68 Changements de l'information professionelle Metronidazole Sintetica |
-Le Metronidazole Sintetica est indiqué pour le traitement des infections si la présence de bactéries anaérobies est prouvée ou suspectée, cela en tenant compte du spectre d'activité du métronidazole.
-La solution pour perfusion intraveineuse de Metronidazole Sintetica peut être utilisée en cas de sepsis, de bactériémie, d'abcès cérébral, de pneumonie nécrosante, d'ostéomyélite, de fièvre puerpérale, d'abcès du petit bassin, de paramétrite, de péritonite et d'infections de plaies post-opératoires si des germes anaérobies ont été isolés.
-Le Metronidazole Sintetica permet également de prévenir et de traiter des infections post-opératoires dues à des bactéries anaérobies, particulièrement si le germe est un Bacteroides.
-Dans la mesure où le métronidazole n'est pas actif contre les bactéries aérobies, lors d'infections causées par celles-ci ou mixtes (aérobies et anaérobies) une chimiothérapie complémentaire adéquate devrait être instaurée.
-Veuillez consulter les recommandations officielles pour l'emploi approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations visant à réduire l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
- +Le Metronidazole Sintetica est indiqué pour le traitement des infections dues ou attribuées à des germes anaérobiques en tenant compte du spectre d’action du métronidazole.
- +La solution pour perfusion de Metronidazole Sintetica est utilisée dans les cas d’états septiques, de bactériémie, d'abcès cérébral, de pneumonie nécrosante, d'ostéomyélite, de fièvre puerpérale, d'abcès pelvien, de paramétrite, de péritonite et d'infections de plaies postopératoires dans lesquelles des germes anaérobiques ont pu être isolés.
- +Metronidazole Sintetica peut aussi être administré en tant que prophylaxie et traitement d’infections postopératoires par des bactéries anaérobiques, spécialement avec des Bacteroides.
- +Comme le métronidazole est inactif contre les bactéries aérobies, un traitement antibiotique approprié supplémentaire devrait être utilisé lors d’infections mixtes aérobiques et anaérobiques..
-L'administration intraveineuse de métronidazole devrait se limiter aux patients pour lesquels une thérapie par voie orale n'est pas possible. Il faut substituer aussi rapidement que possible à la thérapie par perfusion intraveineuse une thérapie par voie orale.
- +L’application intraveineuse doit se limiter à des patients pour lesquels une administration orale est impossible. Dès que possible, la perfusion doit être remplacée par une médication orale..
- +Metronidazole Sintetica est perfusé par voie intraveineuse à une vitesse de 5 ml par minute.
- +On peut également perfuser le produit dilué dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou un soluté de glucose à 5%.
-Traitement d'infections à germes anaérobies
-Adultes et enfants de plus de 12 ans: dose initiale de 15 mg de métronidazole (correspond à exactement 3 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel suivie d'une dose d'entretien de 7,5 mg de métronidazole (correspond à exactement 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel toutes les 6 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
-Dose journalière maximale: 4 g de métronidazole; durée de traitement habituelle 7-10 jours; les infections anaérobies graves peuvent nécessiter une thérapie de 2-3 semaines.
-Enfants de moins de 12 ans: 7,5 mg de métronidazole (correspond à exactement 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel toutes les 8 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
-Prophylaxie des infections post-opératoires à anaérobies
-Adultes et enfants de plus de 12 ans: 15 mg de métronidazole intraveineux (correspond à exactement 3 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel durant 30-60 minutes. La perfusion devrait être terminée 1 heure avant le début de l'intervention chirurgicale. Si nécessaire, il est possible de donner 6 (-8) heures et 12 (-16) heures après l'intervention encore une dose supplémentaire de 7,5 mg de métronidazole (correspond à exactement 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel.
-Enfants de moins de 12 ans: comme pour l'adulte, la dose est de 7,5 mg de métronidazole (correspond à exactement 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel.
- +Traitement des infections à anaérobiques
- +Instauration du traitement
- +Adultes et enfants à partir de 12 ans
- +Dose initiale de 15 mg de métronidazole (= 3 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel.
- +Enfants de moins de 12 ans
- +7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel toutes les 8 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
- +Traitement d’entretien
- +Adultes et enfants à partir de 12 ans
- +Dose d'entretien de 7,5 mg (= 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel toutes les 6 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
- +Enfants de moins de 12 ans
- +7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel toutes les 8 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
-La durée du traitement se limite en général à 5-7 jours. Elle ne doit normalement pas dépasser 10 jours. Elle ne peut être prolongée que dans des cas particuliers et justifiés.
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- +La durée du traitement est généralement de 5 à 7 jours. En règle générale, le traitement ne doit pas dépasser 10 jours. La durée du traitement ne peut être prolongée que dans des cas isolés justifiés (voir « mises en garde et précautions »).
- +Dose quotidienne maximale
- +4 g de métronidazole; durée de traitement habituelle de 7-10 jours; les infections anaérobies graves peuvent nécessiter un traitement de 2 à 3 semaines.
- +Prévention d’infections anaérobiques postopératoires
- +Adultes et enfants à partir de 12 ans
- +15 mg de métronidazole (= 3 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel par voie intraveineuse en 30-60 minutes; la perfusion devrait être terminée 1 heure avant l'intervention. Si nécessaire, on peut encore administrer 6(-8) heures et 12(-16) heures plus tard encore 7,5 (=1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel.
- +Enfants de moins de 12 ans
- +Comme pour l'adulte ; la dose s’élève à 7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Metronidazole Sintetica) par kg de poids corporel.
- +Instructions posologiques particulières
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-En cas d'insuffisance hépatique grave, il faut réduire la dose et surveiller la concentration plasmatique du métronidazole.
- +En cas d'insuffisance hépatique sévère, il importe de surveiller le taux sérique de métronidazole et le cas échéant de diminuer la dose.
-Le Métronidazole Sintetica peut être utilisé aux doses normales lors d’insuffisance rénale. Il faut tenir compte de la demi-vie raccourcie du métronidazole chez les patients hémodialysés. Une dose supplémentaire peut ainsi être nécessaire après une hémodialyse. Il y a accumulation de métabolites du métronidazole chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min et qui ne sont pas hémodialysés. Ces métabolites sont rapidement éliminés par une hémodialyse, une dialyse péritonéale n’étant pas efficace.
-Mode d’administration
-Le Metronidazole Sintetica est une solution pour perfusion prête à l'emploi. Si nécessaire (par exemple lors de thérapies chez des nourrissons), cette solution peut être diluée avec les quantités adéquates de sérum physiologique, de sérum physiologique mélangé à du glucose, de solutions de Dextrose à 5% ou de chlorure de potassium (20 ou 40 mM). Le Metronidazole Sintetica peut être administré seul ou en même temps (toutefois sans mélanger) que d'autres chimiothérapies antibactériennes si celles-ci sont indiquées. Le Metronidazole Sintetica doit être administré avec un débit de perfusion intraveineuse de 5 ml/minute.
-N'utiliser que des solutions limpides.
- +En cas d’insuffisance rénale, des doses normales de Métronidazole Sintetica peuvent être administrées. En cas d’hémodialyse simultanée, il faut tenir compte du temps réduit de demi-vie du métronidazole. Une dose supplémentaire après l’hémodialyse peut être de ce fait nécessaire. Chez les patients ayant une clairance de créatinine inférieure à 10 ml/min sans hémodialyse, une accumulation de métabolites du métronidazole peut survenir. Ceux-ci peuvent être éliminés rapidement par hémodialyse. La dialyse péritonéale est sans effet.
- +Patients âgés
- +Chez les patients âgés, la dose journalière devrait être réduite.
-Hypersensibilité à l'égard des dérivés de l'imidazole.
-Premier trimestre de la grossesse.
- +Lors d’hypersensibilité au métronidazole ou à tout autre dérivé nitroimidazole, phénomène néanmoins très rare, n’administrer Metronidazole Sintetica qu’en présence d’une infection menaçant le pronostic vital et lorsque d’autres préparations sont sans effet.
- +L’emploi durant le premier trimestre de la grossesse est contre-indiqué.
- +Lors de graves troubles de la fonction hépatique, troubles de l’hématopoïèse (telle que la granulocytopénie) ou de maladies du système nerveux central et périphérique, n’administrer Métronidazole qu’après une évaluation soigneuse du bénéfice/risque.
-En règle générale, la durée des traitements avec Metronidazole Sintetica ou avec d’autres médicaments à base de nitroimidazole ne peut pas dépasser 10 jours. Le traitement ne peut être prolongé au-delà de ce laps de temps que dans des cas exceptionnels et dans des indications très précises. Il doit par ailleurs être répété le moins souvent possible. Il est impératif de limiter la durée du traitement car il n’est pas exclu que ce dernier provoque des lésions au niveau des gamètes chez l’être humain. Par ailleurs, une augmentation de certaines tumeurs a été observée lors d’études expérimentales conduite sur des animaux.
-Lors de thérapies à haute dose et en cas d'anomalies de la formule sanguine, des contrôles biologiques et cliniques réguliers sont indiqués.
-Si des raisons impératives imposent une administration de Metronidazole Sintetica dépassant la durée recommandée (durée thérapeutique de plus de 10 jours), il convient de contrôler la formule sanguine, notamment la numération leucocytaire à intervalles réguliers. En outre, le patient doit être surveillé sur l'apparition d'effets indésirables tels que neuropathies périphériques et centrales (p.ex. paresthésie, ataxie, vertiges, crises convulsives).
-Hématologie: chez les patients dont l'anamnèse révèle une dyscrasie sanguine, une numération leucocytaire doit être effectuée avant et après le traitement, surtout si celui-ci est répété.
-Insuffisance rénale et hémodialyse: voir posologie spéciale sous «Posologie/Mode d’emploi».
-Insuffisance hépatique: en cas d'insuffisance hépatique grave, il faut réduire la dose et surveiller la concentration plasmatique du métronidazole. Le Metronidazole Sintetica doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’une encéphalopathie hépatique.
-Syndrome de Cockayne: des cas d’hépatotoxicité sévère/insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas avec une issue fatale, survenus rapidement après l’initiation du traitement, ont été rapportés chez les patients atteints du syndrome de Cockayne lors d’un traitement contenant du métronidazole en utilisation systémique. Pour cette population, le métronidazole devrait être utilisé après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque et seulement si aucun traitement alternatif n’est disponible. Des tests des fonctions hépatiques doivent être effectués avant l’initiation du traitement, pendant et après la fin du traitement jusqu’à un retour à la normale des fonctions hépatiques ou jusqu’à ce que les valeurs cibles soient atteintes. Si les tests de la fonction hépatique montrent une élévation significative au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté. Les patients atteints du syndrome de Cockayne devraient être invités à signaler immédiatement tout signe d’atteinte hépatique à leur médecin et arrêter leur traitement au métronidazole.
-Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ou la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été rapportés avec le métronidazole (voir section «Effets indésirables»). Si des symptômes ou signes de SJS, TEN ou AGEP apparaissent, Le Métronidazole Sintetica doit-être immédiatement arrêté et est contre-indiqué pour toute nouvelle administration de métronidazole seul ou associé.
-Système nerveux: les maladies actives et graves du système nerveux central ou périphérique peuvent s'aggraver au cours de thérapies avec du métronidazole, c'est pourquoi il faut utiliser le métronidazole avec prudence. Si des neuropathies périphériques, des ataxies, des vertiges ou des hallucinations apparaissent, il faut interrompre le traitement.
-Thérapie au lithium: une rétention de lithium accompagnée de signes précurseurs d'une éventuelle insuffisance rénale a été observée chez des patients bénéficiant d’une thérapie au métronidazole en même temps qu'un traitement au lithium. C'est pourquoi il faut réduire ou interrompre une thérapie au lithium avant de débuter un traitement avec du Metronidazole Sintetica. Il faudrait surveiller les valeurs de la concentration plasmatique en lithium, de la créatinine et des électrolytes plasmatiques chez les patients qui suivent un traitement au lithium.
-Alcool: en raison de l'effet antabus du métronidazole (flush, vomissement, tachycardie), il faut informer le patient afin qu'il renonce à la consommation de boissons alcoolisées et des médicaments contenant de l’alcool durant le traitement avec du Metronidazole Sintetica et le jour après.
-Candidose: Une candidose pré-existante peut s'aggraver durant un traitement au Metronidazole Sintetica.
-Carcinogenèse, mutagenèse: à cause de la mutagénicité et de la cancérogénicité il faut être particulièrement prudent lors d’un dépassement de la durée thérapeutique recommandée (voir «Données précliniques»).
- +En cas de réaction d’hypersensibilité grave (par ex. choc anaphylactique), incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermale toxique,le traitement avec le Metronidazole Sintetica 5 mg/ml doit être stoppé immédiatement et un traitement d’urgence établi doit être initié par des professionnels de santé.
- +Lors de traitement par des doses élevées ou d’une durée de traitement supérieure à 10 jours et/ou de graves maladies du système nerveux, contrôler régulièrement les paramètres biologiques et cliniques.
- +Lorsque pour des raisons impératives, le Metronidazole Sintetica est administré plus longtemps que la durée recommandée (durée de traitement supérieure à 10 jours), il faut effectuer à intervalles réguliers des contrôles de l’hématogramme, en particulier le comptage des leucocytes. De plus il faut observer si des effets indésirables, tels que neuropathies périphériques et centrales (p.ex. paresthésie, ataxie, vertiges, crampes) apparaissent chez le patient.
- +Système sanguin
- +Chez des patients souffrant de dyscrasie sanguine dans leur anamnèse, il faudrait effectuer un contrôle du nombre de leucocytes avant et après le traitement ainsi que lors de traitements répétés.
- +Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hémodialyse
- +Chez des patients sous hémodialyse, il faut tenir compte de la demi-vie réduite du métronidazole. Une dose supplémentaire peut de ce fait être nécessaire après l’hémodialyse. Se référer aux recommandations spéciales de dosage dans le paragraphe «Posologie/Mode d’emploi».
- +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
- +En cas d'insuffisance hépatique sévère, il faut réduire la dose et surveiller la concentration plasmatique. Metronidazole Sintetica devrait être administré avec précaution chez des patients souffrant d’une encéphalopathie hépatique.
- +Syndrome de Cockayne: des cas d’hépatotoxicité sévère/ d’insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entrainant une issue fatale avec une survenue très rapide après l’initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n’est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu’à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu’à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue. Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d’arrêter la prise de métronidazole.
- +Système nerveux
- +Des troubles existants et sévères du système nerveux central ou périphérique peuvent s'aggraver sous métronidazole. Le métronidazole ne doit être utilisé chez ces patients que si les bénéfices l'emportent nettement sur les risques. Lors d’apparition de convulsions, de myoclonus, de neuropathies périphériques, d’ataxie, de vertiges ou de confusion mentale, il faut interrompre le traitement. Les patients doivent être informés du risque possible des effets indésirables graves du système nerveux central.
- +Interactions avec d'autres substances
- +Des interactions avec d'autres substances actives administrées simultanément (p.ex. mycophénolate
- +mofatil, tacrolimus, amiodarone ou lithium entre autres) ou avec des aliments (p.ex. alcool : Cave : effet disulfirame (Antabus) par le métronidazole) sont connues. Elles peuvent être cliniquement importantes et peuvent nécessiter une surveillance clinique ou de laboratoire des patients et / ou un ajustement de la dose. Consulter la rubrique Interactions.
- +Traitement au lithium
- +On a observé des cas de rétention de lithium accompagnés de symptômes d’une possible lésion rénale chez des patients ayant reçu simultanément du lithium et du métronidazole. Un traitement au lithium doit être réduit ou interrompu avant d’administrer du métronidazole. Lors d’administration de métronidazole à des patients suivant un traitement au lithium, il faudrait surveiller les taux plasmatiques de lithium, ainsi que les taux de créatinine et d’électrolytes.
- +Candidose
- +Lors d’un traitement au métronidazole, une candidose existante peut être aggravée.
- +Carcinogenèse/ Mutagenèse
- +À cause de la mutagénicité et de la cancérogénicité du métronidazole, il faut être particulièrement prudent lors d’un dépassement de la durée thérapeutique recommandée (voir le paragraphe «Données précliniques»).
- +Nouveaux-nés âgés < 40 semaines de grossesse
- +Une accumulation de métronidazole peut survenir pendant la première semaine de vie. La concentration du métronidazole dans le sérum doit de ce fait être contrôlée après quelques jours de thérapie.
- +Colite pseudo-membraneuse
- +En cas de réinfection, entreprendre un traitement approprié.
- +Lors de diarrhées persistantes, due probablement à la colite pseudomembraneuse (dans la plupart des cas causée par Clostridium difficile) le traitement doit être interrompu et remplacé par une thérapie appropriée (par ex.vancomycine). Des médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
-Le métronidazole peut augmenter l'activité d'anticoagulants oraux (telle la warfarine). Si nécessaire, il faudrait contrôler le temps de thromboplastine et adapter le dosage de l'anticoagulant oral si nécessaire.
-L'administration de disulfiram (Antabus) et de métronidazole dans le même temps peut avoir pour conséquence des réactions psychotiques. (voir «Effets indésirables»).
-L'administration de métronidazole en même temps que du phénobarbital ou phénytoïne et d'autres inducteurs enzymatiques a pour conséquence de faire diminuer la demi-vie sérique du métronidazole.
-Les inhibiteurs enzymatiques (p.ex. la cimétidine) augmentent la demi-vie plasmatique du métronidazole.
-Les concentrations plasmatiques de lithium peuvent être augmentées par le métronidazole. En ce qui concerne les interactions entre Metronidazole Sintetica et les traitements avec les sels de lithium ou Metronidazole Sintetica et l’absorption d’alcool, veuillez s.v.p. vous référer aux «Mises en garde et précautions».
-L'administration simultanée de métronidazole et de ciclosporine comporte le risque de taux sériques élevés de ciclosporine. Si l’association de ces deux médicaments s’avère indispensable, il convient de contrôler le taux sérique de ciclosporine et la créatine sérique.
-Le métronidazole réduit la clairance du 5-fluorouracil et augmente ainsi sa toxicité.
-En association avec le métronidazole, il a été rapporté une toxicité élevée du busulfan. C'est pourquoi la prise concomitante de busulfan et de métronidazole n'est pas conseillée.
- +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du métronidazole
- +L'administration simultanée d’inducteurs enzymatiques (p.ex. phénobarbital ou phénytoïne) accélèrent la métabolisation du métronidazole (= diminution du temps de demi-vie sérique, pour le phénobarbital le délai est réduit à 3 heures).
- +Des inhibiteurs enzymatiques (p.ex. cimétidine) inhibent la dégradation du métronidazole (= augmentation du temps de demi-vie sérique).
- +Pour les interactions entre le métronidazole et un traitement au lithium (risque de rétention de lithium) resp. avec de l’alcool (risque d'effet antabuse avec flush, vomissements, tachycardie), voir sous «Mises en garde et précautions».
- +Influence du métronidazole sur la pharmacocinétique d’autres substances
- +Lors d'administration simultanée de métronidazole et de cyclosporine, il y a un risque d’une élévation du taux sérique de cyclosporine. Si une association de ces deux médicaments est nécessaire, les taux sériques de la cyclosporine et la créatinine doivent être surveillés.
- +Le métronidazole réduit la clairance de la 5-fluorouracile et ce fait accroît sa toxicité.
- +Une toxicité accrue a été rapportée en combinaison avec le busulfan, en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de busulfan.L’administration simultanée de busulfan et de métronidazole est de ce fait déconseillée.
- +Interactions pharmacodynamiques
- +L'administration simultanée de disulfiram (Antabus) peut provoquer des réactions psychotiques (voir sous «Effets indésirables»).
- +Les taux plasmatiques de lithium peuvent être augmenté par le métronidazole. Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la carbamazépine et de la phénytoïne, augmentant ainsi leur concentration plasmatique.
- +Influence sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofatil
- +Les antibiotiques (par ex. le métronidazole) peuvent modifier la flore gastro-intestinale et réduire ainsi la biodisponibilité orale des produits à base d'acide mycophénolique. Une surveillance clinique et de laboratoire étroite des signes de diminution de l'effet immunosuppresseur de l'acide mycophénolique est recommandée en cas de traitement concomitant par des anti-infectieux. (Voir également "Mises en garde et précautions").
- +Influence sur la pharmacocinétique du tacrolimus
- +La coadministration avec le métronidazole peut augmenter la concentration sanguine de tacrolimus. Le mécanisme proposé est l’inhibition du métabolisme hépatique par le CYP 3A4. Le taux sanguin de tacrolimus et la fonction rénale doivent être contrôlés fréquemment et le dosage doit être adapté en conséquence, particulièrement après initiation ou arrêt d’une thérapie par métronidazole chez les patients qui sont stabilisés sous leur thérapie par le tracrolimus (voir également "Mises en garde et précautions").
- +Influence sur la pharmacocinétique de l’amiodarone
- +La prolongation de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été rapportées lors de la coadministration de métronidazole et d’amiodarone car l’inhibition du CYP4A3 peut augmenter la concentration plasmatique d’amiodarone. Il pourrait être adéquat de contrôler l’intervalle QT par un ECG si l’amiodarone est utilisé en combinaison du métronidazole. Les patients traités en ambulatoire doivent être informés d’être particulièrement attentifs à des symptômes qui pourraient indiquer une torsade pointe comme vertiges, palpitations et syncope (voir également "Mises en garde et précautions").
- +Influence sur la pharmacocinétique du Lithium
- +Les taux plasmatiques de lithium peuvent augmenter sous métronidazole.
- +Une rétention de lithium accompagnée par des signes possibles de déficience rénale, a été rapportée chez des patients recevant du lithium et du métronidazole en administration concomitante. Une thérapie par le lithium doit de ce fait être réduite ou stoppée avant d’instaurer un traitement par le métronidazole. Chez les patients sous thérapie au lithium, la concentration plasmatique de lithium, le taux de créatinine et d’ électrolytes doivent être contrôlés lors de l’administration de métronidazole (voir aussi "Mises en garde et précautions").
- +Influence sur la pharmacocinétique de l’alcool(métabolites)
- +En raison de l'effet disulfirame (antabuse) du métronidazole (flush, vomissement, tachycardie), par inhibition de l'acétaldéhyde déshydrogénase avec accumulation du métabolite toxique de l'alcool, l'acétaldéhyde, il faut demander au patient de s'abstenir de consommer des boissons alcoolisées et des médicaments contenant de l’alcool pendant le traitement par métronidazole et le jour suivant. (voir également
- +"Mises en garde et précautions").
- +Le métronidazole, un inhibiteur du CYP4A3, peut augmenter l’effet antagoniste sur la vitamine K (dérivés coumariniques) en augmentant la concentration plasmatique de ces substrats de CYP4A3. Si nécessaire, le temps de prothrobine doit être mesuré et le dosage anti-coagulant adapté.
- +Certains antibiotiques peuvent réduire l’effet des contraceptifs oraux en réduisant leur concentration plasmatique. Des cas isolés d’insuffisance d’efficacité avec le métronidazole ont été rapportés.
- +Etant donné que le métronidazole traverse facilement les tissus, le placenta ne représente pas une barrière. La teneur dans le lait maternel est élevée (plus de 50% de la concentration sérique).
- +Dans le cas d'une utilisation non limitée de nitroimidazoles par la mère, l'enfant à naître ou le nouveau-né est exposé à un risque de cancer ou d'atteinte chromosomique. Il n'existe à ce jour aucun avis sûr indiquant un effet défavorable sur l'embryon ou le fœtus
-Etant donné que le métronidazole traverse facilement les tissus, le placenta ne représente pas une barrière. La sécurité d’utilisation du métronidazole pendant la grossesse n’a pas été suffisamment démontrée.
-Des rapports contradictoires existent notamment en ce qui concerne le début de la grossesse.
-Certaines études ont révélé des taux de malformations plus élevés. Le risque d'éventuelles séquelles tardives, y compris le risque cancérigène, n'est pas connu à ce jour. L'utilisation durant le premier trimestre est contre-indiquée. Au cours des deuxième et troisième trimestres, le métronidazole ne doit être utilisé qu'en présence d'une indication stricte.
-Dans le cas d'une utilisation non limitée de nitroimidazoles par la mère, l'enfant à naître ou le nouveau-né est exposé à un risque de cancer ou d'atteinte chromosomique. Il n'existe à ce jour aucun avis sûr indiquant un effet défavorable sur l'embryon ou le fœtus.
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- +La sécurité d’utilisation du métronidazole pendant la grossesse n’a pas été suffisamment démontrée. Des rapports contradictoires existent notamment en ce qui concerne le début de grossesse. Certaines études ont révélé des taux de malformations plus élevés. Le risque d'éventuelles séquelles tardives, y compris le risque cancérigène, n'est pas connu à ce jour.
- +Premier trimestre
- +L’administration au cours du premier trimestre de la grossesse est contre-indiquée.
- +Deuxième et troisième trimestre
- +Au cours des deuxième et troisième trimestres, le métronidazole ne doit être utilisé qu'en présence d'une indication stricte.
-La substance atteint des concentrations élevées dans le lait maternel (plus de 50% de la concentration sérique).L'allaitement est contre-indiqué pendant l'utilisation de Metronidazole Sintetica (jusqu'à 24 heures après la dernière prise).
- +Lors de l’administration de Metronidazole Sintetica, l’allaitement doit être interrompu. A la fin du traitement, il faudrait attendre au moins 2 à 3 jours (correspondant à 5 demi-vie du métronidazole) avant de recommencer l’allaitement.
-Puisque le métronidazole peut provoquer différents troubles du système nerveux et des yeux (voir «Effets indésirables»), Metronidazol Sintetica a une influence importante sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
- +Comme le Metronidazole Sintetica peut provoquer différents troubles du système nerveux et des yeux (voir paragraphe «Effets indésirables»), l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines peut être réduite.
-Les effets indésirables provoqués par le métronidazole sont généralement dépendants de la dose administrée.
-Les fréquences suivantes ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «inconnue» (fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
-Affections hématologiques et du système lymphatiques
-Fréquence inconnue: perturbations hématologiques telles que leucopénie, agranulocytose, neutropénie, thrombopénie, dépression médullaire. Si ces effets indésirables surviennent, il faut interrompre le traitement.
- +Les effets indésirables du métronidazole sont généralement dépendants de la dose.
- +Liste des effets indésirables
- +Les fréquences suivantes ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «non connus» (fréquence ne peut pas estimée par les données disponibles).
- +Affections hématologiques et du système lymphatique
- +Très rares: granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, dépression de la moelle osseuse. Dans ces cas, il faut interrompre le traitement.
- +Non connus: leucopénie, anémie aplastique.
- +
-Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité telles que angiooedème et choc anaphylactique.Affections psychiatriques
-Fréquence inconnue: troubles psychotiques incluant des confusions ou des hallucinations, humeur dépressive.Affections du système nerveux
-Fréquents: maux de tête, vertiges.
-Fréquence inconnue: neuropathies périphériques (p.ex. troubles de la sensibilité), dépression, insomnie, faiblesse, ataxie, convulsions, méningite aseptique.
-Les patients doivent être informés du risque possible des effets indésirables graves du système nerveux central. Les patients doivent arrêter le traitement et avertir le médecin en cas d'occurrence de telles réactions.
-Encéphalopathie (ex: confusion, fièvre, maux de tête, hallucinations, paralysie, sensibilité à la lumière, raideur du cou) et syndrome cérébelleux subaigu (ex: ataxie, dysarthrie, faiblesse dans la démarche, tremblements, nystagmus), qui peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement.
- +Les réactions d’hypersensibilités rapportées sont les suivantes:
- +Occasionnels : éruptions cutanées.
- +Rares: anaphylaxie jusqu’au choc anaphylactique (voir « Mises en gardes et précautions »).
- +Non connu : angioedème.
- +Affections psychiatriques
- +Très rares: troubles psychiatriques incluant des confusions et hallucinations
- +Non connu : dépression.
- +Affections du système nerveux
- +Très rares: encéphalopathie, maux de tête, somnolence, vertiges, perturbations de la vue et des déplacements, ataxie, dysarthrie, convulsion.
- +Non connus: somnolence ou insomnie, myoclonies, convulsions, neuropathies périphériques telles que p.ex des paresthésies, douleurs, sensation d’hérissements des poils, picotements des extrémités, méningite aseptique (voir « Mises en garde et précautions »).
-Fréquence inconnue: troubles visuels transitoires tels que diplopie, myopie, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle, modification dans la vision des couleurs,neuropathie optique/névrite.
-Affections de l'oreille et du labyrinthe
-Cas isolés: perte/altération de l'audition (y compris neurosensitive), tintement.
-
- +Très rares:: diplopie, myopie
- +Non connus: crise oculogyre,neuropathie optique/névrite.
-Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée, troubles du goût, anorexie.
-Fréquence inconnue : troubles épigastriques, inflammations de la muqueuse orale, colite pseudo-membraneuse. Lors de l'apparition de diarrhées persistantes, il faut immédiatement arrêter le traitement et administrer un traitement adéquat (vancomycine). Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale est formellement proscrite.
-Pancréatite (réversible), décoloration de la langue, langue pâteuse (à cause d'une prolifération fongique).Affections hépatobiliaires
-Fréquence inconnue : augmentation des enzymes hépatiques (AST, ALT, phosphatase alcaline), et une hépatite cholestatique ou mixte et lésion hépatocellulaire parfois associées à une jaunisse.
-Des cas d’insuffisance hépatique nécessitant une transplantation du foie ont été rapportés chez les patients traités avec métronidazole en combinaison avec d’autres antibiotiques.
- +Rares : colite pseudo-membraneuse, (voir « Mises en garde et précautions »). De rares cas de pancréatite, réversible, ont été rapportés.
- +Non connus: vomissements, nausées, diarrhées, glossite, stomatite, éructations au goût amer, douleurs abdominales supérieures, troubles du goût (goût métallique), langue couverte, anorexie, dysphagie.
- +Affections hépatobiliaires
- +Très rares : bilan hépatique et tests de la fonction hépatique anormals.
- +Non connus : hépatite, ictère.
-Fréquent: prurit. .
-Fréquence inconnue: éruptions cutanées transitoires, flush, urticaire et éruption pustuleuse, érythème pigmenté fixe, pustulose exanthémique aiguë généralisée, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
- +Très rares: , nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, prurit, urticaire (voir "Mises en garde et précautions").
- +Non connus : erythème multiforme, flush.
- +Affections des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
- +Très rares: arthralgie, myalgie.
-Rares: dysurie, cystite, incontinence d'urine.
-Un des métabolites du métronidazole a pour effet de rendre les urines plus foncées.
- +Fréquents: dysurie, cystite, incontinence urinaire et surinfection à Candida dans la région génitale.
- +Occasionel: couleur foncée provoqué par un métabolite du métronidazole.
-Irritations des capillaires (allant jusqu’à la thrombophlébite).
- +Non connus: Irritations des capillaires (allant jusqu’à la thrombophlébite), faiblesse, fièvre.
-Après des doses uniques allant jusqu’à 15 g de métronidazole, des cas de nausées, vomissements, hyperréflexie, ataxie, tachycardie, dyspnée et désorientation ont été observés. Aucun cas de décès n’a été rapporté.
- +Les principaux symptômes d’un surdosage sont des troubles du système nerveux central allant jusqu’aux neuropathies périphériques, myalgies et paresthésies. Les symptômes sont réversibles dès interruption de l’administration de métronidazole.
- +Après des surdosages avec des doses uniques allant jusqu’à 15 g de métronidazole, les symptômes suivants ont été décrits: nausées, vomissements, hyperréflexie, ataxie, tachycardie, dyspnée et désorientation. Des cas de décès n’ont pas été décrits.
-Il n’existe pas d’antidote spécifique contre le métronidazole. Lors d’un surdosage aigu, il faut procéder à un traitement symptomatique (hémodialyse).
- +Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le métronidazole. Lors d’un surdosage aigu, il faut procéder à un traitement symptomatique (hémodialyse). Lors d’intoxication chronique au métronidazole, la régression des troubles peut durer de 2 à 6 mois.
-Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
-Le métronidazole, dérivé synthétique du groupe des nitro-imidazoles, est actif contre la majorité des bactéries strictement anaérobies ainsi que contre les protozoaires. L'activité antibactérienne et antiparasitaire du métronidazole est due à une inhibition de la synthèse des acides nucléiques des bactéries et protozoaires sensibles. Les bactéries et protozoaires suivants sont sensibles à cette activité bactéricide:
-Micro-organismes sensibles: Bacteroides (également B. fragilis), Fusobacterium spp., les Peptocoques, les Peptostreptocoques, Veillonella spp. ainsi que Clostridium spp. et Eubacterium spp., Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis. La CMI des bactéries anaérobies sensibles est située entre 0,1 et 8 µg/ml.
-Micro-organismes moyennement sensibles: Actinomycètes, Propionibacterium (CMI 8–16 µg/ml).
-Micro-organismes non sensibles: Bactéries aérobies et anaérobies facultatives (CMI >16 µg/ml).
-Parasites sensibles: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (CMI <3 µg/ml), Giardia intestinalis (CMI 0,8–32 µg/ml), Balantidium coli.
-Résistances: Au sein du groupe des nitro-imidazoles, les résistances croisées sont de règle. Des souches résistantes de Trichomonas vaginalis ou de Bacteroides fragilis (ou autres bactéries anaérobies) sont rarement apparues après des thérapies au long cours.
- +Anti-infectieux imidazolé
- +Mécanisme d’action
- +Le métronidazole lui-même n’est pas effectif. C’est un composant stable, capable de pénétrer dans les microorganismes. Sous conditions anaérobiques, des radicaux nitroso agissant sur l’ADN se forment par oxydoréduction microbienne pyruvate-ferredoxine avec oxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Ces radicaux nitroso forment des liaisons avec les paires de bases de l’ADN, conduisant à la cassure des chaines d’ADN et à la mort de la cellule.
- +Pharmacodynamique
- +Le métronidazole, un dérivé nitroimidazole synthétique, est actif contre la plupart des bactéries anaérobiques strictes et contre les protozoaires. L'effet bactéricide englobe les bactéries et protozoaires parasitaires suivants:
- +Germes sensibles: Bacteroides. fragilis, Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Trichomonas vaginalis. La CMI pour les bactéries anaérobiques sensibles se situe entre 0,1 et 8 µg/ml.
- +Germes occasionnellement sensibles: Actinomycès, Propionibacterium (CMI 8–16 µg/ml).
- +Germes résistants: Germes aérobiques et anaérobiques facultatifs (CMI >16 µg/ml).
- +Parasites sensibles: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (CMI <3 µg/ml), Giardia lablia (CMI 0,8–32 µg/ml), Balantidium coli.
- +Rapport PK/PD
- +L'efficacité du métronidazole dépend principalement du quotient de la concentration sérique maximale (cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) qui est pertinente pour le micro-organisme concerné.
- +Breakpoints
- +Les séries de dilutions habituelles sont utilisées pour tester le métronidazole. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été établies afin de distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismes résistants :
- +anaérobies à Gram positif (S : ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
- +anaérobies à Gram négatif (S : ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
- +Helicobacter pylori (S : ≤ 8 mg/l R > 8 mg/l)
- +Résistances
- +A l’intérieur du groupe des nitro-imidazoles il existe une résistance croisée complète. Des souches résistantes de Trichomonas vaginalis ainsi que – ceci en relation avec un traitement de longue durée - des souches résistantes de Bact. fragilis et d’autres bactéries anaérobiques sont rarement apparues. La prévalence de la résistance acquise de certaines populations individuelles peut varier en fonction de la région et du temps. De ce fait, particulièrement pour le traitement adéquat d’infections sévères, une information spécifique locale concernant la résistance doit être disponible. Particulièrement pour les infections graves ou lors de péjoration du traitement, un diagnostic microbiologique comprenant la détermination des espèces de microorganismes et leur sensibilité au métronidazole est indispensable.
-Après perfusion intraveineuse d'une dose de 500 mg de métronidazole durant 20 minutes, la concentration sérique moyenne est de 18 µg/ml. Lors de la perfusion intraveineuse d'une dose de 500 mg de métronidazole toutes les 8 heures, la concentration sérique moyenne de la substance est de 14 µg/ml, les concentrations sériques minimales mesurées ont toujours été supérieures aux concentrations minimales inhibitrices ou aux concentrations minimales bactéricides pour les germes sensibles.
- +Lors de l’administration i.v. de 500 mg de métronidazole en 20 minutes, on a déterminé une concentration sérique moyenne d’environ 18 µg/ml. Lors de l’administration i.v. de 500 mg de métronidazole toutes les 8 heures, une concentration sérique moyenne de 14 µg/ml est atteinte. Les taux sériques minimum se situent au dessus de la concentration minimale inhibitrice pour les germes sensibles.
-La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%), le volume de distribution est de 0,8 l/kg. Le métronidazole diffuse rapidement et dans pratiquement tous les tissus. On retrouve le métronidazole principalement dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le liquide céphalo-rachidien, la salive, le liquide séminale et dans les sécrétions vaginales.
-Le métronidazole franchit la paroi placentaire et passe dans le lait maternel. Les taux sériques et tissulaires du fœtus peuvent égaler le taux sérique maternel.
- +La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%), le volume de distribution de 00,64-0,71 l/kg chez les nouveaux-nés et 0,51-1,1 l/lg chez l’adulte. Le métronidazole diffuse rapidement dans presque tous les tissus et les fluides corporels et se trouve surtout dans les poumons, les reins, le foie, la peau, les os, la bile, abcès cérébral le liquide céphalorachidien, la salive, le liquide séminale et les sécrétions vaginales dans des concentrations équivalentes à celles du sérum.
- +Le métronidazole franchit la paroi placentaire et passe dans le lait maternel. Les taux sériques et tissulaires du fœtus peuvent égaler le taux sérique maternel. La liaison aux protéines est inférieure à 20%.
-Le temps de demi-vie plasmatique est de 6–8 heures. Le foie métabolise 30 à 60% d'une dose administrée par voie orale ou i.v. Le métabolite principal a également une certaine activité contre les bactéries et les protozoaires. Le métabolite principal dans le sérum est le métabolite hydroxylé, qui possède encore environ 30% de l’acvité chimiothérapeutique (antiparasitaire, resp. antibactérien) du métronidazole. Le métabolite principal dans l’urine est le métabolite acide qui ne possède plus d’acvité anmicrobienne.
- +Le temps de demi-vie plasmatique est de 6–10 heures. 30-60% d'une dose administrée en i.v. sont métabolisés dans le foie; le métabolite principal dans le sérum est le métabolite hydroxylé, qui possède encore environ 30% de l’activité chimiothérapeutique (antiparasitaire, resp. antibactérien) du métronidazole. Le métabolite principal dans l’urine est le métabolite acide qui ne possède plus d’activité antimicrobienne.
-L'élimination se fait principalement par voie rénale (jusqu'à 80% en 48 heures), ce sont surtout les métabolites qui sont éliminés. Des quanttités minimes (6–15%) sont également présentes dans les faeces. La demi-vie d’élimination du métronidazole est d’environ 8 heures, celle des métabolites hydroxylés est un peu plus longue.
- +La plus grande partie (60–80% en l’espace de 48 heures) du métronidazole est éliminée principalement par voie rénale sous forme de métabolites.. Des quantités minimes (6–15%) sont également présentes dans les faeces. La demi-vie d’élimination du métronidazole est d’environ 8 heures, celle des métabolites hydroxylés est un peu plus longue.
- +Cinétique dans des situations cliniques particulières
- +
-Insuffisance rénale: la demi-vie plasmatique n’est pas modifiée. Chez les patients hémodialysés, elle est raccourcie et n’est que de 2½ heures. L’élimination rénale diminue en fonction de l’augmentation de l’âge. Chez des patients ayant une clairance de créanine inférieure à 10 ml/min sans hémodialyse, il y a accumulation de métabolites du métronidazole. Ceux-ci peuvent être rapidement supprimés à l’aide de l’hémodialyse.
-Insuffisance hépatique: la demi-vie plasmatique peut être prolongée. Une insuffisance hépatique sévère provoque un retard de la clairance plasmatique.
- +Insuffisance rénale: le temps de demi-vie plasmatique de 6–8 heures reste inchangé en cas d’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale légère, l’élimination n’est que faiblement prolongée. Chez des patients ayant une clairance de créatinine inférieure à 10 ml/min sans hémodialyse, il y a accumulation de métabolites du métronidazole. Ceux-ci peuvent être rapidement supprimés à l’aide de l’hémodialyse.
- +Insuffisance hépatique: le temps de demi-vie plasmatique de 6–8 heures peut être prolongé en cas d’insuffisance hépatique. Chez les patients hémodialysés, elle est raccourcie et est de 2 ½ heures. Une insuffisance hépatique sévère provoque un retard de la clairance plasmatique.
-Nouveaunés: la demi-vie est prolongée chez le nouveau-né.
- +Gériatrie: l’élimination rénale est retardée chez les patients âgés.
- +Nouveau-nés: la demi-vie est prolongée chez le nouveau-né.
-Mutagénicité
-Le métronidazole a révélé un effet mutagène dans les tests in vitro sur des bactéries.
-Des résultats contradictoires, quant à l’effet génotoxique, ont été rapportés sur des cellules de mammifères dans des études réalisées in vitro et in vivo sur des rongeurs ainsi que chez l’homme.
- +Toxicité à doses répétées
- +Des effets toxiques à doses répétées chez le chien se sont manifestés sous forme de nystagmus, ataxie et trémor. Après investigation chez des singes pendant plus d’une année, une augmentation de la dégénération hépatocellulaire dose-dépendante a été démontrée.
-Le métronidazole s’est avéré cancérigène chez des souris et des rats. Des études similaires chez des hamsters ont cependant montré des résultats négatifs.
-Il est impératif de limiter la durée du traitement car il n’est pas exclu que ce dernier provoque des lésions au niveau des gamètes chez l’être humain. Par ailleurs, une augmentation de certaines tumeurs a été observée lors d’études expérimentales conduites sur des animaux.
- +Le métronidazole s’est avéré cancérigène chez des souris et des rats. Des études similaires chez des hamsters ont cependant montré des résultats négatifs et de larges études épidémiologiques chez l’homme n’ont fourni aucune preuve suggérant un risque carcinogène élevé.
- +Le métronidazole a en outre révélé un effet mutagène dans des tests in vitro sur des bactéries. Des études in vitro sur des cellules de mammifères, comme d’ailleurs des études in vivo sur des rongeurs et chez des humains n’ont cependant pas apporté une preuve suffisante pour conclure à un effet mutagène du métronidazole.
-A partir de 350 mg/kg, des effets indésirables ont également été enregistrés au niveau du système reproductif masculin après administration répétée à des rats et à des souris.
-Des antibiotiques prescrits simultanément doivent être administrés séparément.
- +Thérapie combinée
- +Le Metronidazole Sintetica peut être administré seul ou simultanément (mais pas mélangé) avec d'autres agents chimiothérapeutiques bactériologiquement appropriés et administrés par voie parentérale.
-Le métronidazole influe sur les déterminations des SGOT et des SGPT qui se font sur la base d’une diminution de l’absorption des UV en raison de l’oxydation du NADH en NAD. Il en résulte des valeurs trop basses pour les SGOT et les SGPT.
- +Le métronidazole interfère avec la détermination enzymatique spectrophotométrique de AST, ALT, LDH, triglycérides et glucose hexokinase conduisant à des valeurs réduites (y compris les valeurs nulles).
- +Le métronidazole présente une forte absorption dans la zone de longueur d'onde à laquelle le NADH est déterminé. De ce fait, des concentrations élevées d'enzymes hépatiques peuvent être masquées lors de l'utilisation de procédures à flux continu basées sur la détermination de la diminution de NADH au point final. Des taux d'enzymes hépatiques anormalement bas, y compris des valeurs nulles, ont été rapportés.
-N’utiliser qu’une solution limpide et un récipient intact.
- +Des récipients entamés ne doivent pas être conservés, jeter tout reste de solution.
-Septembre 2019
- +Mai 2023
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