• -Les comprimés retard de Zyban doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être partagés, écrasés ou mâchés car ceci peut augmenter le risque d’effets indésirables, y compris de convulsions.
• -Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l’exposition au bupropion pourrait être prolongée par l’administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les comprimés retard de Zyban doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être partagés, écrasés ou mâchés car ceci peut augmenter le risque d'effets indésirables, y compris de convulsions.
• +Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l'exposition au bupropion pourrait être prolongée par l'administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'insomnie est un effet secondaire très fréquent qui peut cependant être réduit en évitant de prendre Zyban au coucher (à condition de respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les deux prises uniques).
• +L'insomnie est un effet secondaire très fréquent qui peut cependant être réduit en évitant de prendre Zyban au coucher (à condition de respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les deux doses uniques).
• -Le traitement par Zyban doit être accompagné de conseils et d’un soutien psychologique. En cas d'échec après 7 semaines de traitement par Zyban, il faut essayer d'en rechercher les raisons éventuelles. Un nouvel essai thérapeutique de 7 semaines ne doit être envisagé que si les conditions semblent plus prometteuses.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d’association de Zyban à des systèmes transdermiques de nicotine pour le traitement de la dépendance nicotinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Zyban doit être accompagné de conseils et d'un soutien psychologique. En cas d'échec après 7 semaines de traitement par Zyban, il faut essayer d'en rechercher les raisons éventuelles. Un nouvel essai thérapeutique de 7 semaines ne doit être envisagé que si les conditions semblent plus prometteuses.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'association de Zyban à des systèmes transdermiques de nicotine pour le traitement de la dépendance nicotinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Instructions posologiques spéciales
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction hépatique. Compte tenu de la variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez les patients souffrant d’un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction hépatique. Compte tenu de la variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez les patients souffrant d'un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale. La dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour, car le bupropion et ses métabolites peuvent s’accumuler plus que d’habitude chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale. La dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs MAO) est contre-indiquée. Le traitement par Zyban doit être instauré au plus tôt 14 jours après l'arrêt d'un traitement par inhibiteurs irréversibles de MAO. Pour les inhibiteurs réversibles de MAO, il faut respecter un intervalle d’au moins 24 heures.
• +L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs MAO) est contre-indiquée. Le traitement par Zyban doit être instauré au plus tôt 14 jours après l'arrêt d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles de la MAO. Pour les inhibiteurs réversibles de la MAO, il faut respecter un intervalle d'au moins 24 heures.
• -Zyban doit être supprimé si le patient développe des réactions allergiques au cours du traitement. Le médecin traitant doit avoir conscience que les symptômes peuvent s'aggraver ou récidiver après l'arrêt de Zyban; il convient donc d'assurer la poursuite d'un traitement symptomatique sur une durée suffisante (au moins une semaine). Des éruptions cutanées, un prurit, des urticaires ou des douleurs thoraciques comptent parmi les symptômes typiques; mais des réactions sévères peuvent également se traduire par un œdème de Quincke, des dyspnées/bronchospasmes, un choc anaphylactique, un érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson. Une arthralgie, une myalgie et une fièvre, associées à des éruptions cutanées ou d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité retardée, ont également été observées. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie du sérum (voir «Effets indésirables»). Chez la majorité des patients, les symptômes ont régressé après la suppression du bupropion et le début d'un traitement par antihistaminiques ou corticostéroïdes pour disparaître complètement au bout d'un certain temps.
• +Zyban doit être supprimé si le patient développe des réactions allergiques au cours du traitement. Le médecin traitant doit avoir conscience que les symptômes peuvent s'aggraver ou récidiver après l'arrêt de Zyban; il convient donc d'assurer la poursuite d'un traitement symptomatique sur une durée suffisante (au moins une semaine). Des éruptions cutanées, un prurit, des urticaires ou des douleurs thoraciques comptent parmi les symptômes typiques; mais des réactions plus sévères peuvent également se traduire par un œdème de Quincke, des dyspnées/bronchospasmes, un choc anaphylactique, un érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson. Une arthralgie, une myalgie et une fièvre, associées à des éruptions cutanées ou d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité retardée, ont également été observées. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie du sérum (voir «Effets indésirables»). Chez la majorité des patients, les symptômes ont régressé après la suppression du bupropion et le début d'un traitement par antihistaminiques ou corticostéroïdes pour disparaître complètement au bout d'un certain temps.
• -Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes soumis à une métabolisation supplémentaire. Pour les patients souffrant de cirrhose hépatique légère ou modérée, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion par rapport aux volontaires sains; toutefois, les taux plasmatiques du bupropion ont accusé une plus forte variabilité interindividuelle. Zyban devrait donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, une dose journalière de 150 mg est recommandée (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes soumis à une métabolisation supplémentaire. Pour les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion par rapport aux volontaires sains; toutefois, les taux plasmatiques du bupropion ont accusé une plus forte variabilité interindividuelle. Zyban devrait donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, une dose journalière de 150 mg est recommandée (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes éliminés, après une métabolisation supplémentaire, par voie rénale. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg par jour chez les patients insuffisants rénaux car le bupropion et ses métabolites peuvent s’accumuler plus que d’habitude chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d’emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d’éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• +Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes éliminés, après une métabolisation supplémentaire, par voie rénale. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg par jour chez les patients insuffisants rénaux car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• -Jusqu'à présent, l'expérience clinique n'a révélé aucune différence quant à la tolérance au bupropion entre les patients d'un âge avancé et les adultes jeunes. Cependant, il n’est pas exclu que certains patients âgés réagissent de manière plus sensible au bupropion, si bien qu’une dose journalière de 150 mg est recommandée.
• +Jusqu'à présent, l'expérience clinique n'a révélé aucune différence quant à la tolérance au bupropion entre les patients d'un âge avancé et les adultes jeunes. Cependant, il n'est pas exclu que certains patients âgés réagissent de manière plus sensible au bupropion, si bien qu'une dose journalière de 150 mg est recommandée.
• -Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Une symptomatologie psychotique et maniaque a été observée, essentiellement chez des patients ayant des antécédents d’affection psychiatrique.
• -Une humeur dépressive peut constituer l'un des symptômes du sevrage tabagique. Une dépression, rarement associée à des idées suicidaires voire jusqu’à une tentative de suicide, a été observée chez certains patients lors d'un essai de sevrage tabagique. Ces symptômes ont également été signalés pendant l'administration de Zyban, leur apparition étant en général survenue à un moment précoce du traitement.
• -Le bupropion est aussi homologué sous le nom de marque Wellbutrin XR pour le traitement d’épisodes dépressifs. Une méta-analyse d’études cliniques sur les antidépresseurs, contrôlées contre placebo et menées chez des adultes atteints de troubles dépressifs et d’autres maladies psychiatriques, a révélé une augmentation du risque d’idées suicidaires et de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs, par rapport aux patients ayant reçu un placebo.
• -Le médecin doit être conscient du risque d’apparition de symptômes dépressifs ou d’idées suicidaires prononcés chez les patients traités par le bupropion et il devra les conseiller et les surveiller de façon adéquate.
• +Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Une symptomatologie psychotique et maniaque a été observée, essentiellement chez des patients ayant des antécédents d'affection psychiatrique.
• +Une humeur dépressive peut constituer l'un des symptômes du sevrage tabagique. Une dépression, rarement associée à des idées suicidaires voire jusqu'à une tentative de suicide, a été observée chez certains patients lors d'une tentative de sevrage tabagique. Ces symptômes ont également été signalés pendant l'administration de Zyban, leur apparition étant en général survenue à un moment précoce du traitement.
• +Le bupropion est aussi homologué sous le nom de marque Wellbutrin XR pour le traitement d'épisodes dépressifs. Une méta-analyse d'études cliniques sur les antidépresseurs, contrôlées contre placebo et menées chez des adultes atteints de troubles dépressifs et d'autres maladies psychiatriques, a révélé une augmentation du risque d'idées suicidaires et de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs, par rapport aux patients ayant reçu un placebo.
• +Le médecin doit être conscient du risque d'apparition de symptômes dépressifs ou d'idées suicidaires prononcés chez les patients traités par le bupropion et il devra les conseiller et les surveiller de façon adéquate.
• -Dans les études portant sur la désaccoutumance tabagique chez les patients souffrant d’affections cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s’est avéré généralement bien toléré (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans les études portant sur la désaccoutumance tabagique chez les patients souffrant d'affections cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s'est avéré généralement bien toléré (voir «Propriétés/Effets»).
• -Le bupropion est destiné uniquement à une administration par voie orale. Il existe des rapports signalant des cas d'inhalation de comprimés broyés ou d'injections de bupropion en solution. De telles formes d'administration comportent le risque d'une libération rapide, de l’absorption accélérée et d'un éventuel surdosage. Des crises de convulsions et/ou des cas de décès ont été rapportés à la suite d'administrations intranasales ou d'injections parentérales de bupropion.
• +Le bupropion est destiné uniquement à une administration par voie orale. Il existe des rapports signalant des cas d'inhalation de comprimés broyés ou d'injections de bupropion en solution. De telles formes d'administration comportent le risque d'une libération rapide, de l'absorption accélérée et d'un éventuel surdosage. Des crises de convulsions et/ou des cas de décès ont été rapportés à la suite d'administrations intranasales ou d'injections parentérales de bupropion.
• -Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, des études in vitro sur le système P450 humain montrent que le bupropion ainsi que son métabolite l'hydroxybupropion inhibe l'isoenzyme CYP2D6. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme, l'administration de bupropion a augmenté les concentrations plasmatiques de la désipramine. Cet effet a été décelable jusqu'à au moins 7 jours après la dernière administration. En cas d’administration concomitante de Zyban avec d'autres médicaments métabolisés principalement par cette isoenzyme, il est recommandé d'instaurer le traitement par ces médicaments (tels que certains β-bloquants, anti-arythmiques, ISRS, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques) par de faibles doses. Si Zyban est associé à une médication déjà administrée comprenant des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, une réduction posologique doit être envisagée. Ceci concerne surtout des substances à faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»). Dans ces cas, les bénéfices escomptés d'un traitement par Zyban doivent être bien pesés contre les risques éventuels.
• -Les médicaments nécessitant pour agir une activation métabolique par voie du CYP2D6 (par exemple le tamoxifène) peuvent présenter une efficacité réduite lors d’une administration concomitante d’inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion.
• -Bien que le citalopram ne soit pas en premier lieu métabolisé par le CYP2D6, le bupropion a entraîné dans une étude une augmentation de 30% de la Cmax du citalopram et de 40% des valeurs d’AUC.
• +Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, des études in vitro sur le système P450 humain montrent que le bupropion ainsi que son métabolite l'hydroxybupropion inhibe l'isoenzyme CYP2D6. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme, l'administration de bupropion a augmenté les concentrations plasmatiques de la désipramine. Cet effet a été décelable jusqu'à au moins 7 jours après la dernière administration. En cas d'administration concomitante de Zyban avec d'autres médicaments métabolisés principalement par cette isoenzyme, il est recommandé d'instaurer le traitement par ces médicaments (tels que certains β-bloquants, anti-arythmiques, ISRS, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques) par de faibles doses. Si Zyban est associé à une médication déjà administrée comprenant des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, une réduction posologique doit être envisagée. Ceci concerne surtout des substances à faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»). Dans ces cas, les bénéfices escomptés d'un traitement par Zyban doivent être bien pesés contre les risques éventuels.
• +Les médicaments nécessitant pour agir une activation métabolique par voie du CYP2D6 (par exemple le tamoxifène) peuvent présenter une efficacité réduite lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion.
• +Bien que le citalopram ne soit pas en premier lieu métabolisé par le CYP2D6, le bupropion a entraîné dans une étude une augmentation de 30% de la Cmax du citalopram et de 40% des valeurs d'AUC.
• -Dans le cadre d’une série d’études réalisées chez des sujets sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l’association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour a entraîné une diminution dose-dépendante de l’exposition au bupropion et à ses métabolites principaux d’environ 20 à 80%. L’éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l’exposition au bupropion d’environ 55%. Cet effet de ritonavir/Kaletra® et de l’éfavirenz pourrait être attribué à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l’un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
• +Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des sujets sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour a entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses métabolites principaux d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet de ritonavir/Kaletra® et de l'éfavirenz pourrait être attribué à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
• -Des résultats cliniques isolés indiquent une incidence plus élevée d'effets indésirables (tels que nausées, vomissements ou troubles neuropsychiatriques) chez les patients recevant du bupropion conjointement avec la lévodopa ou l'amantadine. La prudence est donc de rigueur en cas d’administration de Zyban à des patients sous traitement par la lévodopa ou l'amantadine.
• +Des résultats cliniques isolés indiquent une incidence plus élevée d'effets indésirables (tels que nausées, vomissements ou troubles neuropsychiatriques) chez les patients recevant du bupropion conjointement avec la lévodopa ou l'amantadine. La prudence est donc de rigueur en cas d'administration de Zyban à des patients sous traitement par la lévodopa ou l'amantadine.
• -Les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B stimulent eux aussi les voies métaboliques catécholaminergiques, mais d'une autre manière que le bupropion. L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de MAO est contre-indiquée car elle fait augmenter le risque d'apparition d'effets secondaires (voir «Contre-indications»). Il faut respecter un intervalle d'au moins 14 jours entre l'arrêt d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles de MAO et le début du traitement par Zyban. Pour les inhibiteurs réversibles de MAO, il faut respecter un intervalle d’au moins 24 heures.
• -L’administration concomitante de digoxine et de bupropion peut entraîner une diminution des concentrations de digoxine.
• -Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’AUC0–24 h de la digoxine a été diminuée d’un facteur 1,6 et la clairance rénale a été augmentée d’un facteur 1,8.
• +Les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B stimulent eux aussi les voies métaboliques catécholaminergiques, mais d'une autre manière que le bupropion. L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée car elle fait augmenter le risque d'apparition d'effets secondaires (voir «Contre-indications»). Il faut respecter un intervalle d'au moins 14 jours entre l'arrêt d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles de la MAO et le début du traitement par Zyban. Pour les inhibiteurs réversibles de la MAO, il faut respecter un intervalle d'au moins 24 heures.
• +L'administration concomitante de digoxine et de bupropion peut entraîner une diminution des concentrations de digoxine.
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'AUC0–24 h de la digoxine a été diminuée d'un facteur 1,6 et la clairance rénale a été augmentée d'un facteur 1,8.
• -Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l’exposition au bupropion pourrait être prolongée par l’administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l'exposition au bupropion pourrait être prolongée par l'administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiaques congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel. Il convient de recommander aux femmes enceintes d’arrêter de fumer sans avoir recours à un traitement médicamenteux.
• +Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiovasculaires congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel. Il convient de recommander aux femmes enceintes d'arrêter de fumer sans avoir recours à un traitement médicamenteux.
• -Dans une étude rétrospective de la banque de données «Managed Care» (n= 7005 nourrissons), le pourcentage des malformations congénitales (2,3%) ou cardiovasculaires (1,1%), établi pour l’exposition au bupropion dans le premier trimestre (n= 1213 nourrissons), n’a pas été supérieur à celui constaté lors de l’emploi d’autres antidépresseurs dans le premier trimestre (n= 4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour malformations congénitales et cardiovasculaires) ou de l’emploi du bupropion en dehors du premier trimestre (n= 1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
• -Une analyse rétrospective de contrôle de cas à partir des données de la National Birth Defects Prevention Study a examiné les données de 12’383 nourrissons en tant que cas et les données de 5869 nourrissons en tant que groupe de contrôle. Cette analyse a révélé un rapport statistiquement significatif entre la survenue de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche chez le nourrisson et l'administration auto-rapportée de bupropion chez la mère en phase précoce de la grossesse (n= 10; OR corrigé = 2,6; IC à 95%: 1,2; 5,7). Par contre, aucun rapport n'a été constaté entre une administration de bupropion chez la mère et la survenue d'un autre type de cardiopathie ou de toutes les catégories de cardiopathies combinées.
• -Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec cardiopathie et 8611 nourrissons de contrôle. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n= 2; OR corrigé = 0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de communication interventriculaire et l'exposition au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse (n= 17; OR corrigé = 2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
• +Dans une étude rétrospective de la banque de données «Managed Care» (n = 7005 nourrissons), le pourcentage des malformations congénitales (2,3%) ou cardiovasculaires (1,1%), établi pour l'exposition au bupropion dans le premier trimestre (n=1213 nourrissons), n'a pas été supérieur à celui constaté lors de l'emploi d'autres antidépresseurs dans le premier trimestre (n = 4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour malformations congénitales et cardiovasculaires) ou de l'emploi du bupropion en dehors du premier trimestre (n = 1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
• +Une analyse rétrospective de contrôle de cas à partir des données de la National Birth Defects Prevention Study a examiné les données de 12'383 nourrissons en tant que cas et les données de 5869 nourrissons en tant que groupe de contrôle. Cette analyse a révélé un rapport statistiquement significatif entre la survenue de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche chez le nourrisson et l'administration auto-rapportée de bupropion chez la mère en phase précoce de la grossesse (n = 10; OR corrigé = 2,6; IC à 95%: 1,2; 5,7). Par contre, aucun rapport n'a été constaté entre une administration de bupropion chez la mère et la survenue d'un autre type de cardiopathie ou de toutes les catégories de cardiopathies combinées.
• +Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec cardiopathie et 8611 nourrissons de contrôle. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n = 2; OR corrigé = 0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de communication interventriculaire et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n = 17; OR corrigé = 2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
• -Comme le bupropion et ses métabolites passent dans le lait maternel, il convient de recommander aux mères qui allaitent de n’utiliser Zyban qu’en cas de nécessité absolue ou de renoncer à l’allaitement pendant l’administration de Zyban.
• +Comme le bupropion et ses métabolites passent dans le lait maternel, il convient de recommander aux mères qui allaitent de n'utiliser Zyban qu'en cas de nécessité absolue ou de renoncer à l'allaitement pendant l'administration de Zyban.
• -Comme d'autres médicaments à action centrale, le bupropion lui aussi peut compromettre certaines activités nécessitant un jugement et impliquant des facultés motrices ou cognitives. Lorsqu'il s'agit de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines, la prudence est donc de rigueur aussi longtemps que le patient ne s'est pas assuré que sa capacité de performance n’est pas atteinte par la médication.
• +Comme d'autres médicaments à action centrale, le bupropion peut lui aussi compromettre certaines activités nécessitant un jugement et impliquant des facultés motrices et cognitives. Lorsqu'il s'agit de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines, la prudence est donc de rigueur aussi longtemps que le patient ne s'est pas assuré que sa capacité de performance n'est pas atteinte par la médication.
• -Le listage suivant donne des renseignements sur les effets indésirables, basés sur l'expérience clinique et répartis en fonction de la classe d’organes.
• +Le listage suivant donne des renseignements sur les effets indésirables, basés sur l'expérience clinique et répartis en fonction de la classe d'organes.
• -La description de la fréquence des effets indésirables se fonde sur les conventions suivantes: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10) occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +La description de la fréquence des effets indésirables se fonde sur les conventions suivantes: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Troubles du système immunitaire (voir aussi Troubles cutanés)
• -Fréquents: réactions d’hypersensibilité telles que l’urticaire.
• +Affections du système immunitaire (voir aussi Affections de la peau et du tissu sous-cutané)
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité telles que l'urticaire.
• -Très rares: troubles de la glycémie.
• -Troubles psychiatriques
• +Très rares: troubles de la glycémie, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Rares: crises convulsives (voir plus bas * et voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: crises convulsives (voir plus bas* et voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés (voir aussi Troubles du système immunitaire)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir aussi Affections du système immunitaire)
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -* L’incidence des crises convulsives s’élèvent à environ 0,1% (1/1000), le plus fréquemment sous forme de crise tonico-clonique généralisée. Ces crises sont parfois susceptibles d'entraîner une confusion postictale ou des troubles de la mémoire (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +* L'incidence des crises convulsives s'élève à environ 0,1% (1/1000), le plus fréquemment sous forme de crise tonico-clonique généralisée. Ces crises sont parfois susceptibles d'entraîner une confusion postictale ou des troubles de la mémoire (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Une obnubilation, une perte de connaissance et, dans des cas très rares, une rhabdomyolyse et des modifications de l'ECG, telles que troubles de la conduction (y compris allongement du complexe QRS) et arythmies, sont apparues en plus des troubles mentionnés sous «Effets indésirables». Bien que la plupart des patients s'en soient remis sans séquelles, des cas de décès ont également été signalés par suite d'une dose massive de bupropion.
• +Des sensations de vertiges, une perte de connaissance et, dans des cas très rares, une rhabdomyolyse et des modifications de l'ECG, telles que troubles de la conduction (y compris allongement du complexe QRS) et arythmies, sont apparues en plus des troubles mentionnés sous «Effets indésirables». Bien que la plupart des patients s'en soient remis sans séquelles, des cas de décès ont également été signalés par suite d'une dose massive de bupropion.
• -Traitement: Les surdosages doivent être traités en milieu hospitalier. Il faut surveiller l’ECG et les fonctions vitales.
• -Il convient d’assurer la libération des voies aériennes, une oxygénation et une ventilation. L’administration de charbon activé est recommandée. Il n’existe aucun antidote spécifique du bupropion. Le traitement ultérieur doit être effectué en fonction de l’indication clinique ou, le cas échéant, doit obéir aux recommandations du centre national d’information toxicologique.
• +Traitement: Les surdosages doivent être traités en milieu hospitalier. Il faut surveiller l'ECG et les fonctions vitales.
• +Il convient d'assurer la libération des voies aériennes, une oxygénation et une ventilation. L'administration de charbon activé est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du bupropion. Le traitement ultérieur doit être effectué en fonction de l'indication clinique ou, le cas échéant, doit obéir aux recommandations du centre national d'information toxicologique.
• -Pharmacodynamie
• -Le bupropion agit par inhibition sélective du recaptage neuronal des catécholamines (noradrénaline et dopamine), mais n'influence que très peu le recaptage de l'indolamine (sérotonine). Le bupropion n'entraîne pas d’inhibition des monoamines-oxydases.
• +Pharmacodynamique
• +Le bupropion agit par inhibition sélective du recaptage neuronal des catécholamines (noradrénaline et dopamine), mais n'influence que très peu le recaptage de l'indolamine (sérotonine). Le bupropion n'entraîne pas d'inhibition des monoamines-oxydases.
• -L'efficacité de Zyban a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées par placebo et effectuées chez des fumeurs non dépressifs (n= 1940, ≥15 cigarettes/jour). Dans ces études, le traitement par Zyban a été accompagné de conseils individuels pour arrêter de fumer.
• -Dans la première étude (403), il s'agissait d'analyser le rapport dose-efficacité. Les patients ont été traités pendant 7 semaines par une des trois doses de Zyban (100 mg, 150 mg ou 300 mg/jour) ou par un placebo. L'arrêt du tabagisme a été défini par l'abstinence totale pendant les 4 dernières semaines de traitement (semaines 4 à 7). L'abstinence a été établie à l'aide d'un journal de patient et vérifiée par la concentration en monoxyde de carbone dans l’air expiré.
• +L'efficacité de Zyban a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées par placebo et effectuées chez des fumeurs non dépressifs (n = 1940, ≥15 cigarettes/jour). Dans ces études, le traitement par Zyban a été accompagné de conseils individuels pour arrêter de fumer.
• +Dans la première étude (403), il s'agissait d'analyser le rapport dose-efficacité. Les patients ont été traités pendant 7 semaines par une des trois doses de Zyban (100 mg, 150 mg ou 300 mg/jour) ou par un placebo. L'arrêt du tabagisme a été défini par l'abstinence totale pendant les 4 dernières semaines de traitement (semaines 4 à 7). L'abstinence a été établie à l'aide d'un journal de patient et vérifiée par la concentration en monoxyde de carbone dans l'air expiré.
• -Abstinence de la semaine 4 à la semaine indiquée Placebo (n= 153) (IC 95%) Zyban 100 mg/jour (n= 153) (IC 95%) Zyban 150 mg/jour (n= 153) (IC 95%) Zyban 300 mg/jour (n= 156) (IC 95%)
• -Semaine 7 (4 semaines d’abstinence) 17% (11-23) 22% (15-28) 27%* (20-35) 36%* (28-43)
• +Abstinence de la semaine 4 à la semaine indiquée Placebo (n = 153) (IC 95%) Zyban 100 mg/jour (n = 153) (IC 95%) Zyban 150 mg/jour (n = 153) (IC 95%) Zyban 300 mg/jour (n = 156) (IC 95%)
• +Semaine 7 (4 semaines d'abstinence) 17% (11-23) 22% (15-28) 27%* (20-35) 36%* (28-43)
• -* différence significative vs. placebo (p <0,05).
• +* différence significative vs. placebo (p<0,05).
• -Les patients ont été traités pendant 9 semaines. Alors que le patient fumait encore, le traitement par Zyban a été instauré par une dose de 150 mg/jour, portée après 3 jours à 150 mg deux fois par jour. Après une semaine environ, au moment où le patient a atteint le jour cible de l'arrêt, le NTS à 21 mg/jour a été associé au traitement par Zyban. Pendant les semaines d'étude 8 et 9, la dose de NTS a été réduite à 14 mg ou 7 mg/jour. L'abstinence, définie en termes d'abstinence totale pendant les semaines 4 à 7, a été établie à l'aide du journal de patient et vérifiée par la concentration de monoxyde de carbone dans l’air expiré.
• +Les patients ont été traités pendant 9 semaines. Alors que le patient fumait encore, le traitement par Zyban a été instauré par une dose de 150 mg/jour, portée après 3 jours à 150 mg deux fois par jour. Après une semaine environ, au moment où le patient atteignait le jour cible de l'arrêt, le NTS à 21 mg/jour a été associé au traitement par Zyban. Pendant les semaines d'étude 8 et 9, la dose de NTS a été réduite à 14 mg ou 7 mg/jour. L'abstinence, définie en termes d'abstinence totale pendant les semaines 4 à 7, a été établie à l'aide du journal de patient et vérifiée par la concentration de monoxyde de carbone dans l'air expiré.
• -Abstinence de la semaine 4 à la semaine indiquée Placebo (n= 160) (IC 95%) Dispositif transdermique de nicotine (NTS) 21 mg/jour (n= 244) (IC 95%) Zyban 300 mg/jour (n= 244) (IC 95%) Zyban 300 mg/jour et NTS 21 mg/jour (n= 245) (IC 95%)
• -Semaine 7 (4 semaines d’abstinence) 23% (17-30) 36%* (30-42) 49%*1 (43-56) 58%*2 (51-64)
• +Abstinence de la semaine 4 à la semaine indiquée Placebo (n = 160) (IC 95%) Dispositif transdermique de nicotine (NTS) 21 mg/jour (n = 244) (IC 95%) Zyban 300 mg/jour (n = 244) (IC 95%) Zyban 300 mg/jour et NTS 21 mg/jour (n = 245) (IC 95%)
• +Semaine 7 (4 semaines d'abstinence) 23% (17-30) 36%* (30-42) 49%*1 (43-56) 58%*2 (51-64)
• -* p <0,01 vs. placebo.
• -*¹ p <0,01 vs. NTS.
• -*² p= 0,05 vs. Zyban.
• +* p <0,01 vs. placebo
• +*¹ p <0,01 vs. NTS
• +*² p = 0,05 vs. Zyban
• -Dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et portant sur l’emploi du bupropion (sous forme de comprimé retard) chez des fumeurs adultes, hospitalisés pour une affection cardiovasculaire aiguë, le bupropion a amélioré à court terme mais pas à long terme les taux de désaccoutumance tabagique par rapport aux taux obtenus chez les patients n’ayant participé qu’à un programme consultatif. Au cours du traitement de fumeurs hospitalisés ayant souffert d’affections cardiovasculaires aiguës, le bupropion semblait être bien toléré.
• +Dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et portant sur l'emploi du bupropion (sous forme de comprimé retard) chez des fumeurs adultes, hospitalisés pour une affection cardiovasculaire aiguë, le bupropion a amélioré à court terme mais pas à long terme les taux de désaccoutumance tabagique par rapport aux taux obtenus chez les patients n'ayant participé qu'à un programme consultatif. Au cours du traitement de fumeurs hospitalisés ayant souffert d'affections cardiovasculaires aiguës, le bupropion semblait être bien toléré.
• -Trois études effectuées chez des sujets sains suggèrent que la durée de l’exposition au bupropion pourrait éventuellement être prolongée par la prise simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas. Lors de l’administration des comprimés après un repas, la concentration plasmatique maximale du bupropion (Cmax) a augmenté dans les trois études de 11%, de 16% et de 35% respectivement. L’exposition totale au bupropion (AUC) a augmenté dans les trois études de 17%, de 17% et de 19% respectivement.
• +Trois études effectuées chez des sujets sains suggèrent que la durée de l'exposition au bupropion pourrait éventuellement être prolongée par la prise simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas. Lors de l'administration des comprimés après un repas, la concentration plasmatique maximale du bupropion (Cmax) a augmenté dans les trois études de 11%, de 16% et de 35% respectivement. L'exposition totale au bupropion (AUC) a augmenté dans les trois études de 17%, de 17% et de 19% respectivement.
• -Le bupropion diffuse largement dans les tissus, le volume de distribution apparent étant de l'ordre de 2'000 L. Le bupropion et son métabolite actif principal, l’hydroxybupropion, sont liés aux protéines plasmatiques respectivement à raison de 84% et de 77%.
• +Le bupropion diffuse largement dans les tissus, le volume de distribution apparent étant de l'ordre de 2'000 L. Le bupropion et son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, sont liés aux protéines plasmatiques respectivement à raison de 84% et de 77%.
• -Le bupropion et l'hydroxybupropion sont des inhibiteurs relativement faibles de l'isoenzyme CYP2D6 avec des valeurs Ki respectives de 21 et de 13,3 µM. Après l'administration concomitante de bupropion et de désipramine à des volontaires présentant une métabolisation accrue par l'isoenzyme CYP2D6, les valeurs de Cmax de la désipramine ont doublé et l'aire sous la courbe (AUC) a augmenté de 5 fois. Cet effet était décelable encore au moins 7 jours après la dernière administration de bupropion. Le bupropion n'étant lui-même pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, sa pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée par la désipramine. Cependant, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de bupropion et de substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (voir «Interactions»).
• +Le bupropion et l'hydroxybupropion sont des inhibiteurs relativement faibles de l'isoenzyme CYP2D6 avec des valeurs Ki respectives de 21 et de 13,3 µM. Après l'administration concomitante de bupropion et de désipramine à des volontaires présentant une métabolisation accrue par l'isoenzyme CYP2D6, les valeurs de Cmax de la désipramine ont doublé et l'aire sous la courbe (AUC) a été multipliée par 5. Cet effet était décelable encore au moins 7 jours après la dernière administration de bupropion. Le bupropion n'étant lui-même pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, sa pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée par la désipramine. Cependant, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de bupropion et de substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (voir «Interactions»).
• -Dans une étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l’AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 22% et 21%. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l’AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 66% et 62%. L’AUC et la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.
• -Dans une autre étude chez des volontaires sains, l’association de lopinavir (400 mg) et de ritonavir (100 mg) deux fois par jour a diminué l’AUC et la Cmax du bupropion de 57%. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax de l’hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.
• +Dans une étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 22% et 21%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 66% et 62%. L'AUC et la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.
• +Dans une autre étude chez des volontaires sains, l'association de lopinavir (400 mg) et de ritonavir (100 mg) deux fois par jour a diminué l'AUC et la Cmax du bupropion de 57%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de l'hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.
• -La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est de l'ordre de 20 h, l'AUC en état d'équilibre étant environ 14 à 17 fois supérieure à celle du bupropion. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, soit respectivement 37 et 33 h. Les AUC en état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celle du bupropion. Le bupropion et ses métabolites atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 8 jours.
• -Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
• +La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est de l'ordre de 20 h, l'AUC à l'état d'équilibre étant environ 14 à 17 fois supérieure à celle du bupropion. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, soit respectivement 37 et 33 h. Les AUC à l'état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celle du bupropion. Le bupropion et ses métabolites atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 8 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -L’élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»). L’exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale ou d’une insuffisance rénale modérée à sévère.
• +L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»). L'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
• -Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence statistiquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion et de ses métabolites actifs n'a été constatée par rapport aux volontaires sains; toutefois, la variabilité interindividuelle était plus importante (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de cirrhose hépatique sévère, la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'AUC (aire sous la courbe) du bupropion étaient fortement augmentées (différence moyenne d'environ 70%, soit trois fois plus); elles variaient davantage que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne était également rallongée (d’environ 40%). Par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la Cmax moyenne des métabolites était réduite (d’environ 30% à 70%), l'AUC moyenne plutôt augmentée (d'environ 30% à 50%) et la Tmax médiane (durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale) retardée (d'environ 20 heures), les demi-vies moyennes étaient prolongées (d'environ deux à quatre fois) (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence statistiquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion et de ses métabolites actifs n'a été constatée par rapport aux volontaires sains; toutefois, la variabilité interindividuelle était plus importante (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de cirrhose hépatique sévère, la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'AUC (aire sous la courbe) du bupropion étaient fortement augmentées (différence moyenne d'environ 70%, soit trois fois plus); elles variaient davantage que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne était également rallongée (d'environ 40%). Par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la Cmax moyenne des métabolites était réduite (d'environ 30% à 70%), l'AUC moyenne plutôt augmentée (d'environ 30% à 50%) et la Tmax médiane (durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale) retardée (d'environ 20 heures), les demi-vies moyennes étaient prolongées (d'environ deux à quatre fois) (voir «Contre-indications»).
• -Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu' environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'exposition à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.
• +Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.
• -Dans les essais chez l’animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l’homme, a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu’une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
• -En raison d’une induction enzymatique observée chez l’animal mais pas chez l’homme, les valeurs d’exposition systémique chez l’animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l’homme à la dose maximale recommandée.
• -Des altérations au niveau du foie, traduisant les effets de l'induction enzymatique hépatique, sont survenues dans les études chez l’animal. Administré aux doses recommandées, le bupropion n'induit cependant pas son propre métabolisme chez l'homme. Cela indique que les effets observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire ne sont que d'une portée limitée pour l'évaluation du bupropion et des risques qu'il implique.
• -Ont été examinés les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d’embryons humains, de même que sur les paramètres du potentiel d’action de fibres de Purkinje de chien. Chez l’homme, le bupropion et ses trois métabolites principaux ont réduit sans exception les amplitudes maximales du courant hERG en fonction de la concentration. Mais il s’agissait notamment d’un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d’action, commun aux quatre substances, surtout à deux concentrations maximales (10 et 100 µM). De plus, il est intervenu une certaine réduction de la vitesse maximale de dépolarisation (MRD) et de l’amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA). Le blocage du canal hERG aurait permis de s’attendre à une augmentation de la durée du potentiel d’action cardiaque. Cependant, le raccourcissement effectivement observé de ce paramètre et une réduction supplémentaire de la MRD et de l’UA suggèrent que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d’autres canaux ioniques cardiaques. Cependant, ces derniers effets ont été observés à des concentrations bien supérieures à celles atteintes lors de l’emploi clinique du bupropion (voir «Surdosage»).
• +Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'homme, a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
• +En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'homme à la dose maximale recommandée.
• +Des altérations au niveau du foie, traduisant les effets de l'induction enzymatique hépatique, sont survenues dans les études chez l'animal. Administré aux doses recommandées, le bupropion n'induit cependant pas son propre métabolisme chez l'homme. Cela indique que les effets observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire ne sont que d'une portée limitée pour l'évaluation du bupropion et des risques qu'il implique.
• +Ont été examinés les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, de même que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres de Purkinje de chien. Chez l'homme, le bupropion et ses trois métabolites principaux ont réduit sans exception les amplitudes maximales du courant de queue hERG en fonction de la concentration. Mais il s'agissait notamment d'un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, commun aux quatre substances, surtout à deux concentrations maximales (10 et 100 µM). De plus, il est intervenu une certaine réduction de la vitesse maximale de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA). Le blocage du canal hERG aurait permis de s'attendre à une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Cependant, le raccourcissement effectivement observé de ce paramètre et une réduction supplémentaire de la MRD et de l'UA suggèrent que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Cependant, ces derniers effets ont été observés à des concentrations bien supérieures à celles atteintes lors de l'emploi clinique du bupropion (voir «Surdosage»).
• -Juin 2016.
• +Mai 2017.