• -Des douleurs thoraciques, des réactions vaso-vagales et des réactions d'hypersensibilité, à caractère évolutif sévère dans des cas isolés, ont été rapportées. Aussi bien les réactions vaso-vagales que celles d'hypersensibilité peuvent être accompagnées de symptômes généraux comme syncope, sueurs, vertiges, éruptions cutanées, difficultés respiratoires, sensation de chaleur et modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne.
• +Dans le cadre de perfusions de Visudyne, des douleurs thoraciques, des réactions vaso-vagales et des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées. Aussi bien les réactions vaso-vagales que celles d'hypersensibilité peuvent être accompagnées de symptômes généraux comme syncope, sueurs, vertiges, éruptions cutanées, difficultés respiratoires, sensation de chaleur et modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Dans de rares cas, ces réactions ont pu s'avérer sévères et ont possiblement pu être associées également à des convulsions. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne.
• -La vertéporfine et son métabolite diacide ont été détectés dans le lait maternel. Après la perfusion d'une quantité de 6 mg/m2 chez une femme qui allaite, la vertéporfine a été retrouvée à une concentration correspondant à jusqu'à 66% de la concentration plasmatique (112.5 µg/ml), mais a baissé en l'espace de 24 heures sous la limite de détection (2 ng/ml). De même, le métabolite diacide de la vertéporfine était détectable pendant 48 heures, mais à des concentrations maximales plus basses. La quantité du métabolite diacide excrété dans le lait maternel au jour 2 après le traitement (soit de l'heure 24 à l'heure 48) a été estimée à une valeur maximale de 7,5 µg, ce qui correspond à 0,075% environ de la dose administrée à la mère. La quantité du métabolite diacide diminue ensuite de 50% environ par jour. Afin d'éviter l'apparition d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité au sein, il faudra soit sevrer le nourrisson avant le traitement par Visudyne, soit pomper et jeter le lait pendant au moins 96 heures. Toutefois, par principe, lorsque le moment de l'instauration du traitement sera fixé, il faudra peser le bénéfice du traitement par rapport aux désavantages encourus par le nourrisson lors de l'interruption de l'allaitement.
• +La vertéporfine et son métabolite diacide ont été détectés dans le lait maternel. Après la perfusion d'une quantité de 6 mg/m2 chez une femme qui allaite, la vertéporfine a été retrouvée à une concentration correspondant à jusqu'à 66% de la concentration plasmatique (112,5 µg/ml), mais a baissé en l'espace de 24 heures sous la limite de détection (2 ng/ml). De même, le métabolite diacide de la vertéporfine était détectable pendant 48 heures, mais à des concentrations maximales plus basses. La quantité du métabolite diacide excrété dans le lait maternel au jour 2 après le traitement (soit de l'heure 24 à l'heure 48) a été estimée à une valeur maximale de 7,5 µg, ce qui correspond à 0,075% environ de la dose administrée à la mère. La quantité du métabolite diacide diminue ensuite de 50% environ par jour. Afin d'éviter l'apparition d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité au sein, il faudra soit sevrer le nourrisson avant le traitement par Visudyne, soit pomper et jeter le lait pendant au moins 96 heures. Toutefois, par principe, lorsque le moment de l'instauration du traitement sera fixé, il faudra peser le bénéfice du traitement par rapport aux désavantages encourus par le nourrisson lors de l'interruption de l'allaitement.
• -Fréquent: troubles visuels, tels que vision imprécise, peu claire, floue, ainsi que taches lumineuses, aggravation de la vision, altérations du champ visuel tels que halos gris ou sombres, scotome et taches noires.
• -Occasionnel: décollement de la rétine (non rhegmatogène), hémorragie sous-rétinienne/rétinienne, hémorragie du corps vitré.
• +Fréquent: troubles visuels, tels que vision imprécise, peu claire, floue, ainsi que taches lumineuses, acuité visuelle réduite3, altérations du champ visuel tels que halos gris ou sombres, scotome et taches noires.
• +Occasionnel: décollement de la rétine (non rhegmatogène), hémorragie sous-rétinienne/rétinienne, hémorragie du corps vitré, œdème de la rétine2.
• +Rare: troubles circulatoires des vaisseaux rétiniens ou de la choroïde2.
• +Fréquent: réactions vaso-vagales (syncope/pré-syncope) (voir «Mises en garde et précautions») 1,2.
• +Occasionnel: prurit1, 2, éruption1, 2, urticaire1, 2.
• +Système immunitaire
• +Fréquent: Réactions d'hypersensibilité, en partie d'évolution sévère (voir «Mises en garde et précautions») 1, 2.
• +Système nerveux
• +Fréquent: céphalées1, 2.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Fréquent: dyspnée1, 2.
• -Fréquent: asthénie.
• -Occasionnel: fièvre.
• +Fréquent: asthénie, douleurs thoraciques2.
• +Occasionnel: pyrexie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Réactions d'hypersensibilité, en partie d'évolution sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du système nerveux
• -Céphalées.
• -Fréquence cardiaque irrégulière, dyspnée.
• +Fréquence cardiaque irrégulière.
• -Fluctuations de la tension artérielle, réactions vasovagales (syncopes/présyncopes) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fluctuations de la tension artérielle (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Prurit, éruption, hyperhidrose, urticaire.
• +Hyperhidrose.
• -Troubles de la perfusion sanguine rétinienne ou choroïdienne, fissures au niveau de l'épithélium pigmentaire de la rétine, œdème rétinien, œdème maculaire.
• +Fissures au niveau de l'épithélium pigmentaire de la rétine, œdème maculaire.
• -Malaise, douleurs thoraciques, bouffées de chaleur, obnubilation, formation de vésicules au niveau du site de perfusion.
• +Malaise, bouffées de chaleur, obnubilation, formation de vésicules au niveau du site de perfusion.
• +1 Des réactions vasovagales (présyncope) et des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées lors de traitements par Visudyne. Les symptômes généraux comprennent céphalées, malaise, syncope, sueurs, vertiges, éruption cutanée, urticaire, prurit, dyspnée, bouffées de chaleur et variations de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque. Dans de rares cas, ceux-ci peuvent s'avérer sévères et être associés à des convulsions.
• +2 La classification de la fréquence des événements indésirables du médicament signalés spontanément repose sur l'analyse des études cliniques contrôlées contre placebo dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge et la myopathie pathologique.
• +3 Chez 2,1% des patients traités par vertéporfine dans les études de phase III contrôlées contre placebo et chez moins de 1% des patients dans les études non contrôlées, il a été rapporté une baisse de l'acuité visuelle sévère de 4 lignes ou plus dans les 7 jours suivant le traitement. Les événements se sont produits principalement chez des patients ayant des lésions NVC occultes causées par la DMLA. Une récupération partielle de l'acuité visuelle a été observée chez certains patients.
• -Dans le plasma, la vertéporfine est transportée principalement par les LDL (Low Density Lipoproteins, lipoprotéines de faible densité).
• -La sélectivité de la thérapie photodynamique (TPD) sous vertéporfine se base, d'une part, sur une exposition lumineuse localisée, et, d'autre part, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur l'accumulation de vertéporfine dans les cellules à prolifération rapide, y compris dans l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens. On présume que cette accumulation est imputable à une augmentation de l'expression des récepteurs des LDL dans les cellules qui prolifèrent.
• +Dans le plasma, la vertéporfine est transportée principalement par les LDL (Low Density Lipoproteins, lipoprotéines de faible densité). La sélectivité de la thérapie photodynamique (TPD) sous vertéporfine se base, d'une part, sur une exposition lumineuse localisée, et, d'autre part, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur l'accumulation de vertéporfine dans les cellules à prolifération rapide, y compris dans l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens. On présume que cette accumulation est imputable à une augmentation de l'expression des récepteurs des LDL dans les cellules qui prolifèrent.
• -Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant, au 12 mois après le début du traitement, moins de 15 lettres (correspondant à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision du départ.
• +Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant, au 12ème mois après le début du traitement, moins de 15 lettres (correspondant à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision du départ.
• -Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1 année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2 année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, de 1,3 pour la 3 année, ainsi que de 0,4 pour la 4 année et 0,1 pour la 5 année durant la phase d'extension en ouvert.
• +Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2ème année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, de 1,3 pour la 3ème année, ainsi que de 0,4 pour la 4ème année et 0,1 pour la 5ème année durant la phase d'extension en ouvert.
• -Au 12 mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs concernant le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49,3% contre 45,6%; p= 0,517). Au 24 mois, une différence statistiquement significative de 12,9% en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2% contre 33,3%; p= 0,023). Un groupe de patients ayant des NVC occultes sans néovaisseaux visibles (n= 258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2% contre 31,5%; p= 0,032).
• -L'étude BPD OCR 013 a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et une acuité visuelle de 73-34 lettres (20/40 – 20/200). Les patients porteurs de lésions de >4 surfaces de papille (MPS) devaient avoir une acuité visuelle de <65 lettres (<20/50) avant le début du traitement. 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité primaire était le même que celui des études BPD OCR 002 et BPD OCR 003 AMD (voir ci-dessus), si ce n'est qu'un critère supplémentaire a été défini après 24 mois. Un autre paramètre d'efficacité a été défini: la proportion des patients qui avaient une perte d'acuité visuelle de moins de 30 lettres (i.e. 6 lignes) par rapport aux valeurs initiales à 12 et à 24 mois. L'étude n'a trouvé aucun résultat statistiquement significatif au niveau du paramètre d'efficacité primaire à 12 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 62,7% versus 55,0%, p= 0,158; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 84,0% versus 83,3%, p= 0,868), ni à 24 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 53,3% versus 47,5%, p= 0,300; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 77,5% versus 75,0%, p= 0,602).
• +Au 12ème mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs concernant le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49,3% contre 45,6%; p= 0,517). Au 24ème mois, une différence statistiquement significative de 12,9% en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2% contre 33,3%; p= 0,023). Un groupe de patients ayant des NVC occultes sans néovaisseaux visibles (n= 258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2% contre 31,5%; p= 0,032).
• +L'étude BPD OCR 013 a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et une acuité visuelle de 73-34 lettres (20/40–20/200). Les patients porteurs de lésions de >4 surfaces de papille (MPS) devaient avoir une acuité visuelle de <65 lettres (<20/50) avant le début du traitement. 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité primaire était le même que celui des études BPD OCR 002 et BPD OCR 003 AMD (voir ci-dessus), si ce n'est qu'un critère supplémentaire a été défini après 24 mois. Un autre paramètre d'efficacité a été défini: la proportion des patients qui avaient une perte d'acuité visuelle de moins de 30 lettres (i.e. 6 lignes) par rapport aux valeurs initiales à 12 et à 24 mois. L'étude n'a trouvé aucun résultat statistiquement significatif au niveau du paramètre d'efficacité primaire à 12 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 62,7% versus 55,0%, p=0,158; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 84,0% versus 83,3%, p=0,868), ni à 24 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 53,3% versus 47,5%, p=0,300; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 77,5% versus 75,0%, p=0,602).
• -Une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy--Pathologic Myopia [VIP-PM]), a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie pathologique. Au total, 120 patients ont été inclus dans l'étude (81 sous Visudyne, 39 sous placebo). Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA.
• -Au 12 mois, un bénéfice en faveur de Visudyne est apparu pour le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle) - de 86% pour Visudyne contre 67% pour le placebo, p= 0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p= 0,003).
• -Au 24 mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p= 0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p= 0,106). Ces chiffres indiquent que le bénéfice pourrait diminuer avec le temps.
• +Une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]), a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie pathologique. Au total, 120 patients ont été inclus dans l'étude (81 sous Visudyne, 39 sous placebo). Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA.
• +Au 12ème mois, un bénéfice en faveur de Visudyne est apparu pour le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle) - de 86% pour Visudyne contre 67% pour le placebo, p= 0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p= 0,003).
• +Au 24ème mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p= 0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p= 0,106). Ces chiffres indiquent que le bénéfice pourrait diminuer avec le temps.
• -Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2 année, de 0,4 pour la 3 année, de 0,2 pour la 4 année et de 0,1 pour la 5année.
• +Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2ème année, de 0,4 pour la 3ème année, de 0,2 pour la 4ème année et de 0,1 pour la 5ème année.
• -Au cours de l'étude VOH dans la suspicion d'un syndrome d'histoplasmose oculaire, le nombre moyen de traitements par an a été de 2,9 pour la 1 année suivant le diagnostic, de 1,2 pour la 2 année, de 0,2 pour la 3 année et de 0,1 pour la 4 année.
• +Au cours de l'étude VOH dans la suspicion d'un syndrome d'histoplasmose oculaire, le nombre moyen de traitements par an a été de 2,9 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,2 pour la 2ème année, de 0,2 pour la 3ème année et de 0,1 pour la 4ème année.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz.
• -Décembre 2013.
• +Février 2016.