• -Excipients: lactose, dimyristoyl phosphatidyl choline, phosphatidyl glycérol d'œuf, antioxydants: 0,15 mg de palmitate d'ascorbyl (E 304), 15 µg de butylhydroxytoluène (E 321).
• +Excipients: lactose, dimyristoyl phosphatidyl choline, phosphatidyl glycérol d'œuf, antioxydants: 0.15 mg de palmitate d'ascorbyl (E 304), 15 µg de butylhydroxytoluène (E 321).
• -La vertéporfine est métabolisée par le foie et excrétée avec la bile. Chez les patients présentant des troubles modérés à sévères de la fonction hépatique, un traitement par Visudyne sera soigneusement pesé car aucune expérience avec ces patients n'est disponible actuellement.
• +La vertéporfine est métabolisée par le foie et excrétée avec la bile. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique, un traitement par Visudyne sera soigneusement pesé car aucune expérience avec ces patients n'est disponible actuellement.
• -Bien qu'il n'y ait pas d'évidence clinique, les antioxydants (par ex. le β-carotène) ou les médicaments neutralisant les radicaux libres (par ex. le diméthyle sulfoxyde, le DMSO, le formate, le mannitol ou l'alcool) ou captant les espèces d'oxygène réactives générées par la vertéporfine pourraient entraîner une réduction de l'activité de la vertéporfine.
• +Bien qu'il n'y ait pas d'évidence clinique, les antioxydants (par ex. le β-carotène) ou les médicaments neutralisant les radicaux libres (par ex. le diméthyle sulfoxyde (DMSO), le formiate, le mannitol ou l'alcool) ou captant les espèces d'oxygène réactives générées par la vertéporfine pourraient entraîner une réduction de l'activité de la vertéporfine.
• -La vertéporfine et son métabolite diacide ont été détectés dans le lait maternel. Après la perfusion d'une quantité de 6 mg/m2 chez une femme qui allaite, la vertéporfine a été retrouvée à une concentration correspondant à jusqu'à 66% de la concentration plasmatique (112,5 µg/ml), mais a baissé en l'espace de 24 heures sous la limite de détection (2 ng/ml). De même, le métabolite diacide de la vertéporfine était détectable pendant 48 heures, mais à des concentrations maximales plus basses. La quantité du métabolite diacide excrété dans le lait maternel au jour 2 après le traitement (soit de l'heure 24 à l'heure 48) a été estimée à une valeur maximale de 7,5 µg, ce qui correspond à 0,075% environ de la dose administrée à la mère. La quantité du métabolite diacide diminue ensuite de 50% environ par jour. Afin d'éviter l'apparition d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité au sein, il faudra soit sevrer le nourrisson avant le traitement par Visudyne, soit pomper et jeter le lait pendant au moins 96 heures. Toutefois, par principe, lorsque le moment de l'instauration du traitement sera fixé, il faudra peser le bénéfice du traitement par rapport aux désavantages encourus par le nourrisson lors de l'interruption de l'allaitement.
• +La vertéporfine et son métabolite diacide ont été détectés dans le lait maternel. Après la perfusion d'une quantité de 6 mg/m2 chez une femme qui allaite, la vertéporfine a été retrouvée à une concentration correspondant à jusqu'à 66% de la concentration plasmatique (112.5 µg/ml), mais a baissé en l'espace de 24 heures sous la limite de détection (2 ng/ml). De même, le métabolite diacide de la vertéporfine était détectable pendant 48 heures, mais à des concentrations maximales plus basses. La quantité du métabolite diacide excrété dans le lait maternel au jour 2 après le traitement (soit de l'heure 24 à l'heure 48) a été estimée à une valeur maximale de 7.5 µg, ce qui correspond à 0.075% environ de la dose administrée à la mère. La quantité du métabolite diacide diminue ensuite de 50% environ par jour. Afin d'éviter l'apparition d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité au sein, il faudra soit sevrer le nourrisson avant le traitement par Visudyne, soit pomper et jeter le lait pendant au moins 96 heures. Toutefois, par principe, lorsque le moment de l'instauration du traitement sera fixé, il faudra peser le bénéfice du traitement par rapport aux désavantages encourus par le nourrisson lors de l'interruption de l'allaitement.
• -Occasionnels: décollement de la rétine (non rhegmatogène), hémorragie sous-rétinienne/rétinienne, hémorragie du corps vitré, œdème de la rétine2.
• +Occasionnels: décollement de la rétine, hémorragie rétinienne, hémorragie du corps vitré, œdème de la rétine2.
• -2 La classification de la fréquence des événements indésirables du médicament signalés spontanément repose sur l'analyse des études cliniques contrôlées contre placebo dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge et la myopathie pathologique.
• -3 Chez 2,1% des patients traités par vertéporfine dans les études de phase III contrôlées contre placebo et chez moins de 1% des patients dans les études non contrôlées, il a été rapporté une baisse de l'acuité visuelle sévère de 4 lignes ou plus dans les 7 jours suivant le traitement. Les événements se sont produits principalement chez des patients ayant des lésions NVC occultes causées par la DMLA. Une récupération partielle de l'acuité visuelle a été observée chez certains patients.
• +2 La classification de la fréquence des événements indésirables du médicament signalés spontanément repose sur l'analyse regroupée des études cliniques contrôlées contre placebo dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge et la myopathie pathologique.
• +3 Chez 2.1% des patients traités par vertéporfine dans les études de phase III contrôlées contre placebo et chez moins de 1% des patients dans les études non contrôlées, il a été rapporté une baisse de l'acuité visuelle sévère de 4 lignes ou plus dans les 7 jours suivant le traitement. Les événements se sont produits principalement chez des patients ayant des lésions NVC occultes causées par la DMLA. Une récupération partielle de l'acuité visuelle a été observée chez certains patients.
• -Mécanisme d'action:
• +Mécanisme d'action
• -Dans le plasma, la vertéporfine est transportée principalement par les LDL (Low Density Lipoproteins, lipoprotéines de faible densité). La sélectivité de la thérapie.photodynamique (TPD) sous vertéporfine se base, d'une part, sur une exposition lumineuse localisée, et, d'autre part, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur l'accumulation de vertéporfine dans les cellules à prolifération rapide, y compris dans l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens. On présume que cette accumulation est imputable à une augmentation de l'expression des récepteurs des LDL dans les cellules qui prolifèrent.
• +Dans le plasma, la vertéporfine est transportée principalement par les LDL (Low Density Lipoproteins, lipoprotéines de faible densité). La sélectivité de la thérapie photodynamique (TPD) sous vertéporfine se base, d'une part, sur une exposition lumineuse localisée, et, d'autre part, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur l'accumulation de vertéporfine dans les cellules à prolifération rapide, y compris dans l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens. On présume que cette accumulation est imputable à une augmentation de l'expression des récepteurs des LDL dans les cellules qui prolifèrent.
• -Efficacité clinique:
• +Efficacité clinique
• -Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15% entre les groupes de traitement (61% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46% chez les patients sous placebo, p<0,001, analyse ITT). Cette différence de 15% entre les groupes de traitement s'est maintenue à 24 mois (53% de répondeurs sous Visudyne contre 38% sous placebo, p<0,001).
• -Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (la composante visible comprenait 50% ou plus de la surface totale de la lésion) ((N= 243; Visudyne 159, placebo 84) était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28% a été observée entre les deux groupes de traitement (67% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39% chez les patients sous placebo, p<0,001); le bénéfice s'est maintenu à 24 mois (59% contre 31%, p<0,001).
• +Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15% entre les groupes de traitement (61% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46% chez les patients sous placebo, p<0.001, analyse ITT). Cette différence de 15% entre les groupes de traitement s'est maintenue à 24 mois (53% de répondeurs sous Visudyne contre 38% sous placebo, p<0.001).
• +Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (la composante visible comprenait 50% ou plus de la surface totale de la lésion) ((n= 243; Visudyne 159, placebo 84) était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28% a été observée entre les deux groupes de traitement (67% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39% chez les patients sous placebo, p<0.001); le bénéfice s'est maintenu à 24 mois (59% contre 31%, p<0.001).
• -Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2ème année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, de 1,3 pour la 3ème année, ainsi que de 0,4 pour la 4ème année et 0,1 pour la 5ème année durant la phase d'extension en ouvert.
• +Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3.5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 2.4 pour la 2ème année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, de 1.3 pour la 3ème année, ainsi que de 0.4 pour la 4ème année et 0.1 pour la 5ème année durant la phase d'extension en ouvert.
• -Au 12ème mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs concernant le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49,3% contre 45,6%; p= 0,517). Au 24ème mois, une différence statistiquement significative de 12,9% en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2% contre 33,3%; p= 0,023). Un groupe de patients ayant des NVC occultes sans néovaisseaux visibles (n= 258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2% contre 31,5%; p= 0,032).
• -L'étude BPD OCR 013 a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et une acuité visuelle de 73-34 lettres (20/40–20/200). Les patients porteurs de lésions de >4 surfaces de papille (MPS) devaient avoir une acuité visuelle de <65 lettres (<20/50) avant le début du traitement. 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité primaire était le même que celui des études BPD OCR 002 et BPD OCR 003 AMD (voir ci-dessus), si ce n'est qu'un critère supplémentaire a été défini après 24 mois. Un autre paramètre d'efficacité a été défini: la proportion des patients qui avaient une perte d'acuité visuelle de moins de 30 lettres (i.e. 6 lignes) par rapport aux valeurs initiales à 12 et à 24 mois. L'étude n'a trouvé aucun résultat statistiquement significatif au niveau du paramètre d'efficacité primaire à 12 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 62,7% versus 55,0%, p=0,158; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 84,0% versus 83,3%, p=0,868), ni à 24 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 53,3% versus 47,5%, p=0,300; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 77,5% versus 75,0%, p=0,602).
• +Au 12ème mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs concernant le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49.3% contre 45.6%; p= 0.517). Au 24ème mois, une différence statistiquement significative de 12.9% en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46.2% contre 33.3%; p= 0.023). Un groupe de patients ayant des NVC occultes sans néovaisseaux visibles (n= 258) a montré une différence statistiquement significative de 13.7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45.2% contre 31.5%; p= 0.032).
• +L'étude BPD OCR 013 a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et une acuité visuelle de 73-34 lettres (20/40–20/200). Les patients porteurs de lésions de >4 surfaces de papille (MPS) devaient avoir une acuité visuelle de <65 lettres (<20/50) avant le début du traitement. 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité primaire était le même que celui des études BPD OCR 002 et BPD OCR 003 AMD (voir ci-dessus), si ce n'est qu'un critère supplémentaire a été défini après 24 mois. Un autre paramètre d'efficacité a été défini: la proportion des patients qui avaient une perte d'acuité visuelle de moins de 30 lettres (i.e. 6 lignes) par rapport aux valeurs initiales à 12 et à 24 mois. L'étude n'a trouvé aucun résultat statistiquement significatif au niveau du paramètre d'efficacité primaire à 12 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 62.7% versus 55.0%, p=0.158; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 84.0% versus 83.3%, p=0.868), ni à 24 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 53.3% versus 47.5%, p=0.300; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 77.5% versus 75.0%, p=0.602).
• -Au 12ème mois, un bénéfice en faveur de Visudyne est apparu pour le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle) - de 86% pour Visudyne contre 67% pour le placebo, p= 0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p= 0,003).
• -Au 24ème mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p= 0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p= 0,106). Ces chiffres indiquent que le bénéfice pourrait diminuer avec le temps.
• +Au 12ème mois, un bénéfice en faveur de Visudyne est apparu pour le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle) - de 86% pour Visudyne contre 67% pour le placebo, p= 0.011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1.5 lignes d'acuité visuelle était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p= 0.003).
• +Au 24ème mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p= 0.38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1.5 lignes d'acuité visuelle était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p= 0.106).
• +Ces chiffres indiquent que le bénéfice pourrait diminuer avec le temps.
• -Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2ème année, de 0,4 pour la 3ème année, de 0,2 pour la 4ème année et de 0,1 pour la 5ème année.
• +Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an a été de 3.5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1.8 pour la 2ème année, de 0.4 pour la 3ème année, de 0.2 pour la 4ème année et de 0.1 pour la 5ème année.
• -Syndrome d'histoplasmose oculaire:
• +Syndrome d'histoplasmose oculaire
• -Au cours de l'étude VOH dans la suspicion d'un syndrome d'histoplasmose oculaire, le nombre moyen de traitements par an a été de 2,9 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,2 pour la 2ème année, de 0,2 pour la 3ème année et de 0,1 pour la 4ème année.
• +Au cours de l'étude VOH dans la suspicion d'un syndrome d'histoplasmose oculaire, le nombre moyen de traitements par an a été de 2.9 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1.2 pour la 2ème année, de 0.2 pour la 3ème année et de 0.1 pour la 4ème année.
• -Après la perfusion de 6 et de 12 mg de vertéporfine/m² de surface corporelle pendant 10 minutes, la Cmax s'élève respectivement à environ 1,5 et 3,5 µg/ml. Après perfusion d'une dose de 3-14 mg/m2 pendant 10 minutes, on a rapporté un volume de distribution à l'état stationnaire de l'ordre de 0,60 l/kg et une clairance d'environ 101 ml/h/kg.
• +Après la perfusion de 6 et de 12 mg de vertéporfine/m² de surface corporelle pendant 10 minutes, la Cmax s'élève respectivement à environ 1.5 et 3.5 µg/ml. Après perfusion d'une dose de 3-14 mg/m2 pendant 10 minutes, on a rapporté un volume de distribution à l'état stationnaire de l'ordre de 0.60 l/kg et une clairance d'environ 101 ml/h/kg.
• -Le volume de distribution des deux isomères s'élève à 0,5 l/kg.
• +Le volume de distribution des deux isomères s'élève à 0.5 l/kg.
• -La demi-vie moyenne du BPD-MAD s'élève à environ 6,5 heures chez les patients présentant une hépatite virale chronique sans insuffisance décelable ni sur le plan clinique ni à partir de tests de laboratoire, et à environ 4,7 heures chez les sujets sans maladie hépatique (différence statistiquement significative; p<0,05). Chez les sujets présentant des affections hépatiques, les valeurs moyennes de l'AUC étaient jusqu'à 1,5 fois plus élevées que chez les volontaires sans affections hépatiques. Cette différence n'est d'aucune pertinence clinique et ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients qui présentent de légers troubles de la fonction hépatique. Les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études.
• +La demi-vie moyenne du BPD-MAD s'élève à environ 6.5 heures chez les patients présentant une hépatite virale chronique sans insuffisance décelable ni sur le plan clinique ni à partir de tests de laboratoire, et à environ 4.7 heures chez les sujets sans maladie hépatique (différence statistiquement significative; p<0.05). Chez les sujets présentant des affections hépatiques, les valeurs moyennes de l'AUC étaient jusqu'à 1.5 fois plus élevées que chez les volontaires sans affections hépatiques. Cette différence n'est d'aucune pertinence clinique et ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients qui présentent de légers troubles de la fonction hépatique. Les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études.
• -Chez les rates gravides, des perfusions intraveineuses de vertéporfine de 10 mg/kg/jour (environ 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence des anophtalmies/microphtalmies. Des doses de 25 mg/kg/jour (environ 125 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence de côtes ondulées et d'anophtalmies/microphtalmies. On n'a en revanche pas observé d'effets tératogènes chez des lapins sous des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de la surface corporelle)).
• -Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n'a été observé après des doses intraveineuses de vertéporfine allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 60, resp. 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf).
• +Chez les rates gravides, des perfusions intraveineuses de vertéporfine de 10 mg/kg/jour (environ 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf) chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence des anophtalmies/microphtalmies. Des doses de 25 mg/kg/jour (environ 125 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf) chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence de côtes ondulées et d'anophtalmies/microphtalmies. On n'a en revanche pas observé d'effets tératogènes chez des lapins sous des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de la surface corporelle)).
• +Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n'a été observé après des doses intraveineuses de vertéporfine allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 60, resp. 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf)).
• -Dissoudre Visudyne dans 7,0 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir 7,5 ml d'une solution concentrée à 2,0 mg/ml.
• +Dissoudre Visudyne dans 7.0 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir 7.5 ml d'une solution concentrée à 2.0 mg/ml.
• -Il est recommandé d'utiliser un filtre standard pour voie veineuse à membrane hydrophile (par ex. un membrane de poly-éther-sulfone) d'une porosité égale ou supérieure à 1,2 μm.
• +Il est recommandé d'utiliser un filtre standard pour voie veineuse à membrane hydrophile (par ex. un membrane de poly-éther-sulfone) d'une porosité égale ou supérieure à 1.2 μm.