• -Comprimés pelliculés à 500 mg, 850 mg, 1000 mg. Les comprimés pelliculés sont sécables.
• +Comprimés pelliculés à 500 mg, 850 mg (rainure de fragmentation décorative), 1000 mg (rainure de fragmentation décorative).
• -Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). II est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie.
• -Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• +Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). II est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2−3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• -Les comprimés pelliculés de Metfin peuvent être divisés en deux, ce qui facilite le cas échéant leur prise par les patients.
• -Le traitement devrait commencer avec 500–1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5–7 jours jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3 g). La dose d'entretien moyenne est de 1,5–2,0 g/jour, la dose journalière optimale étant de 2 g. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• +Le traitement devrait commencer avec 500–1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5–7 jours jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d'entretien moyenne est de 1500–2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• -Association avec des sulfonylurées, glinides et glitazones
• +Association avec d'autres antidiabétiques oraux
• -L'administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2 g par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metfin ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg.
• +L'administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metfin ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• -·troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min);
• +·troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min). L'insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique.
• -·affections aiguës ou chroniques susceptibles d'entraîner une hypoxie tissulaire tels qu'insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc;
• +·maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru;
• -L'acidose lactique est une complication métabolique rare (3 cas pour 100'000 années-patients) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë (organique ou fonctionnelle) peut être la cause d'une accumulation de metformine.
• -Les cas rapportés d'acidose lactique sous metformine sont survenus principalement chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une surveillance régulière des facteurs de risque, même indépendants de la metformine, tels qu'un diabète mal équilibré, une acidocétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatique ainsi que tout état d'hypoxie.
• -Les signes précurseurs ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes possibles de l'acidose lactique.
• -L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il convient d'arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3−5 cas pour 100'000 années-patients) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë (organique ou fonctionnelle) peut être la cause d'une accumulation de metformine.
• +Dans la plupart des cas rapportés d'acidose lactique sous metformine sont survenus principalement chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par la surveillance régulière des facteurs de risque indépendants de la metformine comme un diabète mal contrôlé, une acidocétose, un jeun prolongé, une déshydratation (diarrhée grave ou vomissements répétés), consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute situation entraînant une hypoperfusion ou une hypoxie comme une insuffisance cardiaque aiguë, un infarctus du myocarde aigu, une septicémie, un choc. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les signes précurseurs d'une acidose lactique ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes possibles de l'acidose lactique.
• +L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• -La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers
• -·une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
• +En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• +·une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• -Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer à cause de la présence de facteurs prédisposants ou suite à la prise de traitements concomitants (p.ex. au début d'un traitement avec des diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens).
• +Une prudence particulière est de mise dans les cas dans lesquels la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante (p.ex., chez des patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens).
• +Fonction cardiaque
• +Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque présentent un risque accru d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique stable, un traitement par metformine est possible, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant être contrôlées régulièrement. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
• +
• -La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9-20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9−20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
• -Les inhibiteurs de l'ECA peuvent abaisser la glycémie.
• -Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metfin sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10–16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare et cas isolés: <0,01%.
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metfin sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10–16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%.
• -Très rare: acidose lactique (incidence 3 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: acidose lactique (incidence 3−5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5-15%) p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• +Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5−15%) p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• -Cas isolés: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).
• +Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).
• -·Au niveau hépatique
• -·A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• -·Au niveau musculaire
• -·Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• -·Au niveau intestinal
• -·La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• +·Au niveau hépatique:
• +A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• +·Au niveau musculaire:
• +Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• +·Au niveau intestinal:
• +La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• -L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29.8 événements/1000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p=0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p=0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• -Pédiatrie: la sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10–16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de –2,4 mmol/l (–42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p <0,001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7,5 vs. 8,6%, p <0,001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• +L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29,8 événements/1000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43,3 événements/1000 années-patients, p=0,002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40,1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p=0,003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10–16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de –2,4 mmol/l (–42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p <0,001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7,5 vs. 8,6%, p <0,001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• -Après administration orale de metformine, le Tmax est de 2,5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• +Après administration orale de metformine comprimés pelliculés, le Tmax est de 2,5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17.6 heures.
• -En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500-2000 mg).
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
• +En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500−2000 mg).
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «Exp».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
• -Metfin 500 comprimés pelliculés (sécables): 50. [B]
• -Metfin 850 comprimés pelliculés (sécables): 30, 100. [B]
• -Metfin 1000 comprimés pelliculés (sécables): 60, 120. [B]
• +Metfin 500: emballage à 50 comprimés pelliculés. [B]
• +Metfin 850: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés (rainure de fragmentation décorative). [B]
• +Metfin 1000: emballages à 60 et 120 comprimés pelliculés (rainure de fragmentation décorative). [B]
• -Octobre 2013.
• +Mars 2015.