• -Saccharum, natrii chloridum, arginini hydrochloridum, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dihydricus, aqua ad iniectabilia.
• +Saccharum, natrii chloridum, arginini hydrochloridum, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dihydricus, aqua ad iniectabile.
• -Des remarques détaillées concernant le mode d'emploi figurent dans la notice d'emballage sous «Remarques concernant l'administration d'une injection».
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Après une formation adéquate, les patients peuvent s’administrer eux-mêmes la dose prescrite d’Enbrel de 25 ou 50 mg avec Enbrel MyClic ou Enbrel solution injectable en seringue préremplie, à condition que le médecin le juge approprié et qu’une surveillance médicale soit assurée.
• +Des remarques détaillées concernant le mode d’emploi figurent dans chaque notice d’emballage sous «Remarques concernant l’administration d’une injection».
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Il est par ailleurs recommandé d’éviter l’administration de vaccins vivants à des nourrissons de moins de 6 mois ayant été exposés à Enbrel in utero, hormis en l’absence de taux sérique d’Enbrel détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d’administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Il est par ailleurs recommandé d’éviter l’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à Enbrel in utero, et ceci pendant les 16 semaines suivant la dernière dose d’Enbrel administrée à leur mère, hormis en l’absence de taux sérique d’Enbrel détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d’administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Les effets de l'étanercept sur le déroulement de la grossesse ont été évalués dans deux études de cohorte observationnelles. Dans un registre de grossesse, on a comparé les taux de malformations congénitales graves observées chez les nourrissons nés vivants de mères souffrant d'affections rhumatoïdes ou de psoriasis et ayant reçu de l'étanercept au cours du premier trimestre (n=319) à celles observées chez les nourrissons de mères n'ayant pas reçu d'étanercept au cours de la grossesse (n=144). Le rapport de cotes global adapté pour les malformations congénitales graves s'élevait à 2.77 (IC 95% 1.04-7.35), et à 2.49 (IC 95% 0.92-6.68) si les dommages chromosomiques et connus d'origine génétique étaient exclus. Les résultats n'ont montré aucune hausse du taux pour les malformations légères et aucun profil pour les malformations graves ou légères. De plus, aucune hausse du taux de troubles de la croissance intra-utérins ou postnataux, ni de retard du développement postnatal n'a été observée. Dans une deuxième étude du registre englobant plusieurs pays, les risques de déroulement négatif de la grossesse chez les femmes ayant reçu de l'étanercept (n=522) ont été comparés à ceux de femmes ayant reçu des médicaments non biologiques (n=3508). Aucune augmentation du risque de malformation congénitale grave n'a été observée (rapport de cotes après ajustement selon le pays, l'affection de la mère, la parité, l'âge de la mère et le tabagisme en début de grossesse: 0.96 (IC 95%: 0.58-1.60); rapport de cotes non ajusté: 1.22 (IC 95%: 0.79-1.90). L'étude n'a pas non plus montré de risque accru de malformations légères, de naissances prématurées, de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie chez les enfants dont la mère avait reçu de l'étanercept pendant la grossesse.
• +Les effets de l'étanercept sur le déroulement de la grossesse ont été évalués dans deux études de cohorte observationnelles. Dans un registre de grossesse, on a comparé les taux de malformations congénitales graves observées chez les nourrissons nés vivants de mères souffrant d'affections rhumatoïdes ou de psoriasis et ayant reçu de l'étanercept au cours du premier trimestre (n=319) à celles observées chez les nourrissons de mères n'ayant pas reçu d'étanercept au cours de la grossesse (n=144). Le rapport de cotes global adapté pour les malformations congénitales graves s'élevait à 2.77 (IC 95% 1.04-7.35), et à 2.49 (IC 95% 0.92-6.68) si les dommages chromosomiques et connus d'origine génétique étaient exclus. Les résultats n'ont montré aucune hausse du taux pour les malformations légères et aucun profil pour les malformations graves ou légères. De plus, aucune hausse du taux de troubles de la croissance intra-utérins ou postnataux, ni de retard du développement postnatal n'a été observée. Dans une deuxième étude du registre englobant plusieurs pays, les risques de déroulement négatif de la grossesse chez les femmes ayant reçu de l'étanercept (n=522) ont été comparés à ceux de femmes ayant reçu des médicaments non biologiques (n=3508). Aucune augmentation du risque de malformation congénitale grave n'a été observée (rapport de cotes après ajustement selon le pays, l'affection de la mère, la parité, l'âge de la mère et le tabagisme en début de grossesse: 0.96 (IC 95% 0.58-1.60); rapport de cotes non ajusté: 1.22 (IC 95% 0.79-1.90). L'étude n'a pas non plus montré de risque accru de malformations légères, de naissances prématurées, de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie chez les enfants dont la mère avait reçu de l'étanercept pendant la grossesse.
• -L'étanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sang de nourrissons de patientes traitées par Enbrel pendant leur grossesse. Les nourrissons peuvent présenter une augmentation du risque infectieux. C'est pourquoi il est recommandé d'éviter l'administration de vaccins vivants à des nourrissons de moins de 6 mois ayant été exposés à Enbrel in utero, hormis en l'absence de taux sérique d'Enbrel détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d'administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'étanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sang de nourrissons de patientes traitées par Enbrel pendant leur grossesse. Les nourrissons peuvent présenter une augmentation du risque infectieux. C'est pourquoi il est recommandé d'attendre 16 semaines après la dernière dose d'Enbrel administrée à la mère avant l'administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à Enbrel in utero, hormis en l'absence de taux sérique d'Enbrel détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d'administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le passage d’étanercept dans le lait maternel a été rapporté après administration sous-cutanée. Du fait que de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel, il faut interrompre soit l’allaitement soit le traitement pendant l’allaitement. Bien que l’exposition systémique d’un nourrisson allaité soit théoriquement faible en raison d’une excrétion d’étanercept très limitée dans le lait maternel, l’administration éventuelle de vaccins vivants à un nourrisson allaité lorsque la mère reçoit un traitement par éthanercept doit être soigneusement évaluée par le médecin.
• +Chez les rates allaitantes, l'étanercept a été excrété dans le lait après administration sous-cutanée et a été détecté dans le sérum des jeunes animaux. Des informations limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'étanercept, comme de nombreux autres médicaments et immunoglobines, passe dans le lait maternel à de faibles concentrations. La pertinence clinique est inconnue. C'est pourquoi l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement ou le traitement doit être interrompu pendant la période d'allaitement.
• +Alors que l'exposition systémique chez le nourrisson allaité est probablement faible, l'étanercept étant largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, les données concernant l'exposition systémique chez le nourrisson allaité sont limitées. Par conséquent, l'administration de vaccins vivants (tels que le BCG) à des nourrissons de mères ayant reçu de l’étanercept peut être envisagée au plus tôt 16 semaines après la fin de l'allaitement si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque et si cela est médicalement justifié.
• +Une jeune femme âgée de 18 ans, chez laquelle une arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire étendue a été diagnostiquée, a commencé à recevoir le médicament expérimental (étanercept) et, à l’issue des 96 semaines de l’étude principale, a poursuivi la phase de traitement actif de l’étude d’extension ouverte en recevant sa première dose. Entre-temps, elle a reçu du méthotrexate en tant que traitement concomitant. Le diagnostic de lymphome hodgkinien a été confirmé par une biopsie. Aucun facteur de risque pertinent n’a révélé d’affection maligne et la volontaire n’avait pas d’antécédents familiaux d’affections malignes. Une biopsie de la moelle osseuse réalisée par la suite a permis de suspecter un lymphome hodgkinien. Le médicament expérimental a été définitivement arrêté chez la volontaire. L’investigateur a estimé que l’événement était lié au médicament expérimental et au méthotrexate.
• -Pneumopathie interstitielle diffuse
• -Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (incluant la pneumopathie inflammatoire et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
• -L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat, à la dose de 2'000 mg/kg en administration unique en s.c. ou à la dose de 1'000 mg/kg en administration unique en i.v. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg 2x par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg. Aucune dose limite toxique n'a été observée non plus durant les essais cliniques chez les patients atteints de PR. La posologie la plus élevée ayant été évaluée était une dose i.v. de 32 mg/m², suivie de doses s.c. de 16 mg/m² administrées 2x par semaine. Un patient atteint de PR s'est autoadministré par erreur 62 mg d'Enbrel en s.c. 2x par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets indésirables inattendus.
• +L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat, à la dose de 2'000 mg/kg en administration unique en s.c. ou à la dose de 1'000 mg/kg en administration unique en i.v. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg 2x par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg. Aucune dose limite toxique n'a été observée non plus durant les essais cliniques chez les patients atteints de PR. La posologie la plus élevée ayant été évaluée était une dose i.v. de 32 mg/m², suivie de doses s.c. de 16 mg/m² administrées 2x par semaine. Un patient atteint de PR s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel en s.c. 2x par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets indésirables inattendus.
• -L'étude I a évalué 234 patients, âgés de ≥18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, qui ne répondaient pas au moins à un, et au plus à quatre traitements de fond (DMARD, p.ex.: hydroxychloroquine, sels d'or injectables ou per os, méthotrexate, azathioprine, Dpénicillamine, sulfasalazine). Ces patients avaient une polyarthrite rhumatoïde active définie par ≥12 articulations douloureuses, ≥10 articulations gonflées et l'un des critères suivants: VS ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl ou raideur matinale ≥45 minutes. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée 2x par semaine pendant 6 mois consécutifs.
• +L'étude I a évalué 234 patients, âgés de ≥18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, qui ne répondaient pas au moins à un, et au plus à quatre traitements de fond (DMARD, p.ex.: hydroxychloroquine, sels d'or injectables ou per os, méthotrexate, azathioprine, Dpénicillamine, sulfasalazine). Ces patients avaient une polyarthrite rhumatoïde active définie par ≥12 articulations douloureuses, ≥10 articulations gonflées et l'un des critères suivants: VS ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl ou raideur matinale ≥45 min. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée 2x par semaine pendant 6 mois consécutifs.
• -L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate administré par voie orale dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée <3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate auparavant. Les patients devaient avoir >12 articulations sensibles à la pression, >10 articulations gonflées et soit une vitesse de sédimentation (VS) >28 mm/h, soit une concentration sérique de protéine C réactive >2.0 mg/dl, soit une raideur matinale >45 minutes. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée 2x par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7.5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai, puis maintenues jusqu'à 24 mois. Avec étanercept 25 mg, l'amélioration clinique et la réponse au traitement sous deux semaines ont été similaires à celles observées lors des essais précédents, et se sont maintenues jusqu'à 24 mois. Le temps de latence a été plus court avec la dose de 25 mg d'étanercept qu'avec le méthotrexate. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1.4 à 1.5. Le traitement par étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0.5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
• +L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate administré par voie orale dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée <3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate auparavant. Les patients devaient avoir >12 articulations sensibles à la pression, >10 articulations gonflées et soit une vitesse de sédimentation (VS) >28 mm/h, soit une concentration sérique de protéine C réactive >2.0 mg/dl, soit une raideur matinale >45 min. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée 2x par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7.5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai, puis maintenues jusqu'à 24 mois. Avec étanercept 25 mg, l'amélioration clinique et la réponse au traitement sous deux semaines ont été similaires à celles observées lors des essais précédents, et se sont maintenues jusqu'à 24 mois. Le temps de latence a été plus court avec la dose de 25 mg d'étanercept qu'avec le méthotrexate. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1.4 à 1.5. Le traitement par étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0.5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
• -Dans une autre étude ouverte à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite étendue (extended) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'arthrite associée à une enthésite (âgés de 12 à 17 ans) et 29 patients atteints d'arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont reçu une dose hebdomadaire de 0.8 mg/kg de PC d'étanercept (et au maximum 50 mg par injection) pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a rempli les critères ACR Pedi 30 et a montré des améliorations cliniques dans les critères secondaires d'évaluation tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale de la maladie par le médecin. Le profil de sécurité a été cohérent avec celui observé dans les autres études menées sur l'AJI.
• -Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique dans le but d'évaluer l'influence de la poursuite d'un traitement par Enbrel chez les patients qui n'avaient pas répondu 3 mois après le début du traitement par étanercept. En outre, aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'AJI afin d'examiner les effets de l'arrêt ou de la diminution de la dose recommandée d'étanercept après une utilisation à long terme.
• +Dans une autre étude ouverte à un bras (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite étendue (extended oligoarthritis, EO) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’arthrite associée à une enthésite (âgés de 12 à 17 ans) et 29 patients atteints d’arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont reçu une dose hebdomadaire de 0.8 mg/kg de PC d’étanercept (et au maximum 50 mg par injection) pendant 12 semaines. Dans chaque soustype d’AJI, la majorité des patients a rempli les critères ACR Pedi 30 et a montré des améliorations cliniques dans les critères secondaires d’évaluation tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale de la maladie par le médecin. Le profil de sécurité a été cohérent avec celui observé dans les autres études menées sur l’AJI.
• +Parmi les 127 patients de l’étude principale, 109 ont participé à l’étude d’extension ouverte et ont été suivis pendant 8 ans supplémentaires, soit jusqu’à 10 ans au total. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77%) des patients avaient complété l’étude; 27 (25%) prenaient encore activement Enbrel, 7 (6%) avaient interrompu le traitement en raison d’une maladie faible/inactive; 5 (5%) avaient recommencé Enbrel après un arrêt antérieur du traitement; et 45 (41%) avaient arrêté Enbrel (mais étaient restés sous surveillance); 25/109 (23%) patients avaient définitivement arrêté l’étude (dont 1 patient en raison d’une réponse insuffisante et 1 patient en raison d’effets indésirables (maladie de Hodgkin)). Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude principale se sont généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité tout au long de la période de suivi. Les patients qui prenaient Enbrel ont pu participer à une phase d’arrêt optionnelle une fois pendant l’étude de prolongation, selon l’évaluation de la réponse clinique par l’investigateur. 30 patients ont participé à la phase d’arrêt. 17 (57%) patients ont présenté une poussée de la maladie (définie comme une aggravation de ≥30% dans au moins 3 des 6 composants ACR Pedi avec une amélioration de ≥30% dans l’un au maximum des 6 composants restants et au moins 2 articulations atteintes); le délai médian de survenue d’une poussée de la maladie après l’arrêt d’Enbrel était de 190 jours (EO 190 jours, arthrite associée à l’enthésite 533 jours, arthrite psoriasique 110 jours).
• +Une affection maligne, la maladie de Hodgkin, a été rapportée chez un patient EO-JIA âgé de 18 ans au cours de la première année de l’étude d’extension. Le nombre (taux d’événements rapporté à l’exposition pour 100 années-patients) d’événements indésirables graves, d’affections malignes et d’infections graves était respectivement de 40 (5.85 EP100PY), 1 et 14 (2.05 EP100PY).
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique dans le but d’évaluer l’influence de la poursuite d’un traitement par Enbrel chez les patients qui n’avaient pas répondu 3 mois après le début du traitement par étanercept. En outre, aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’AJI afin d’examiner les effets de la diminution de la dose recommandée d’étanercept après une utilisation à long terme.
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Il faut recommander au patient/à la patiente de noter sur la boîte la date à laquelle il/elle a sorti Enbrel du réfrigérateur et la date après laquelle Enbrel ne doit plus être utilisé. Un emplacement est prévu à cet effet sur la boîte.
• +Il faut recommander au patient/à la patiente de noter sur la boîte la date à laquelle Enbrel a été sorti du réfrigérateur et la date après laquelle Enbrel ne doit plus être utilisé. Un emplacement est prévu à cet effet sur la boîte.
• -La seringue préremplie doit atteindre la température ambiante avant l'injection; c'est pourquoi il faut la sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant. Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille pendant ce laps de temps.
• -La solution devrait être limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches. Si elle est colorée ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.
• +La seringue préremplie doit atteindre la température ambiante avant l'injection; c'est pourquoi il faut la sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 min avant. Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille pendant ce laps de temps.
• +La solution doit être limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches. Si elle est colorée ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.
• -Avant de faire l'injection, le stylo prérempli MyClic à usage unique d'Enbrel doit atteindre la température ambiante, c'est pourquoi il faut le sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant l'utilisation. Ne pas retirer le protège-aiguille pendant ce laps de temps. Contrôlez la solution à travers la fenêtre d'inspection; elle doit être limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches. Si elle est colorée ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.
• +Avant de faire l'injection, le stylo prérempli MyClic à usage unique d'Enbrel doit atteindre la température ambiante, c'est pourquoi il faut le sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 min avant l'utilisation. Ne pas retirer le protège-aiguille pendant ce laps de temps. Contrôlez la solution à travers la fenêtre d'inspection; elle doit être limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches. Si elle est colorée ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.
• -Août 2022.
• -LLD V056
• +Mai 2023.
• +LLD V059