• -Le médicament doit être utilisé dans le cadre de programmes destinés au sevrage tabagique tout en envisageant d'autres possibilités de traitement de la dépendance nicotinique. Le médecin tiendra compte de la motivation, de même que du rapport bénéfice/risque individuel du patient, et l'informera des risques potentiels liés au traitement. Le succès d'un traitement de la dépendance tabagique peut être escompté plutôt chez le patient motivé, à qui l'on apporte un soutien adéquat.
• +Zyban doit être utilisé dans le cadre de programmes destinés au sevrage tabagique tout en envisageant d'autres possibilités de traitement de la dépendance nicotinique. Le médecin tiendra compte de la motivation, de même que du rapport bénéfice/risque individuel du patient, et l'informera des risques potentiels liés au traitement. Le succès d'un traitement de la dépendance tabagique peut être escompté plutôt chez le patient motivé, à qui l'on apporte un soutien adéquat.
• -La dose recommandée de 300 mg/jour ne doit pas être dépassée car il existe un risque dose-dépendant de crises convulsives lors de l'administration de bupropion. A des posologies allant jusqu'à la dose journalière maximale recommandée de 300 mg, la fréquence des crises convulsives est d'environ 0,1% (1:1000).
• +La dose recommandée de 300 mg/jour ne doit pas être dépassée car il existe un risque dose-dépendant de crises convulsives lors de l'administration de bupropion. À des posologies allant jusqu'à la dose journalière maximale recommandée de 300 mg, la fréquence des crises convulsives est d'environ 0,1% (1:1000).
• -Zyban doit être arrêté si le patient développe des réactions d'hypersensibilité au cours du traitement. Le médecin traitant doit avoir conscience que les symptômes peuvent s'aggraver ou récidiver après l'arrêt de Zyban; il convient donc d'assurer l'administration d'un traitement symptomatique sur une durée suffisante (au moins une semaine). Des éruptions cutanées, un prurit, des urticaires ou des douleurs thoraciques comptent parmi les symptômes typiques; mais des réactions plus sévères peuvent également se traduire notamment par un angio-œdème, des dyspnées/bronchospasmes, un choc anaphylactique, un érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson. Une arthralgie, une myalgie et une fièvre, associées à des éruptions cutanées ou d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité retardée, ont également été observées. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie sérique (voir «Effets indésirables»). Chez la majorité des patients, les symptômes ont régressé après la suppression du bupropion et le début d'un traitement par antihistaminiques ou corticostéroïdes pour disparaître complètement au bout d'un certain temps.
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Zyban doit être arrêté si le patient développe des réactions d'hypersensibilité au cours du traitement. Le médecin traitant doit avoir conscience que les symptômes peuvent s'aggraver ou récidiver après l'arrêt de Zyban; il convient donc d'assurer l'administration d'un traitement symptomatique sur une durée suffisante (au moins une semaine). Des rashes cutanés, un prurit, des urticaires ou des douleurs thoraciques comptent parmi les symptômes typiques; mais des réactions plus sévères peuvent également se traduire notamment par un angio-œdème, des dyspnées/bronchospasmes, un choc anaphylactique, un érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson. Une arthralgie, une myalgie et une fièvre, associées à des rashes cutanés ou d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité retardée, ont également été observées. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie sérique (voir «Effets indésirables»). Chez la majorité des patients, les symptômes ont régressé après la suppression du bupropion et le début d'un traitement par antihistaminiques ou corticostéroïdes pour disparaître complètement au bout d'un certain temps.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -En raison d'éventuels effets secondaires (p.ex. insomnie, sécheresse buccale, convulsions) pouvant indiquer des taux médicamenteux ou de métabolites élevés, tous les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Patients insuffisants rénaux
• -Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes éliminés, après une métabolisation supplémentaire, par voie rénale. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg par jour chez les patients insuffisants rénaux car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• +En raison d'éventuels effets secondaires (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions) pouvant indiquer des taux médicamenteux ou de métabolites élevés, tous les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes éliminés, après une métabolisation supplémentaire, par voie rénale. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• -Jusqu'à présent, l'expérience clinique n'a révélé aucune différence quant à la tolérance au bupropion entre les patients d'un âge avancé et les adultes jeunes. Cependant, il n'est pas exclu que certains patients âgés réagissent de manière plus sensible au bupropion, si bien qu'une dose journalière de 150 mg est recommandée.
• +Jusqu'à présent, l'expérience clinique n'a révélé aucune différence quant à la tolérance au bupropion entre les patients d'un âge avancé et les adultes plus jeunes. Cependant, il n'est pas exclu que certains patients âgés réagissent de manière plus sensible au bupropion, si bien qu'une dose journalière de 150 mg est recommandée.
• -Les données obtenues en expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Cependant, les études portant sur le potentiel d'abus chez l'homme et une vaste expérience clinique révèlent que le bupropion ne possède qu'un faible potentiel d'abus.
• +Les données obtenues en expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Cependant, les études portant sur le potentiel d'abus chez l'être humain et une vaste expérience clinique révèlent que le bupropion ne possède qu'un faible potentiel d'abus.
• -L'apparition d'un syndrome sérotoninergique a été rapportée en lien avec un surdosage (voir «Surdosage»).
• +Un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'administration concomitante de bupropion avec des médicaments connus pour être associés à un syndrome sérotoninergique, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Si un traitement concomitant par d'autres principes actifs sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est recommandée, notamment pendant l'instauration du traitement et lors des augmentations de la dose (cf. «Interactions»).
• +La survenue d'un syndrome sérotoninergique a de plus été rapportée lors d'un surdosage de bupropion (cf. «Surdosage»).
• -Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, des études in vitro sur le système P450 humain montrent que le bupropion ainsi que son métabolite l'hydroxybupropion inhibent l'isoenzyme CYP2D6. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme, l'administration de bupropion a augmenté les concentrations plasmatiques de la désipramine. Cet effet a été décelable jusqu'à au moins 7 jours après la dernière administration. En cas d'administration concomitante de Zyban avec d'autres médicaments métabolisés principalement par cette isoenzyme, il est recommandé d'instaurer le traitement par ces médicaments (tels que certains β-bloquants, anti-arythmiques, ISRS, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques) par de faibles doses. Si Zyban est associé à une médication déjà administrée comprenant des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, une réduction posologique doit être envisagée. Ceci concerne surtout des substances à faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»). Dans ces cas, les bénéfices escomptés d'un traitement par Zyban doivent être bien pesés contre les risques éventuels.
• +Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, des études in vitro sur le système P450 humain montrent que le bupropion ainsi que son métabolite l'hydroxybupropion inhibent l'isoenzyme CYP2D6. Dans une étude pharmacocinétique chez l'être humain, l'administration de bupropion a augmenté les concentrations plasmatiques de la désipramine. Cet effet a été décelable jusqu'à au moins 7 jours après la dernière administration. En cas d'administration concomitante de Zyban avec d'autres médicaments métabolisés principalement par cette isoenzyme, il est recommandé d'instaurer le traitement par ces médicaments (tels que certains β-bloquants, anti-arythmiques, ISRS, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques) par de faibles doses. Si Zyban est associé à une médication déjà administrée comprenant des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, une réduction posologique doit être envisagée. Ceci concerne surtout des substances à faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»). Dans ces cas, les bénéfices escomptés d'un traitement par Zyban doivent être bien pesés contre les risques éventuels.
• -Etant donné que le bupropion est en majeure partie métabolisé, l'administration concomitante de substances induisant le métabolisme (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou l'inhibant (p.ex. valproate) peut modifier l'efficacité clinique du bupropion.
• -Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des sujets sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour a entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses métabolites principaux d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet de ritonavir/Kaletra et de l'éfavirenz pourrait être attribué à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
• +Étant donné que le bupropion est en majeure partie métabolisé, l'administration concomitante de substances induisant le métabolisme (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou l'inhibant (p.ex. valproate) peut modifier l'efficacité clinique du bupropion.
• +Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des sujets sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour a entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses métabolites principaux d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet du ritonavir/lopinavir et de l'éfavirenz pourrait être attribué à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
• +Des données post-commercialisation montrent une interaction pharmacodynamique possible entre le bupropion et les ISRS et les IRSN, entraînant un risque accru de syndrome sérotoninergique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Dans une étude rétrospective de la banque de données «Managed Care» (n = 7005 nourrissons), le pourcentage des malformations congénitales (2,3%) ou cardiovasculaires (1,1%), établi pour l'exposition au bupropion dans le premier trimestre (n = 1213 nourrissons), n'a pas été supérieur à celui constaté lors de l'emploi d'autres antidépresseurs dans le premier trimestre (n = 4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour malformations congénitales et cardiovasculaires) ou de l'emploi du bupropion en dehors du premier trimestre (n = 1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
• +Dans une étude rétrospective de la banque de données «Managed Care» (n = 7005 nourrissons), le pourcentage des malformations congénitales (2,3%) ou cardiovasculaires (1,1%), établi pour l'exposition au bupropion dans le premier trimestre (n = 1213 nourrissons), n'a pas été supérieur à celui constaté lors de l'emploi d'autres antidépresseurs dans le premier trimestre (n = 4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour les malformations congénitales et cardiovasculaires) ou de l'emploi du bupropion en dehors du premier trimestre (n = 1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
• -Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec malformation cardiaque et 8611 nourrissons témoins. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n = 2; OR corrigé = 0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de communication interventriculaire et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n = 17; OR corrigé = 2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
• +Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec malformation cardiaque et 8611 nourrissons témoins. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative des malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n = 2; OR corrigé = 0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de communication interventriculaire et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n = 17; OR corrigé = 2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
• -La description de la fréquence des effets indésirables se fonde sur les conventions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +La description de la fréquence des effets indésirables se fonde sur les conventions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence indéterminée: anémie, leucopénie et thrombopénie.
• -Affections du système immunitaire (voir aussi Affections de la peau et du tissu sous-cutané)
• +Fréquence inconnue: anémie, leucopénie et thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire (cf. Affections de la peau et du tissu sous-cutané)
• +Fréquence inconnue: syndrome sérotoninergique (cf. ci-dessous**)
• +
• -Très fréquents: sécheresse buccale (12%), troubles gastro-intestinaux, y compris nausées et vomissements (10%).
• +Très fréquents: bouche sèche (12%), troubles gastro-intestinaux, y compris nausées et vomissements (10%).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir aussi Affections du système immunitaire)
• -Fréquents: rash cutané, prurit, sueurs.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané (cf. Affections du système immunitaire)
• +Fréquents: rash cutané, prurit, sécrétion de sueur.
• -Très rares: soubresauts musculaires, rhabdomyolyse (notamment après un surdosage).
• +Très rares: soubresauts musculaires, rhabdomyolyse (surtout après un surdosage).
• -Très rares: miction fréquente et/ou retard de la miction, incontinence urinaire.
• +Très rares: miction fréquente et/ou rétention urinaire, incontinence urinaire.
• -* L'incidence des crises convulsives s'élève à environ 0,1% (1/1000), le plus fréquemment sous forme de crise tonico-clonique généralisée. Ces crises sont parfois susceptibles d'entraîner une confusion postictale ou des troubles amnésiques (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +* L'incidence des crises convulsives s'élève à environ 0,1% (1/1000). Les crises convulsives se manifestent le plus fréquemment sous forme de crise tonico-clonique généralisée. Ces crises sont parfois susceptibles d'entraîner une confusion postictale ou des troubles amnésiques (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +** Le syndrome sérotoninergique peut être la conséquence d'une interaction entre le bupropion et un médicament sérotoninergique ou la conséquence d'un surdosage de bupropion (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Interactions»).
• +
• -Une obnubilation, une perte de connaissance et, dans des cas très rares, une rhabdomyolyse et des modifications de l'ECG, telles que troubles de la conduction (y compris allongement du complexe QRS) et arythmies, sont apparues en plus des troubles mentionnés sous «Effets indésirables». Bien que la plupart des patients s'en soient remis sans séquelles, des cas de décès ont également été signalés par suite d'une dose massive de bupropion.
• +Une obnubilation, une perte de connaissance et, dans des cas très rares, une rhabdomyolyse et des modifications de l'ECG, telles que troubles de la conduction (y compris allongement du complexe QRS) et arythmies, sont apparues en plus des troubles mentionnés sous «Effets indésirables». Bien que la plupart des patients s'en soient remis sans séquelles, des cas de décès ont également été signalés par suite d'un surdosage massif de bupropion.
• -Les résultats de cette étude dose-efficacité avec Zyban ont révélé que le pourcentage de patients capables de parvenir à une abstinence de 4 semaines (semaines 4 à 7) a augmenté de manière dose-dépendante. Le traitement par Zyban (150 ou 300 mg/jour) était plus efficace par rapport au placebo. De plus, sous Zyban (7 semaines à 300 mg/jour), les patients ont prolongé l'abstinence plus facilement jusqu'à la 26e semaine (6 mois) que sous placebo.
• +Les résultats de cette étude dose-efficacité avec Zyban ont révélé que le pourcentage de patients capables de parvenir à une abstinence de 4 semaines (semaines 4 à 7) a augmenté de manière dose-dépendante. Le traitement par Zyban (150 ou 300 mg/jour) était plus efficace par rapport au placebo. De plus, le traitement par Zyban (7 semaines à 300 mg/jour) était plus efficace que le placebo pour soutenir les patients dans leur prolongation de l'abstinence jusqu'à la 26e semaine (6 mois).
• -* différence significative vs. placebo (p<0,05).
• +* différence significative vs placebo (p<0,05).
• -Les patients ont été traités pendant 9 semaines. Alors que le patient fumait encore, le traitement par Zyban a été instauré par une dose de 150 mg/jour, portée après 3 jours à 150 mg deux fois par jour. Après une semaine environ, au moment où le patient atteignait le jour cible de l'arrêt, le NTS à 21 mg/jour a été associé au traitement par Zyban. Pendant les semaines d'étude 8 et 9, la dose de NTS a été réduite à 14 mg ou 7 mg/jour. L'abstinence, définie par une abstinence totale pendant les semaines 4 à 7, a été établie à l'aide du journal du patient et vérifiée par la concentration de monoxyde de carbone dans l'air expiré.
• +Les patients ont été traités pendant 9 semaines. Alors que le patient fumait encore, le traitement par Zyban a été instauré par une dose de 150 mg/jour, portée après 3 jours à 150 mg deux fois par jour. Après 1 semaine environ, au moment où le patient atteignait le jour cible de l'arrêt, le NTS à 21 mg/jour a été associé au traitement par Zyban. Pendant les semaines d'étude 8 et 9, la dose de NTS a été réduite à 14 mg ou 7 mg/jour. L'abstinence, définie par une abstinence totale pendant les semaines 4 à 7, a été établie à l'aide du journal du patient et vérifiée par la concentration de monoxyde de carbone dans l'air expiré.
• -En expérimentation animale, le bupropion a induit son propre métabolisme après administration subchronique. En revanche, il n'existe aucun indice chez l'homme, que ce soit chez des volontaires ou patients, suggérant une induction enzymatique par le bupropion ou l'hydroxybupropion après l'administration de bupropion à la posologie recommandée pendant 10 à 45 jours.
• +En expérimentation animale, le bupropion a induit son propre métabolisme après administration subchronique. En revanche, il n'existe aucun indice chez l'être humain, que ce soit chez des volontaires ou des patients, suggérant une induction enzymatique par le bupropion ou l'hydroxybupropion après l'administration de bupropion à la posologie recommandée pendant 10 à 45 jours.
• -Après l'administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'homme, 87% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 10% dans les selles. Seul 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, ce qui reflète le métabolisme intense du bupropion.
• +Après l'administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'être humain, 87% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 10% dans les selles. Seul 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, ce qui reflète le métabolisme intense du bupropion.
• -Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence statistiquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion et de ses métabolites actifs n'a été constatée par rapport aux volontaires sains; toutefois, la variabilité interindividuelle était plus importante (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de cirrhose hépatique sévère, la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'AUC (aire sous la courbe) du bupropion étaient fortement augmentées (différence moyenne d'environ 70%, soit trois fois plus); elles variaient davantage que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne était également rallongée (d'environ 40%). Par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la Cmax moyenne des métabolites était réduite (d'environ 30% à 70%), l'AUC moyenne plutôt augmentée (d'environ 30% à 50%) et la Tmax médiane (durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale) retardée (d'environ 20 heures), les demi-vies moyennes étaient prolongées (d'environ deux à quatre fois) (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence statistiquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion et de ses métabolites actifs n'a été constatée par rapport aux volontaires sains; toutefois, la variabilité interindividuelle était plus importante (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de cirrhose hépatique sévère, la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'AUC (area under the curve) du bupropion étaient fortement augmentées (différence moyenne d'environ 70%, soit trois fois plus); elles variaient davantage que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne était également rallongée (d'environ 40%). Par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la Cmax moyenne des métabolites était réduite (d'environ 30% à 70%), l'AUC moyenne plutôt augmentée (d'environ 30% à 50%) et la Tmax médiane (durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale) retardée (d'environ 20 heures); les demi-vies moyennes étaient prolongées (d'environ deux à quatre fois) (voir «Contre-indications»).
• -En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'homme à la dose maximale recommandée.
• -Des altérations au niveau du foie, traduisant les effets de l'induction enzymatique hépatique, sont survenues dans les études chez l'animal. Administré aux doses recommandées, le bupropion n'induit cependant pas son propre métabolisme chez l'homme. Cela indique que les effets observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire ne sont que d'une portée limitée pour l'évaluation du bupropion et des risques qu'il implique.
• -Ont été examinés les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, de même que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres de Purkinje de chien. Chez l'homme, le bupropion et ses trois métabolites principaux ont réduit sans exception les amplitudes maximales du courant de queue hERG en fonction de la concentration. Mais il s'agissait surtout d'un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, commun aux quatre substances, en particulier à deux concentrations maximales (10 et 100 µM). De plus, il est intervenu une certaine réduction de la vitesse maximale de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA). Le blocage du canal hERG aurait permis de s'attendre à une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Cependant, le raccourcissement effectivement observé de ce paramètre et une réduction supplémentaire de la MRD et de l'UA suggèrent que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Cependant, ces derniers effets ont été observés à des concentrations bien supérieures à celles atteintes lors de l'emploi clinique du bupropion (voir «Surdosage»).
• +En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'être humain, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'être humain à la dose maximale recommandée.
• +Des altérations au niveau du foie, traduisant les effets de l'induction enzymatique hépatique, sont survenues dans les études chez l'animal. Administré aux doses recommandées, le bupropion n'induit cependant pas son propre métabolisme chez l'être humain. Cela indique que les effets observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire ne sont que d'une portée limitée pour l'évaluation du bupropion et des risques qu'il implique.
• +Ont été examinés les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, de même que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres de Purkinje de chien. Chez l'être humain, le bupropion et ses trois métabolites principaux ont réduit sans exception les amplitudes maximales du courant de queue hERG en fonction de la concentration. Mais il s'agissait surtout d'un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, commun aux quatre substances, en particulier à deux concentrations maximales (10 et 100 µM). De plus, il est intervenu une certaine réduction de la vitesse maximale de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA). Le blocage du canal hERG aurait permis de s'attendre à une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Cependant, le raccourcissement effectivement observé de ce paramètre et une réduction supplémentaire de la MRD et de l'UA suggèrent que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Cependant, ces derniers effets ont été observés à des concentrations bien supérieures à celles atteintes lors de l'emploi clinique du bupropion (voir «Surdosage»).
• -On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD).
• +On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD).
• -Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.
• +Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'être humain ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.
• -Les comprimés retard Zyban ne doivent pas être conservés au-dessus de 25 °C et doivent être tenus hors de portée des enfants.
• +Les comprimés retard Zyban ne doivent pas être conservés au-dessus de 25°C et doivent être conservés hors de portée des enfants.
• -Juin 2020.
• +Août 2021.