (59%), fièvre (36%), œdème (32%), retard de cicatrisation (11%).
• -Très fréquents: élévation de la créatininémie (44%), tests de fonction hépatique anormaux (incluant augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase) (26%), élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (18%).
• +Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (44%), test hépatique anormal (incluant alanine aminotransférase augmentée et aspartate aminotransférase augmentée) (26%), lactate déshydrogénase sanguine augmentée (18%).
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Des cas d'entérocolite à Clostridium difficile ont été rapportés chez des patients traités par sirolimus.
• +Des cas d'entérocolite à Clostridium difficile ont été rapportés chez des patients traités par Rapamune.
• -Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies et rarement des bronchiolites oblitérantes et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a été résolutive à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque de développer ce tableau clinique peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
• +Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes appelées BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] ainsi que des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a été résolutive à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque de développer ce tableau clinique peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
• -Une cicatrisation anormale à la suite d'une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des fascias, hernie sur cicatrice et une rupture anastomotique (par exemple au niveau des plaies, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).
• +Un retard de cicatrisation a été rapporté à la suite d'une transplantation, incluant une déhiscence des fascias, hernie sur cicatrice et une rupture anastomotique (par exemple au niveau des plaies, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).
• -Chez les patients présentant un retardement de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
• +Chez les patients présentant un retard de la fonction du greffon, Rapamune peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
• -Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.
• -Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, et des épanchements pleuraux et péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
• +Des cas de glomérulonéphrite avec hyalinose segmentaire et focale ont été rapportés.
• +Des cas de rétention liquidienne, notamment des œdèmes périphériques, des lymphœdèmes, et des épanchements pleuraux et péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Seule une expérience restreinte est actuellement disponible sur le surdosage. Un épisode de fibrillation auriculaire a été rapporté chez un patient après la prise de 150 mg de Rapamune. En général, les effets indésirables d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique «Effets indésirables». En cas de surdosage, prendre toute mesure médicale d'urgence. Rapamune étant peu soluble dans l'eau et fortement fixé aux érythrocytes, on suppose qu'il n'est pas dialysable dans des proportions significatives.
• +Seule une expérience restreinte est actuellement disponible sur le surdosage.
• +Signes et symptômes
• +Un épisode de fibrillation auriculaire a été rapporté chez un patient après la prise de 150 mg de Rapamune. En général, les effets indésirables d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique «Effets indésirables».
• +Traitement
• +En cas de surdosage, prendre toute mesure médicale d'urgence. Le sirolimus étant peu soluble dans l'eau et fortement fixé aux érythrocytes, on suppose qu'il n'est pas dialysable dans des proportions significatives.
• -Code ATC: L04AA10
• +Code ATC
• +L04AA10
• -Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB-12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
• +Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKBP-12 et que le complexe FKBP-12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
• -Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'essais d'élimination de la ciclosporine avec poursuite du sirolimus qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort ou vivant. De plus, les receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants: patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique >400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l'arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n'ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des essais de sirolimus (avec arrêt de la ciclosporine et avec poursuite de Rapamune comme traitement d'entretien) et il n'est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.
• -A ce jour, on n'a pu apporter la preuve qu'un remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune améliore l'évolution de la fonction et de la survie d'un greffon rénal. Dans les études, des résultats divergents et alternants pour certains critères d'évaluation ont été observés entre les patients sous Rapamune et les patients témoins ayant poursuivi le traitement par inhibiteurs de la calcineurine.
• -Dans une étude sur l'interruption progressive de la ciclosporine sur une période de 4 à 6 semaines (initiée 3 mois après la transplantation dans le cadre d'un traitement associé de ciclosporine et Rapamune) chez 430 patients randomisés, on a constaté au bout d'un an une augmentation significative du TFG moyen et de l'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie dans le groupe de patients dans lequel la ciclosporine a été supprimée (9.8% contre 4.2%). En revanche, après interruption de la ciclosporine, le taux de survie du greffon était plus élevé que dans le groupe témoin qui a continué de prendre de la ciclosporine en association avec Rapamune. Après 36 mois, des différences croissantes ont été observées entre les deux groupes de traitement en termes de fonction rénale, de survie du greffon et de pression artérielle. Pour cette raison, il a été décidé de ne pas poursuivre l'étude dans le groupe recevant encore la ciclosporine. Au bout de 60 mois, l'incidence des pathologies malignes autres que cutanées était significativement inférieure dans le groupe de patients ayant arrêté le traitement de ciclosporine. En outre, dans ce groupe, le délai médian précédant la première apparition d'un cancer cutané a été prolongé de manière significative.
• +Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'essais d'élimination de la ciclosporine avec poursuite d'un traitement d'entretien par Rapamune qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort cérébral ou vivant. De plus, les receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants: patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique >400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l'arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n'ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des essais avec Rapamune (avec arrêt de la ciclosporine et avec poursuite de Rapamune comme traitement d'entretien) et il n'est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.
• +À ce jour, il n'a pas été démontré qu'un remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune améliore l'évolution de la fonction et de la survie d'un greffon rénal. Dans les études, des résultats divergents et alternants pour certains critères d'évaluation ont été observés entre les patients sous Rapamune et les patients témoins ayant poursuivi le traitement par inhibiteurs de la calcineurine.
• +Dans une étude sur l'interruption progressive de la ciclosporine sur une période de 4 à 6 semaines (initiée 3 mois après la transplantation dans le cadre d'un traitement associé de ciclosporine et Rapamune) chez 430 patients randomisés, on a constaté au bout d'un an une augmentation significative du TFG moyen et de l'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie dans le groupe de patients dans lequel la ciclosporine a été supprimée (9.8% contre 4.2%). En revanche, après interruption de la ciclosporine, le taux de survie du greffon était plus élevé que dans le groupe témoin qui a continué de prendre de la ciclosporine en association avec Rapamune. Après 36 mois, des différences croissantes ont été observées entre les deux groupes de traitement en termes de fonction rénale, de survie du greffon et de pression artérielle. Pour cette raison, il a été décidé de ne pas poursuivre l'étude dans le groupe recevant encore la ciclosporine. Au bout de 60 mois, l'incidence des pathologies malignes autres que cutanées était significativement inférieure dans le groupe de patients ayant arrêté le traitement par ciclosporine. En outre, dans ce groupe, le délai médian précédant la première apparition d'un cancer cutané a été prolongé de manière significative.
• -Dans une étude comparative multicentrique, randomisée, en ouvert, dans laquelle des transplantés rénaux soit sont passés du tacrolimus au sirolimus 3 à 5 mois après la transplantation, soit ont continué à être traités avec le tacrolimus, aucune différence significative relative à la fonction rénale n'a été constatée après 2 ans. Dans le groupe passé au sirolimus, davantage d'événements indésirables (99.2% contre 91.1%, p=0.002) et davantage d'interruptions du traitement en raison d'événements indésirables (26.7% contre 4.1%, p<0.001) se sont produits par rapport au groupe sous tacrolimus. Le critère d'évaluation composé des réactions de rejet aigu confirmé par biopsie (BCAR), de la perte du greffon et du décès du patient était significativement plus fréquent dans le groupe sirolimus (15 [11.5%] contre 3 [2.4%]; p=0.006). Cela s'explique principalement par une incidence accrue des BCAR (11 [8.4%] contre 2 [1.6%]; p=0.020). La mortalité était également numériquement supérieure (4 [3.1%] contre 1 [0.8%]). Chez les patients passés au sirolimus, on a également observé plus fréquemment une première apparition de diabète (18.3% contre 5.6%, p=0.025), défini comme ≥30 jours successifs ou au moins 25 jours ininterrompus (sans pause) d'utilisation d'antidiabétiques, quels qu'ils soient, après la randomisation ainsi qu'une glycémie à jeun ≥126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥200 mg/dl après la randomisation. Dans le groupe sirolimus, les carcinomes épidermoïdes de la peau étaient plus rares (0% contre 4.9%).
• -Une analyse rétrospective chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veinoocclusive hépatique (VOD) chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.
• +Dans une étude comparative multicentrique, randomisée, en ouvert, dans laquelle des transplantés rénaux soit sont passés du tacrolimus à Rapamune 3 à 5 mois après la transplantation, soit ont continué à être traités avec le tacrolimus, aucune différence significative relative à la fonction rénale n'a été constatée après 2 ans. Dans le groupe passé à Rapamune, davantage d'événements indésirables (99.2% contre 91.1%, p=0.002) et davantage d'interruptions du traitement en raison d'événements indésirables (26.7% contre 4.1%, p<0.001) se sont produits par rapport au groupe sous tacrolimus. Le critère d'évaluation composé des réactions de rejet aigu confirmé par biopsie (BCAR), de la perte du greffon et du décès du patient était significativement plus fréquent dans le groupe Rapamune (15 [11.5%] contre 3 [2.4%]; p=0.006). Cela s'explique principalement par une incidence accrue des BCAR (11 [8.4%] contre 2 [1.6%]; p=0.020). La mortalité était également numériquement supérieure (4 [3.1%] contre 1 [0.8%]). Chez les patients passés à Rapamune, on a également observé plus fréquemment une première apparition de diabète (18.3% contre 5.6%, p=0.025), défini comme ≥30 jours successifs ou au moins 25 jours ininterrompus (sans pause) d'utilisation d'antidiabétiques, quels qu'ils soient, après la randomisation ainsi qu'une glycémie à jeun ≥126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥200 mg/dl après la randomisation. Dans le groupe Rapamune, les carcinomes épidermoïdes étaient plus rares (0% contre 4.9%).
• +Une analyse rétrospective chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches myéloablative avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veinoocclusive hépatique (VOD) chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.
• -Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout d'1 h environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de 2-3 h environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'env. 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, ASCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4.0 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/j et à 14 ng/ml (8.0 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/j.
• -En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un facteur 3 environ. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables s'élève à 62 ± 16 h après des doses orales répétées. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
• +Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout de 1 h environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de 2 à 3 h environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'environ 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2±6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01±2.40 h, ASCτ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/jour et à 14 ng/ml (8 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/jour.
• +En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un facteur 3 environ. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables s'élève à 62±16 h après des doses orales répétées. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
• -Le jus de pamplemousse abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 et est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
• -Comprimés à avaler
• -Les comprimés et la solution buvable ne sont pas bioéquivalents.
• -Le comprimé de 0.5 mg n'est pas complètement bioéquivalent au comprimé de 1 mg et 2 mg si l'on compare la Cmax. Plusieurs comprimés de 0.5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d'autres dosages de comprimé.
• -Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après l'administration d'un comprimé est d'environ 27% plus élevée que celle observée pour la solution buvable. La Cmax est diminuée de 35% et le tmax augmenté de 82%.
• -La différence de biodisponibilité entre les comprimés et la solution buvable était plus faible lors d'une utilisation par des patients ayant subi une transplantation rénale en état d'équilibre dynamique et l'équivalence thérapeutique a été démontrée dans une étude randomisée réalisée sur 477 patients. Si les patients passent de la solution buvable aux comprimés ou vice-versa, la même dose doit être administrée et la concentration résiduelle du sirolimus doit être contrôlé une à deux semaines après le changement, afin de garantir l'atteinte du taux souhaité. Il est aussi recommandé de contrôler la concentration résiduelle dans le sang total après un changement entre les différents dosages des comprimés.
• -Chez 24 sujets sains ayant pris Rapamune comprimés avec un repas riche en graisses, on a observé une augmentation des valeurs de Cmax, tmax et ASC de respectivement 65%, 32% et 23%.
• -Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit toujours avec, soit en dehors du repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange. Le jus de pamplemousse abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 et est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
• -Chez les sujets sains ayant pris un comprimé de Rapamune à un dosage compris entre 5 et 40 mg, les taux de sirolimus étaient proportionnels aux doses.
• +Le jus de pamplemousse qui abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
• +Comprimés enrobés à avaler
• +Les comprimés enrobés et la solution buvable ne sont pas bioéquivalents.
• +Le comprimé enrobé de 0.5 mg n'est pas complètement bioéquivalent aux comprimés enrobés de 1 mg et 2 mg si l'on compare la Cmax. Plusieurs comprimés enrobés de 0.5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d'autres dosages de comprimé.
• +Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après l'administration d'un comprimé enrobé est d'environ 27% plus élevée que celle observée pour la solution buvable. La Cmax est diminuée de 35% et le tmax augmenté de 82%.
• +La différence de biodisponibilité entre les comprimés enrobés et la solution buvable était plus faible lors d'une utilisation par des patients ayant subi une transplantation rénale en état d'équilibre dynamique et l'équivalence thérapeutique a été démontrée dans une étude randomisée réalisée sur 477 patients. Si les patients passent de la solution buvable aux comprimés enrobés ou vice-versa, la même dose doit être administrée et la concentration résiduelle du sirolimus doit être contrôlée une à deux semaines après le changement, afin de garantir l'atteinte du taux souhaité. Il est aussi recommandé de contrôler la concentration résiduelle dans le sang total après un changement entre les différents dosages des comprimés enrobés.
• +Chez 24 sujets sains ayant pris Rapamune comprimés enrobés avec un repas riche en graisses, on a observé une augmentation des valeurs de Cmax, tmax et ASC de respectivement 65%, 32% et 23%.
• +Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit pendant, soit en dehors des repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange. Le jus de pamplemousse qui abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
• +Chez les sujets sains ayant pris un comprimé enrobé de Rapamune à un dosage compris entre 5 et 40 mg, les taux de sirolimus étaient proportionnels aux doses.
• -Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, situés entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (4 h avant la prise de Rapamune comprimés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, ASCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'ASCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
• -Les taux (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et doses journalières moyens, sur la base de l'observation de tous les patients pendant la phase de ciclosporine, étaient respectivement de 8.6 ± 3.0 ng/ml (de 5.0 à 13 ng/ml) et de 2.1 ± 0.70 mg (de 1.5 à 2.7 mg). La demi-vie terminale du sirolimus t½, après une posologie multiple administrée sous forme de solution buvable chez les patients ayant subi une transplantation rénale et dont l'état était stable, était de 62 ± 16 h.
• +Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés enrobés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés enrobés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (4 h avant la prise de Rapamune comprimés enrobés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39±2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0±4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46±2.40 h, ASCτ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'ASCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
• +Les taux (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et doses journalières moyens, sur la base de l'observation de tous les patients pendant la phase de ciclosporine, étaient respectivement de 8.6±3.0 ng/ml (de 5.0 à 13 ng/ml) et de 2.1±0.70 mg (de 1.5 à 2.7 mg). La demi-vie terminale du sirolimus t1/2, après une posologie multiple administrée sous forme de solution buvable chez les patients ayant subi une transplantation rénale et dont l'état était stable, était de 62±16 h.
• -Du troisième au douzième mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19 ± 4.1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg à 13.6 mg). Par conséquent, la dose de sirolimus doit être approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois à l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et à l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).
• +Du troisième au douzième mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19±4.1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8.2±4.2 mg (3.6 mg à 13.6 mg). Par conséquent, la dose de sirolimus doit être approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).
• -En cas d'administration répétée, la concentration moyenne de sirolimus dans le sang augmente d'environ le triple. Le rapport sang-plasma de 36, après administration d'une solution buvable, démontre que le sirolimus passe en grande partie dans les éléments sanguins cellulaires. Le volume moyen de distribution (Vss/F) du sirolimus (après administration d'une solution buvable) est de 12 ± 7.52 l/kg. Chez l'homme, le sirolimus se lie en grande partie (environ 92%) aux protéines plasmatiques. On a montré que chez l'homme, le sirolimus se lie principalement à l'albumine sérique (97%), aux α1-glycoprotéines acides et aux lipoprotéines.
• +En cas d'administration répétée, la concentration moyenne de sirolimus dans le sang augmente d'environ trois fois. Le rapport sang-plasma de 36, après administration d'une solution buvable, démontre que le sirolimus passe en grande partie dans les éléments sanguins cellulaires. Le volume moyen de distribution (Vss/F) du sirolimus (après administration d'une solution buvable) est de 12±7.52 l/kg. Chez l'homme, le sirolimus se lie en grande partie (environ 92%) aux protéines plasmatiques. On a montré que chez l'homme, le sirolimus se lie principalement à l'albumine sérique (97%), aux α1-glycoprotéines acides et aux lipoprotéines.
• -Elimination
• +Élimination
• -Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus. Rapamune doit donc toujours être pris de la même façon, à savoir avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
• +Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus. Rapamune doit donc toujours être pris de la même façon, à savoir pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (classification Child-Pugh A ou B), les valeurs ASC et t1/2 moyennes du sirolimus étaient augmentées respectivement de 61% et de 43% par rapport à celles de sujets normaux sains, et la valeur CL/F était de 33% plus basse. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t1/2 du sirolimus augmentaient respectivement de 210% et de 170%, alors que la CL/F diminuait de 67% par rapport à des sujets sains. Les longues demi-vies observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le sirolimus ou ses métabolites ne sont éliminés par les reins qu'en très faibles quantités. Les propriétés pharmacocinétiques du sirolimus sont très similaires chez les sujets présentant un dysfonctionnement rénal, quel que soit le degré de ce dysfonctionnement.
• +Patients ayant subi une transplantation rénale
• +Les expériences cliniques et pharmacocinétiques sont limitées pour les cas de greffes de rein sans administration simultanée de ciclosporine. Dans des études de phase II, les patients ont reçu soit Rapamune, soit de la ciclosporine dans le cadre d'une trithérapie associant l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes. Les patients traités par Rapamune ont reçu une dose de saturation de 24 mg/m2, suivie d'une dose d'entretien quotidienne de 12 mg/m2. Les doses de Rapamune ont été ensuite ajustées (de l'ordre de 9 mg/jour à 37 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 30 ng/ml de sirolimus (plage effective de 21 ng/ml à 37 ng/ml) pendant les 12 premières semaines; les doses ont de nouveau été ajustées à la fin de la 12e semaine (entre 6 mg/jour et 9 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 15 ng/ml de sirolimus (plage effective de 15 ng/ml à 21 ng/ml).
• -Le nombre de patients de plus de 65 ans ayant participé à des études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés diffère de celle des plus jeunes. Les taux de sirolimus dans le sang les plus bas après administration d'une solution buvable, pour 35 patients de plus 65 ans ayant subi une transplantation de rein, étaient comparables à ceux de la population adulte de 18 à 65 ans (n=822). Des analyses de population ont mis en évidence une diminution de la clairance dans le sang d'environ 13% pour 10 années de vie.
• +Le nombre de patients de plus de 65 ans ayant participé à des études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés diffère de celle des plus jeunes. Les taux sanguins de sirolimus les plus bas après administration d'une solution buvable, pour 35 patients de plus 65 ans ayant subi une transplantation de rein, étaient comparables à ceux de la population adulte de 18 à 65 ans (n=822). Des analyses de population ont mis en évidence une diminution de la clairance dans le sang d'environ 13% pour 10 années de vie.
• -Enfants
• -On a rassemblé des données sur les propriétés pharmacocinétiques de sirolimus lors d'études avec concentrations contrôlées chez des patients pédiatriques transplantés rénaux qui recevait également de la cyclosporine et des corticostéroïdes. Les domaines cibles des taux de concentration minimale se situaient vers 10 – 20 ng/ml chez les 21 enfants qui recevaient des tablettes, et vers 5 – 15 ng/ml chez un enfant qui recevait la solution buvable.
• -Les enfants âgés de 6-11 ans (n=8) ont reçu une dose moyenne ± SD (= déviation standard) de 1.75 ± 0.71 mg/j (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Les enfants âgés de 12-18 ans (n= 14) ont reçu une dose moyenne ± SD de 2.79 ± 1.25 mg/j (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Au moment de la prise de sang destinée au dosage du sirolimus et à l'évaluation pharmacocinétique, la majorité (80%) de ces patients pédiatriques a reçu la dose de sirolimus 16 h après la dose de cyclosporine, qui était administré une fois par jour.
• -Paramètres pharmacocinétiques de sirolimus (moyenne ± SD) chez des patients pédiatriques transplantés rénaux (contrôle de la concentration lors de doses multiples)a,b
• -Age (ans) n Poids corporel (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) ASCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (l/h/m2)
• -6-11 8 27 ± 10 22.1 ± 8.9 5.88 ± 4.05 10.6 ± 4.3 356 ± 127 214 ± 129 5.4 ± 2.8
• -12-18 14 52 ± 15 34.5 ± 12.2 2.7 ± 1.5 14.7 ± 8.6 466 ± 236 136 ± 57 4.7 ± 1.9
• +Enfants et adolescents
• +Des données sur les propriétés pharmacocinétiques de sirolimus ont été rassemblées lors d'études avec concentrations contrôlées chez des patients pédiatriques transplantés rénaux qui recevaient également de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Les domaines cibles des taux de concentration minimale se situaient entre 10 et 20 ng/ml chez les 21 enfants qui recevaient des comprimés enrobés, et entre 5 et 15 ng/ml chez un enfant qui recevait la solution buvable.
• +Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=8) ont reçu une dose moyenne ±SD (= écart type) de 1.75±0.71 mg/jour (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2). Les enfants âgés de 12 à 18 ans (n=14) ont reçu une dose moyenne ±SD de 2.79±1.25 mg/jour (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m2). Au moment de la prise de sang destinée au dosage du sirolimus et à l'évaluation pharmacocinétique, la majorité (80%) de ces patients pédiatriques a reçu la dose de sirolimus 16 h après la dose de ciclosporine, qui était administrée une fois par jour.
• +Paramètres pharmacocinétiques de sirolimus (moyenne ±SD) chez des patients pédiatriques transplantés rénaux (contrôle de la concentration lors de doses multiples)a,b
• +Âge (ans) n Poids corporel (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) ASCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (l/h/m2)
• +6-11 8 27±10 22.1±8.9 5.88±4.05 10.6±4.3 356±127 214±129 5.4±2.8
• +12-18 14 52±15 34.5±12.2 2.7±1.5 14.7±8.6 466±236 136±57 4.7±1.9
• -a: Sirolimus administré en combinaison avec la cyclosporine en solution buvable et/ou sous forme de gélules
• -b: Mesuré à l'aide de spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide (LC-MS/MS)
• -c: Clairance de la dose orale (adapté soit au poids corporel [kg] soit à la surface corporelle [m2])
• -Pour les enfants de 5 à 11 ans et les adolescents de 12 à 18 ans qui ont subi une dialyse (diminution de 30 à 50% du taux de filtration glomérulaire), il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dues à l'âge, ni pour t½, Vss/F ni pour B/P. Les valeurs ASC avaient toutefois tendance à augmenter moins que proportionnellement à la dose, et la valeur CL/F moyenne, rapportée au poids corporel, était plus élevée chez les enfants (544 ml/h/kg) que chez les adolescents (443 ml/h/kg). Une métaanalyse, comparant des enfants malades avec des adultes sains, a montré que la valeur CL/F moyenne est également nettement plus élevée chez les enfants que chez les adultes sains (287 ml/h/kg).
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (classification Child-Pugh A ou B), les valeurs ASC et t½ moyennes du sirolimus étaient augmentées respectivement de 61% et de 43% par rapport à celles de sujets normaux sains, et la valeur CL/F était de 33% plus basse. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus augmentaient respectivement de 210% et de 170%, alors que la CL/F diminuait de 67% par rapport à des sujets sains. Les longues demi-vies observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
• -Insuffisance rénale
• -Le sirolimus ou ses métabolites ne sont éliminés par les reins qu'en très faibles quantités. Les propriétés pharmacocinétiques du sirolimus sont très similaires chez les sujets présentant un dysfonctionnement rénal, quel que soit le degré de ce dysfonctionnement.
• -Patients ayant subi une transplantation de rein
• -Les expériences cliniques et pharmacocinétique sont limitées pour les cas de greffes de rein sans administration simultanée de ciclosporine. Dans des études de phase II, soit Rapamune, soit de la ciclosporine ont été administrés dans le cadre d'une trithérapie associant l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes. Les patients traités par Rapamune ont reçu une dose de saturation de 24 mg/m2, suivie d'une dose d'entretien quotidienne de 12 mg/m2. Les doses de Rapamune ont été ensuite ajustées (de l'ordre de 9 mg/j à 37 mg/j) pour atteindre la concentration sanguine visée de 30 ng/ml de sirolimus (plage effective de 21 ng/ml à 37 ng/ml) pendant les 12 premières semaines; les doses ont de nouveau été ajustées à la fin de la 12e semaine (entre 6 mg/j et 9 mg/j) pour atteindre la concentration sanguine visée de 15 ng/ml de sirolimus (plage effective de 15 ng/ml à 21 ng/ml).
• -
• +a Sirolimus administré en combinaison avec la ciclosporine en solution buvable et/ou sous forme de gélules
• +b Mesuré à l'aide de spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide (LC-MS/MS)
• +c Clairance de la dose orale (adapté soit au poids corporel [kg] soit à la surface corporelle [m2])
• +Pour les enfants de 5 à 11 ans et les adolescents de 12 à 18 ans qui ont subi une dialyse (diminution de 30 à 50% du taux de filtration glomérulaire), il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dues à l'âge, ni pour t1/2, Vss/F ni pour B/P. Les valeurs ASC avaient toutefois tendance à augmenter moins que proportionnellement à la dose, et la valeur CL/F moyenne, rapportée au poids corporel, était plus élevée chez les enfants (544 ml/h/kg) que chez les adolescents (443 ml/h/kg). Une méta-analyse, comparant des enfants malades avec des adultes sains, a montré que la valeur CL/F moyenne est également nettement plus élevée chez les enfants que chez les adultes sains (287 ml/h/kg).
• -In vitro le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test d'Ames, du test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
• -Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l'incidence des lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes hépatocellulaires (souris mâle) et des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des néoplasies (lymphomes) secondaires à l'utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, le nombre de lésions cutanées chroniques ulcératives a augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l'immunosuppression chronique. Chez le rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient vraisemblablement une réponse spécifique d'espèce à un niveau d'hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une pertinence clinique limitée.
• -Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d'une étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d'une embryo-/foetotoxicité qui s'est manifestée par une mortalité et une réduction du poids foetal (avec des retards associés de l'ossification du squelette). Voir «Grossesse/Allaitement».
• +Mutagénicité
• +In vitro, le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test d'Ames, du test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogenèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l'incidence des lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes hépatocellulaires (souris mâle) et des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des néoplasies (lymphomes) secondaires à l'utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, le nombre de lésions cutanées chroniques ulcératives a augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l'immunosuppression chronique. Chez le rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient vraisemblablement une réponse spécifique d'espèce à un niveau d'hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une pertinence clinique limitée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d'une étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d'une embryo-/fœtotoxicité qui s'est manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœtal (avec des retards associés de l'ossification du squelette). Voir «Grossesse/Allaitement».
• -Rapamune solution buvable ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse ou avec un autre liquide, sauf de l'eau ou du jus d'orange.
• +Rapamune solution buvable ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse ou avec un autre liquide que de l'eau ou du jus d'orange.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Solution: Une fois ouvert, le flacon doit être conservé au réfrigérateur à une température entre 2-8 °C et son contenu doit être utilisé dans les 30 jours.
• -Une dose prélevée dans le flacon peut être conservée dans la seringue doseuse à la température ambiante (jusqu'à 25 °C) ou au réfrigérateur à une température entre 2-8 °C pendant 24 h au maximum.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• -Conserver Rapamune solution buvable à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine au réfrigérateur à une température entre 2-8 °C.
• -Conserver Rapamune comprimés enrobés à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Solution buvable: une fois ouvert, le flacon doit être conservé au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C et son contenu doit être utilisé dans les 30 jours. Une dose prélevée dans le flacon peut être conservée dans la seringue doseuse de préparation buvable à la température ambiante (jusqu'à 25 °C) ou au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C pendant 24 h au maximum.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver Rapamune solution buvable à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C.
• +Conserver Rapamune comprimés enrobés à température ambiante (15 à 25 °C), à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine.
• -Utiliser la seringue doseuse pour extraire la quantité prescrite de Rapamune dans le flacon. Vider la seringue avec la dose exacte de Rapamune dans un verre contenant au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange. Ne pas utiliser de jus de pamplemousse, car il diminue le métabolisme de Rapamune induit par le CYP3A4 et peut accroître le transport du médicament par les entérocytes dans l'intestin grêle médié par la glycoprotéine P. Bien mélanger et boire la solution immédiatement. Remplir de nouveau le verre avec de l'eau ou du jus d'orange (au minimum 120 ml), bien mélanger et boire d'une seule traite.
• +Solution buvable
• +Utiliser la seringue doseuse de préparation buvable pour extraire la quantité prescrite de Rapamune dans le flacon. Vider la seringue avec la dose exacte de Rapamune dans un verre contenant au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange. Ne pas utiliser de jus de pamplemousse, car il diminue le métabolisme de Rapamune induit par le CYP3A4 et peut accroître le transport du médicament par les entérocytes dans l'intestin grêle médié par la glycoprotéine P. Bien mélanger et boire la solution immédiatement. Remplir de nouveau le verre avec de l'eau ou du jus d'orange (au minimum 120 ml), bien mélanger et boire d'une seule traite.
• -Indications sur la teneur en alcool
• -Rapamune solution contient 2% (V/V) d'alcool (éthanol).
• -Solution buvable (flacon en verre avec adaptateur de seringue, étui de transport et 30 seringues doseuses marron en plastique): 60 ml [B]
• +Solution buvable (flacon en verre avec adaptateur de seringue, étui de transport et 30 seringues doseuses pour préparation buvable marron en plastique): 60 ml [B]
• -Décembre 2017.
• -LLD V011
• +Novembre 2019
• +LLD V013