• -Excipients: Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso.
• +Excipients: Excipiens pro compresso.
• -Traitement hormonal substitutif (THS) lors de symptômes causés par une carence en estrogènes, chez la femme ménopausée (depuis au moins 3 ans) avec utérus intact.
• -Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'oestrogènes chez des patientes ménopausées à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
• +Traitement hormonal substitutif (THS) lors de symptômes causés par une carence en estrogènes, chez la femme ménopausée (depuis au moins 3 ans) et non hystérectomisée.
• +Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'estrogènes chez des patientes ménopausées à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
• -Dans toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible. La thérapie ne doit être poursuivie qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente concernée est supérieur aux risques encourus.
• +Dans toutes les indications il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible. La thérapie ne doit être poursuivie qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente concernée est supérieur aux risques encourus.
• -Si la dose de 5 mg d'AMP ne permet pas de contrôler les hémorragies, on envisagera le passage à un traitement cyclique.
• +Si la dose de 5 mg d'AMP ne permet pas de contrôler les hémorragies, on envisagera le passage à un traitement cyclique.
• +Oubli de la prise
• +En cas d'oubli de la prise, la patiente ne doit pas prendre le comprimé. La probabilité de métrorragies ou de spottings peut être plus élevée dans ces cas.
• +
• -Insuffisance rénale:
• -Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques.
• -Insuffisance hépatique:
• -Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques. On sait cependant que le métabolisme des hormones stéroïdiennes sexuelles est perturbé lors d'insuffisance hépatique. Par conséquent, Indivina est contre-indiqué chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• +Insuffisance rénale: Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques.
• +Insuffisance hépatique: Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques. On sait cependant que le métabolisme des hormones stéroïdiennes sexuelles est perturbé lors d'insuffisance hépatique. Par conséquent, Indivina est contre-indiqué chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• -·carcinome mammaire diagnostiqué, supposé ou antérieur
• -·néoplasies malignes ou prémalignes dépendantes d'hormones sexuelles diagnostiquées, supposées ou antérieures (carcinome de l'endomètre, carcinome de l'ovaire)
• -·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• -·saignements génitaux d'origine inconnue
• -·carcinome hépatique bénin ou malin diagnostiqué ou antérieur, maladies hépatiques aiguës et chroniques (y compris le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor)
• +·carcinome mammaire diagnostiqué, supposé ou antérieur,
• +·néoplasies malignes ou prémalignes dépendantes d'hormones sexuelles diagnostiquées, supposées ou antérieures (carcinome de l'endomètre, carcinome de l'ovaire),
• +·hyperplasie de l'endomètre non traitée,
• +·saignements génitaux d'origine inconnue,
• +·carcinome hépatique bénin ou malin diagnostiqué ou antérieur,
• +·maladies hépatiques aiguës et chroniques (y compris le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor),
• -·Incidents thromboemboliques artériels aigus ou survenus récemment (p.ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde),
• -·Présence de facteurs de risque de complications thromboemboliques artérielles ou veineuses (p.ex. manque d'antithrombine, de protéine S ou de protéine C),
• -·diabète sucré avec lésions vasculaires manifestes
• -·Hypertriglycéridémie sévère,
• +·incidents thromboemboliques artériels aigus ou survenus récemment (p.ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde),
• +·présence de facteurs de risque de complications thromboemboliques artérielles ou veineuses (p.ex. manque d'antithrombine, de protéine S ou de protéine C),
• +·diabète sucré avec lésions vasculaires manifestes,
• +·hypertriglycéridémie sévère,
• -Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. Ces examens comprennent un examen général (y compris mesure de la tension artérielle) et un examen gynécologique (examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris cytologie du col utérin et éventuellement analyses de laboratoire indiqués). L'anamnèse personnelle et familiale doivent être également considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
• +Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. Ces examens comprennent un examen général (y compris mesure de la tension artérielle) et un examen gynécologique (examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris cytologie du col utérin et éventuellement analyses de laboratoire indiqués). L'anamnèse personnelle et familiale doivent être également considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
• -Prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique:
• +Prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique
• -Circonstances qui nécessitent une suveillance particulière
• -Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Indivina.
• +Circonstances qui nécessitent une surveillance particulière
• +Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Indivina:
• -·léiomyomes et endométriose
• -·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. «Maladies thromboemboliques» ci-dessous)
• +·léiomyomes et endométriose,
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. «Maladies thromboemboliques» ci-dessous),
• -·dyslipidémie
• +·dyslipidémie,
• -·lupus érythémateux systémique
• +·lupus érythémateux systémique,
• -·maladies métaboliques des os accompagnées d'hypercalcémie et lupus érythémateux
• -·otosclérose
• +·maladies métaboliques des os accompagnées d'hypercalcémie et lupus érythémateux,
• +·otosclérose,
• +Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin.
• -L'étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée estrogène/progestatif par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Le risque n'était par contre pas plus élevé sous monothérapie (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• -L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitée par THS. Il a été enregistré 9634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d'observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée de l'étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1,22 [95% CI 1,00–1,48]), en comparaison aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observeésous thérapie combinée d'estrogènes et de progestatifs (RR 2,00 [1,88–2,12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• +L'étude WHI, une grande étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo, montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée estrogène/progestatif par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Le risque n'était par contre pas plus élevé sous monothérapie (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitées par THS. Il a été enregistré 9634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d'observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée de l'étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1,22 [95% CI 1,00–1,48]), en comparaison aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée d'estrogènes et de progestatifs (RR 2,00 [1,88–2,12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• -La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit a une diminution du risque d'hyperplasie endométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l'endomètre.
• +La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester accru au moins pendant 10 ans. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie endométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l'endomètre.
• -Certaines études épidémiologiques suggèrent qu'un THS (la monothérapie d'estrogène et le THS combiné) est associé à un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire.
• +Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un estrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.
• +Au cours de l'étude WHI, une augmentation du risque n'atteignant pas le seuil de signification statistique a été notée (HR 1,41; IC à 95% 0,75 à 2,66).
• +Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.
• -De grosses études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardio-vasculaires.
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI), une grosse étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8000 patientes ménopausées âgées (âge lors de I'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans un risque cardio-vasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement, (RR 1,81 [95% CI1,09–3,01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 a 19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71).
• -De même, le risque d'attaque cérébrale était plus élevé dans l'étude WHI (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
• -Dans le bras monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées d'âge 50–79 ans ont été traitées avec des estrogénes équins (0,625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n = 10'793). La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n'a pas été détecté d'influence significative sur le risque d'attaque cardio-vasculaire (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]. Par contre le risque d'attaque cérébro-vasculaire etait plus élevé (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77].
• -L'étude «Heart and Estrogen/Progestin RepIacement study (HERS et HERS II)», une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) resp. 2,7 ans (HERS II) sur plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n'a pas montre de réduction du risque cardio-vasculaire sous thérapie hormonale substitutive orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogésterone. Le risque relatif était de 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (RR 1,52 [95% CI1,01–2,29]).
• -Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque pour les accidents cérébro-vasculaires ou cardio-vasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
• +Des études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardio-vasculaires.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), réalisée sur plus de 8000 patientes ménopausées âgées (âge lors de I'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans un risque cardio-vasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement, (RR 1,81 [95% CI1,09–3,01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause entre 10 et19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71). De même, le risque d'attaque cérébrale était plus élevé dans l'étude WHI (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
• +Dans le bras monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées d'âge 50–79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins (0,625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n = 10'793). La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n'a pas été détecté d'influence significative sur le risque d'attaque cardio-vasculaire (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]. Par contre le risque d'attaque cérébro-vasculaire etait plus élevé (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77].
• +L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement study (HERS et HERS II)», une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) resp. 2,7 ans (HERS II) sur plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardio-vasculaire sous thérapie hormonale substitutive orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogésterone. Le risque relatif était de 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (RR 1,52 [95% CI1,01–2,29]).
• +Le risque relatif de subir un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.
• +Les données concernant le THS commencé à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus. Cela ne s'applique pas aux accidents vasculaires cérébraux.
• +Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque pour les accidents cérébro-vasculaires ou cardio-vasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
• -En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une maladie thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et les maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses il n'existe pas de consensus.
• -Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
• -Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale
• -Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée. En cas d'opération élective, elle doit avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité.
• -Chez les patientes déjà sous anticoagulants, un THS ne doit être prescrit qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages-risques.
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une maladie thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et les maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses il n'existe pas de consensus. Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
• +Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale.
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée. En cas d'opération élective, elle doit avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité. Chez les patientes déjà sous anticoagulants, un THS ne doit être prescrit qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages risques.
• +L'apport exogène d'estrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (TBG). Cela n'a pas de signification clinique chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale. Des études suggèrent que chez les patientes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Indivina) pourrait augmenter les besoins en thyroxine. Chez les patientes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne doit donc être surveillée régulièrement (par un dosage de la TSH), en particulier durant les premiers mois du THS.
• -Inducteurs enzymatiques: le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors d'une co-administration d'agents actifs stimulant l'activité des enzymes impliquées dans la métabolisation, qui incluent en particulier les enzymes du cytochrome P450. Parmi ces agents actifs, on compte entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour être des inhibiteurs puissants, ils ont également présenté des propriétés inductrices lors d'une co-administration avec des hormones stéroïdiennes. Cliniquement, un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut réduire l'efficacité et causer des irrégularités des règles. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de 2 à 3 semaines et peut persister au moins 4 semaines ou plus longtemps après l'arrêt d'administration de ces médicaments.
• -Inhibiteurs enzymatiques: les inhibiteurs du CYP3A4 – par exemple itraconazole, voriconazole, clarithromycine, érythromycine et jus de pamplemousse – peuvent faire augmenter les concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs, et causer ainsi une survenue accrue d'effets indésirables.
• -En sens inverse, les hormones sexuelles peuvent influencer la métabolisation d'autres médicaments, dont la concentration plasmatique peut alors se trouver augmentée (p.ex. benzodiazépines, ciclosporine, imipramine, métoprolol) ou réduite (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• -Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine (un antiépileptique) et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lors de la co-administration de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut réduire le contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des hormones sexuelles
• +Inducteurs enzymatiques: le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors d'une co-administration d'agents actifs stimulant l'activité des enzymes impliquées dans le métabolisme, qui incluent en particulier les enzymes du cytochrome P450. Parmi ces agents actifs, on compte entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour être des inhibiteurs puissants, ils ont également présenté des propriétés inductrices lors d'une co-administration avec des hormones stéroïdiennes. Cliniquement, un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut réduire l'efficacité et causer des irrégularités des règles. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de 2 à 3 semaines et peut persister au moins 4 semaines ou plus longtemps après l'arrêt d'administration de ces médicaments.
• +Inhibiteurs enzymatiques: les inhibiteurs du CYP3A4 – par exemple antimycotiques azolés ou macrolides ou jus de pamplemousse – peuvent faire augmenter les concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs, et causer ainsi une survenue accrue d'effets indésirables.
• +Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:
• +En sens inverse, les hormones sexuelles peuvent influencer le métabolisme d'autres médicaments, dont la concentration plasmatique peut alors se trouver augmentée (p.ex. benzodiazépines, ciclosporine, imipramine, métoprolol) ou réduite (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• +Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine (un antiépileptique) et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lors de la co-administration de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut réduire le contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire.
• +Interactions au mécanisme inconnu
• +Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et d'associations à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisés avec ou sans dasabuvir dans le traitement des infections à VHC a entraîné une élévation cliniquement significative des ALAT par rapport aux patientes traitées uniquement avec les agents antiviraux (y compris des cas d'élévation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale). Par contre, lors de l'administration d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle observée chez des patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes ayant pris ces autres médicaments contenant des estrogènes, une prudence de principe est donc de mise lors de l'administration concomitante des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +
• -L'utilisation d'Indivina pendant la grossesse est contre-indiquée. Si une grossesse survient ou si une grossesse est supposée durant l'utilisation, il faut arrêter le médicament immédiatement et consulter le médecin. Des risques pour le foetus ont été mis en évidence lors des examens réalisés sur des animaux expérimentaux. La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'à présent n'ont cependant pas mis d'effet embroyotoxique ou tératogène manifeste en évidence lorsque des oestrogènes ou des gestagènes ont été administrés accidentellement durant la grossesse.
• +L'utilisation d'Indivina pendant la grossesse est contre-indiquée. Si une grossesse survient ou si une grossesse est supposée durant l'utilisation, il faut arrêter le médicament immédiatement et consulter le médecin. Des risques pour le foetus ont été mis en évidence lors des examens réalisés sur des animaux expérimentaux. La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'à présent n'ont cependant pas mis en évidence d'effet embroyotoxique ou tératogène manifeste lorsque des estrogènes ou des gestagènes ont été administrés accidentellement durant la grossesse.
• -Des études y relatives n'ont pas été réalisées. La participation active au trafic routier ou la commande de machines ne sont généralement pas perturbées (cf. cependant la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des études relatives n'ont pas été réalisées. La participation active au trafic routier ou la commande de machines ne sont généralement pas perturbées (cf. cependant la rubrique «Effets indésirables»).
• -Fréquents: fluctuations de l'humeur (comme humeur dépressive), modification de la libido, anxiété.
• +Fréquents: fluctuations de l'humeur (comme humeur dépressif), modification de la libido, anxiété.
• -Toubles hépatobiliaires
• +Troubles hépatobiliaires
• -Un surdosage d'estrogènes peut causer des céphalées, des nausées et des hémorragies utérines. De nombreux rapports sur des enfants qui ont pris de fortes doses de contraceptifs à base d'estrogènes montraient pas d'effets négatifs sérieux. De fortes doses d'AMP comparables à celles qui sont administrées pour le traitement anticancéreux n'ont pas montré d'effets indésirables nécessitant un traitement.Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement d'un surdosage est symptomatique.
• +Un surdosage d'estrogènes peut causer des céphalées, des nausées et des hémorragies utérines. De nombreux rapports sur des enfants qui ont pris de fortes doses de contraceptifs à base d'estrogène montraient pas d'effets négatifs sérieux. De fortes doses d'AMP comparables à celles qui sont administrées pour le traitement anticancéreux n'ont pas montré d'effets indésirables nécessitant un traitement.Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement d'un surdosage est symptomatique.
• -Indivina est une association médicamenteuse de l'estrogène valérate d'estradiol et du gestagène acétate de 17-α-hydroxy-6-méthyl-progestérone (AMP).
• -Le valérate d'estradiol est un ester d'un estrogène naturel, l'estradiol. L'AMP est un dérivé agissant par voie orale de la progestérone, une hormone naturelle.
• -Comme les estrogènes mènent à une prolifération de l'endomètre, l'application d'une monothérapie d'estradiol augmente le risque d'hyperplasie resp. de cancer de l'endomètre. L'AMP est administré pour contrecarrer cet effet. L'AMP induit la phase sécrétrice dans l'endomètre.
• +Indivina est une association médicamenteuse de l'estrogène valérate d'estradiol et du gestagène acétate de 17-α-hydroxy-6-méthyl-progestérone (AMP) Le valérate d'estradiol est un ester d'un estrogène naturel, l'estradiol. L'AMP est un dérivé agissant par voie orale de la progestérone, une hormone naturelle.
• +Comme les estrogènes mènent à une prolifération de l'endomètre, l'application d'une monothérapie d'estradiol augmente le risque d'hyperplasie resp. de cancer de l'endomètre.
• +L'AMP est administré pour contrecarrer cet effet. L'AMP induit la phase sécrétrice dans l'endomètre.
• -Indivina est utilisé dans le traitement des symptômes climatériques chez les femmes dont l'utérus est intact.
• +Indivina est utilisé dans le traitement des symptômes climatériques chez les femmes non hystérectomisées.
• -Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Les taux plasmatiques maximaux d'estradiol sont atteints après environ 4 à 6 heures et se situent aux environs de 165 pmol/l pour une dose de 1 mg de valérate d'estradiol et de 308 pmol/-l pour une dose de 2 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2950 (pmol/l)×h resp. à 5482 (pmol/l)×h.
• +Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Les taux plasmatiques maximaux d'estradiol sont atteints après environ 4 à 6 heures et se situent aux environs de 165 pmol/l pour une dose de 1 mg de valérate d'estradiol et de 308 pmol/-l pour une dose de 2 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2950 (pmol/l) × h resp. à 5482 (pmol/l) × h.
• -Dans le plasma, l'estradiol est principalement lié à la SHBG (sex hormone binding globulin) et à l'albumine, tandis que seulement ~2% de l'estradiol dans la circulation est présent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution se situe entre 9 et 15 l.
• -L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en très faibles quantités dans le lait maternel.
• +Dans le plasma, l'estradiol est principalement lié à la SHBG (sex hormone binding globulin) et à l'albumine, tandis que seulement ~2% de l'estradiol dans la circulation est présent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution se situe entre 9 et 15 l. L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en très faibles quantités dans le lait maternel.
• -L'AMP est absorbé dans le tractus gastro-intestinal sans effet notable de premier passage. Après la prise d'un comprimé d'Indivina, les taux plasmatiques maximaux sont atteints après environ 1 à 2 heures et se situent aux environs de 0,37 ng/ml pour une dose de 2,5 mg d'AMP et de 0,64 ng/ml pour une dose de 5 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2,566 (ng/ml)×h resp. à 4,960 (ng/ml)×h.
• +L'AMP est absorbé dans le tractus gastro-intestinal sans effet notable de premier passage. Après la prise d'un comprimé d'Indivina, les taux plasmatiques maximaux sont atteints après environ 1 à 2 heures et se situent aux environs de 0,37 ng/ml pour une dose de 2,5 mg d'AMP et de 0,64 ng/ml pour une dose de 5 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2,566 (ng/ml) × h resp. à 4,960 (ng/ml) × h.
• -L'AMP se lie à plus de 90% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution dépasse 20 l.
• -L'AMP passe la barrière hémato-encéphalique et la barrière foeto-placentaire.
• +L'AMP se lie à plus de 90% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution dépasse 20 l. L'AMP passe la barrière hémato-encéphalique et la barrière foeto-placentaire.
• -La pharmacocinétique de l'Indivina n'a pas été étudié chez les patientes agées ou les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, mais on sait que les estrogènes induisent la synthèse de protéines dans le foie, ce qui ralentie la métabolisation des estrogènes dans l'insuffisance hépatique. (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique de l'Indivina n'a pas été étudié chez les patientes agées ou les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, mais on sait que les estrogènes induisent la synthèse de protéines dans le foie, ce qui ralentie le métabolisme des estrogènes dans l'insuffisance hépatique. (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Novembre 2015.
• +Décembre 2016.