• -Lutropine alfa (r-hLH), produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• +Lutropine alfa (r-hLH), produite à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées.
• -Poudre: Saccharum, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Polysorbatum 20, Acidum phosphoricum, Natrii hydroxidum, Methioninum, pro vitro corresp. Natrium 0.22 mg.
• -Solvant: Aqua ad iniectabilie 1 ml.
• +Poudre: saccharum, dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, polysorbatum 20, acidum phosphoricum, natrii hydroxidum, methioninum, pro vitro corresp. natrium 0.22 mg.
• +Solvant: aqua ad iniectabile 1 mL pro vitro.
• -Luveris est utilisé avec une préparation à base d'hormone folliculo-stimulante (FSH) pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit grave en LH et en FSH. Dans des essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène < 1.2 UI/l.
• +Luveris est utilisé avec l'hormone folliculo-stimulante (FSH) pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.
• +L'expérience clinique acquise jusqu'à présent avec Luveris concernant cette indication a été obtenue en association avec la follitropine alfa.
• -L'auto-administration de Luveris ne doit être réalisée que par des patientes motivées, formées de manière appropriée et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.
• -La première injection doit en tout cas être effectuée sous surveillance médicale.
• -L'expérience clinique acquise jusqu'à présent avec Luveris concernant cette indication a été obtenue en association avec la follitropine alfa.
• -Chez les femmes souffrant d'un déficit en LH et en FSH, l'objectif de l'utilisation de Luveris en association avec la FSH est de développer un seul follicule de De Graaf mature, à partir duquel l'ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG).
• +L'objectif de l'utilisation de Luveris en association avec la FSH chez les femmes souffrant d'un déficit en LH et en FSH est de favoriser le développement de follicules suivi de leur maturation finale après administration de choriogonadotropine humaine (hCG).
• -Luveris doit être injecté avec la FSH quotidiennement par voie sous-cutanée.
• +Luveris doit être administré avec la FSH quotidiennement par voie sous-cutanée.
• -Ces patientes souffrant d'aménorrhée et présentant une faible sécrétion d'estrogènes, le traitement peut commencer à tout moment.
• -Le traitement doit être adapté à la réponse individuelle de la patiente, déterminée par (i) des examens échographiques de la taille du follicule et (ii) des mesures des taux d'estrogènes.
• +La première injection doit dans tous les cas être effectuée sous surveillance médicale.
• +L'auto-administration de Luveris ne doit être réalisée que par des patientes motivées, formées de manière appropriée et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.
• +Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente, déterminée par la taille du follicule à l'échographie et par la mesure des taux d'estrogènes.
• -Des essais cliniques ont montré que Luveris accroît la sensibilité des ovaires à la follitropine alfa. Un ajustement posologique de follitropine alfa doit être effectué avant un ajustement posologique de Luveris. Si une augmentation de la dose de FSH est indiquée, cette augmentation doit préférablement avoir lieu à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 UI à 75 UI.
• -Des essais cliniques ont montré que certaines patientes ont besoin de jusqu'à 225 UI de lutropine alfa (correspondant à 3 flacons de Luveris) et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir un développement folliculaire optimal.
• +Des essais cliniques ont montré que Luveris accroît la sensibilité des ovaires à la follitropine alfa. Un ajustement posologique de la follitropine alfa doit être effectué avant un ajustement posologique de Luveris. Si une augmentation de la dose de FSH est indiquée, cette augmentation doit de préférence avoir lieu à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 UI à 75 UI.
• +Lors des essais cliniques, certaines patientes ont eu besoin de jusqu'à 225 UI de lutropine alfa (correspondant à 3 flacons de Luveris) et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir un développement folliculaire optimal.
• -Après une stimulation réussie, une injection unique de 5'000 UI à 10'000 UI de choriogonadotropine humaine (hCG) ou 250 microgrammes de choriogonadotropine humaine recombinante (rhCG) est administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On recommande à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même de l'injection d'hCG et le jour suivant.
• -Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut aussi être pratiquée.
• +Après une stimulation réussie, une injection unique de 5000 UI à 10 000 UI de choriogonadotropine humaine (hCG) ou 250 microgrammes de choriogonadotropine humaine recombinante (rhCG) est administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On recommande à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même de l'injection d'hCG et le jour suivant.
• +Alternativement, une procédure d'assistance médicale à la procréation (ART) peut également être utilisée.
• +Enfants et adolescents
• +Luveris n'est pas indiqué dans cette catégorie d'âge.
• +Patients âgés
• +Luveris n'est pas indiqué dans cette catégorie d'âge.
• -La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Luveris n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique. C'est la raison pour laquelle aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• +La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Luveris n'ont pas été étudiées chez les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
• -La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Luveris n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale. C'est la raison pour laquelle aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• -Patients âgés
• -La sécurité et l'efficacité de Luveris n'ont pas été étudiées chez les patients âgés. Il n'existe aucune indication dans ce groupe d'âge.
• -Enfants et adolescents
• -Il n'existe aucune indication pour Luveris dans ce groupe d'âge.
• +La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Luveris n'ont pas été étudiées chez les patientes atteintes d'une insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
• -·hypersensibilité aux gonadotrophines ou à l'un des excipients selon composition
• -·carcinome ovarien, utérin ou mammaire
• +·carcinome ovarien, utérin ou mammaire
• -Luveris ne doit pas être utilisé lorsqu'il est prévisible que l'objectif thérapeutique ne peut pas être atteint, comme en cas de:
• -·insuffisance ovarienne primaire
• -·malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse ou
• -·tumeurs fibreuses utérines rendant une grossesse impossible.
• +Luveris ne doit pas être utilisé lorsque l'objectif thérapeutique ne peut pas être atteint, par exemple:
• +·en cas d'insuffisance ovarienne primaire
• +·en cas de malformations des organes génitaux rendant une grossesse impossible
• +·en cas de fibromes utérins rendant une grossesse impossible
• +·en cas d'hypersensibilité connue au principe actif, la lutropine alfa, ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Les causes de l'infertilité du couple doivent être précisément établies avant le début du traitement. De plus, les patientes doivent faire l'objet d'un examen en vue de déceler une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne et une hyperprolactinémie et doivent être traitées en conséquence.
• -Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et du personnel médical ainsi que la disponibilité d'équipements de surveillance médicale appropriés.
• -Chez les femmes, en particulier chez les patientes présentant des ovaires polykystiques, une utilisation sûre et efficace de Luveris exige un contrôle de la réponse ovarienne par échographie, de préférence associée à des mesures régulières du taux d'estradiol sérique.
• +Les causes de l'infertilité du couple doivent être précisément établies avant le début du traitement.
• +En particulier, les patientes doivent faire l'objet d'un examen en vue de déceler une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne et une hyperprolactinémie et, le cas échéant, être traitées en conséquence.
• +Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et du personnel médical ainsi que la disponibilité d'équipements de surveillance médicale appropriés. Une utilisation sûre et efficace de Luveris exige, en particulier chez les patientes présentant des ovaires polykystiques, un contrôle de la réponse ovarienne par échographie, de préférence en association avec la détermination régulière des concentrations sériques d'estradiol.
• -Chez les patientes qui subissent une stimulation de la croissance folliculaire et une induction de l'ovulation, le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne est accru en raison d'une réponse estrogénique excessive et d'un développement multifolliculaire.
• -Lors d'une stimulation ovarienne contrôlée, on doit escompter une certaine hypertrophie ovarienne. Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut néanmoins survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne marquée, des concentrations sériques élevées de stéroïdes sexuels et une perméabilité vasculaire accrue pouvant entraîner un mouvement liquidien vers les régions péritonéales, pleurales et aussi rarement vers la région péricardique.
• -Le SHO survient très souvent une fois le traitement hormonal terminé et atteint un maximum environ 7 à 10 jours après le traitement.
• -Un SHO s'observe plus souvent chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse normalement sans traitement.
• -Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:
• -Un SHO léger s'accompagne de douleurs au bas-ventre et d'une hypertrophie ovarienne. En cas de SHO modéré, les symptômes suivants peuvent survenir en plus: nausées, vomissements, symptômes d'une ascite (mise en évidence par sonographie) et une hypertrophie ovarienne marquée.
• -Les SHO dont l'évolution est légère ou modérée guérissent normalement de manière spontanée après 2 à 3 semaines (ou lors de la survenue de la menstruation). Lors d'un SHO grave (environ 1 %), on observe les symptômes suivants: douleurs au bas ventre, ballonnement abdominal, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.
• -Hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite, épanchements pleuraux et détresse respiratoire aigüe sont possibles.
• -De plus, le risque d'accidents thromboemboliques (par exemple embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) est accru. Une torsion ovarienne et un hémopéritoine représentent d'autres complications très rares d'un SHO grave.
• -Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à quelques jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance attentive doit donc être assurée durant le traitement et jusqu'à 2 semaines après l'administration d'hCG.
• -Afin de diminuer le risque de SHO ou de grossesse multiple, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques ainsi que de déterminer les taux sériques d'estradiol en vue d'une identification précoce de facteurs de risque. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO ou de grossesse multiple est accru lorsque les taux sériques d'estradiol sont supérieurs à 900 pg/ml (3'300 pmol/l) et en présence de plus de 3 follicules d'un diamètre ≥14 mm. Lors de l'emploi de FSH en procréation médicalement assistée, le risque de SHO est accru en présence d'un taux sérique d'estradiol supérieur à 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) et de 20 follicules ou plus dont le diamètre est ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d'estradiol est supérieur à 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) et/ou qu'il y a un total de 40 follicules ou plus, l'hCG ne doit pas être administrée.
• +Chez certaines patientes, le traitement de stimulation ovarienne peut entraîner en raison d'une stimulation trop forte avec une réaction estrogénique excessive, la maturation de multiples follicules et un syndrome d'hyperstimulation ovarienne.
• +Lors d'une stimulation ovarienne contrôlée, on doit escompter une certaine hypertrophie ovarienne. Les signes d'un SHO sont une hypertrophie ovarienne marquée et des concentrations sériques élevées de stéroïdes sexuels, ainsi qu'une perméabilité vasculaire accrue pouvant entraîner un mouvement liquidien vers les régions péritonéales, pleurales et aussi rarement vers la région péricardique.
• +Le SHO survient très souvent une fois le traitement hormonal terminé et atteint un maximum environ 7-10 jours après le traitement.
• +Un SHO s'observe plus souvent chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse normalement sans traitement.
• +Le respect de la posologie recommandée et des intervalles de contrôle pour Luveris et pour la FSH peut réduire le risque d'hyperstimulation ovarienne.
• -Une réponse ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO avant l'administration d'hCG en vue de déclencher l'ovulation. Dans les cas d'hyperstimulation ovarienne, il est donc recommandé de ne pas administrer de hCG et de conseiller aux patientes de n'avoir aucun rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
• -Si les symptômes mentionnés ci-dessus se manifestent sous traitement par Luveris, un examen médical attentif est indiqué. Dans ces cas, le traitement par Luveris doit être interrompu et l'hCG ne doit pas être administré.
• -Un SHO peut présenter une évolution plus grave et plus longue en cas de grossesse.
• +Pour l'identification précoce et la minimisation des facteurs de risque de développement du SHO ou de la survenue d'une grossesse multiple (voir ci-dessous), des examens échographiques ainsi qu'une détermination des taux sériques d'estradiol sont recommandés. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO ou d'une grossesse multiple est accru chez les patientes présentant des taux sériques d'estradiol supérieurs à 900 pg/mL (3300 pmol/L) et en présence de plus de 3 follicules d'un diamètre ≥14 mm. Lors de l'utilisation de FSH dans le cadre d'une procréation médicalement assistée, le risque de SHO est accru si les taux sériques d'estradiol sont supérieurs à 3000 pg/mL (11 000 pmol/L) et en présence de 20 follicules ou plus d'un diamètre ≥12 mm. Si le taux sérique d'estradiol est supérieur à 5500 pg/mL (20 200 pmol/L) et/ou le nombre total de follicules est de 40 ou plus, l'administration d'hCG ne doit pas avoir lieu.
• +Une réponse ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO avant l'administration d'hCG en vue de déclencher l'ovulation. Dans les cas d'hyperstimulation ovarienne, il est donc recommandé de ne pas administrer d'hCG et de conseiller aux patientes de n'avoir aucun rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés (méthodes barrières) pendant au moins 4 jours.
• +Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:
• +Un SHO léger s'accompagne de douleurs au bas-ventre et d'une hypertrophie ovarienne. En cas de SHO modéré, les symptômes suivants peuvent survenir en plus: nausées, vomissements, symptômes d'une ascite (mise en évidence par sonographie) et une hypertrophie ovarienne marquée.
• +Les SHO dont l'évolution est légère ou modérée guérissent normalement de manière spontanée après 2-3 semaines (ou lors de la survenue de la menstruation).
• +Lors d'un SHO de forme sévère (environ 1%), on observe les symptômes suivants: douleurs au bas ventre, ballonnement abdominal, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.
• +Une hypovolémie, une hémoconcentration, des troubles électrolytiques, un hyperaldostéronisme secondaire, une hypercoagulabilité sanguine, une ascite, des épanchements pleuraux et une détresse respiratoire aigüe sont possibles.
• +De plus, le risque d'accidents thromboemboliques (par exemple embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) est accru. Une torsion ovarienne et un hémopéritoine représentent d'autres complications très rares d'un SHO de forme sévère.
• +Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à quelques jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance attentive doit donc être assurée durant le traitement et jusqu'à deux semaines après l'administration d'hCG.
• +Si les symptômes mentionnés ci-dessus se manifestent sous traitement par Luveris, un examen médical attentif est indiqué. Dans ces cas, le traitement par Luveris doit être interrompu et l'hCG ne doit pas être administré pour induire l'ovulation.
• +En cas d'hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante. Lors d'un SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO instauré. Le traitement du SHO est symptomatique. Il faut particulièrement veiller à compenser l'équilibre hydro-électrolytique.
• +Un SHO peut présenter une évolution plus sévère et plus longue en cas de grossesse.
• -En cas d'hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante. En cas de SHO grave, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO instauré. Le traitement du SHO est symptomatique. Il faut particulièrement veiller à une compensation de l'équilibre hydro-électrolytique.
• -Sous Luvéris, on a rapporté un SHO dans 3.9 % des cycles de traitement. Dans un total de 259 cycles de traitement, six cas graves de SHO (2.3 %) ont été signalés.
• -Chez les patientes qui subissent une induction de l'ovulation, la probabilité d'une grossesse multiple est accrue par rapport à la conception naturelle. Dans la majorité des grossesses multiples, il s'agit de jumeaux. Afin de minimiser le risque d'une grossesse multiple, il est recommandé de surveiller attentivement la réponse ovarienne.
• -Chez les patientes qui se préparent à une procréation médicalement assistée, le risque d'une grossesse multiple dépend principalement du nombre d'embryons transférés, de leur qualité et de l'âge de la patiente.
• +Chez les patientes qui subissent une induction de l'ovulation, la probabilité d'une grossesse multiple est accrue par rapport à la conception naturelle. Dans la plupart des grossesses multiples, il s'agit de jumeaux. Afin de minimiser le risque d'une grossesse multiple, il est recommandé de surveiller attentivement la réponse ovarienne.
• +Chez les patientes qui se soumettent à une procréation médicalement assistée, le risque d'une grossesse multiple dépend principalement du nombre d'embryons transférés, de leur qualité et de l'âge de la patiente. Le respect de la posologie recommandée de Luveris et de FSH et une surveillance étroite de la réponse ovarienne sont recommandés pour réduire le plus possible le risque de grossesse multiple.
• -Le respect de la posologie recommandée de Luveris et de FSH, l'application du schéma thérapeutique recommandé et une surveillance attentive du traitement minimisent l'incidence d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne ou d'une grossesse multiple.
• -Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire présentent un risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse survienne à la suite d'une conception spontanée ou d'un traitement de l'infertilité. La fréquence de survenue d'une grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5 % contre 1 à 1.5 % dans la population générale.
• -Fausses-couches
• -La fréquence des fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de procréation médicalement assistée que lors d'une conception naturelle.
• +Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire présentent un risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse survienne à la suite d'une conception spontanée ou d'un traitement de l'infertilité. La fréquence de survenue d'une grossesse ectopique après une fécondation in vitro (FIV) est de 2 à 5% contre 1 à 1.5% dans la population générale.
• +Fausses couches
• +La fréquence des fausses couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de procréation médicalement assistée que lors d'une conception naturelle.
• -La fréquence de malformations congénitales pourrait être un peu plus élevée après utilisation de techniques de procréation médicalement assistée qu'après conception spontanée. On suppose que ceci est attribuable à des différences en termes de caractéristiques parentales (par exemple âge de la mère, caractéristiques des spermatozoïdes) et aux grossesses multiples.
• +La fréquence de malformations congénitales pourrait être un peu plus élevée après utilisation d'une ART qu'après conception spontanée. On suppose que ceci est attribuable à des différences en termes de caractéristiques parentales (par exemple âge de la mère, caractéristiques des spermatozoïdes) et aux grossesses multiples.
• -Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, comme l'obésité (IMC >30 kg/m2), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, un traitement par gonadotrophines peut encore augmenter le risque de tels accidents (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire, etc.).
• -Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer les bénéfices d'un traitement par gonadotrophines par rapport à ses risques. Il faut toutefois noter qu'une grossesse est également associée à un risque accru d'accidents thromboemboliques.
• -Néoplasmes des organes reproducteurs
• -Des tumeurs des ovaires et d'autres organes reproducteurs, bénignes comme malignes, ont été rapportées chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement en vue d'une induction de l'ovulation. Il n'a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de base de ces tumeurs chez les femmes infertiles.
• +Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, comme l'obésité (indice de masse corporelle >30 kg/m2), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, un traitement par gonadotrophines peut encore augmenter le risque de tels accidents (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire, etc.).
• +Chez ces femmes, il est nécessaire d'évaluer soigneusement le bénéfice de l'administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il faut toutefois noter que la grossesse elle-même ainsi que le SHO sont également associés à un risque accru d'accidents thromboemboliques.
• +Néoplasmes
• +Des tumeurs des ovaires et d'autres organes reproducteurs, bénignes comme malignes, ont été rapportées chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement en vue d'une induction de l'ovulation. À ce jour, on ne sait pas si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de base de ces tumeurs chez les femmes présentant des troubles de la fertilité.
• -Les patientes ayant des antécédents personnels ou familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par Luveris, et le traitement doit être interrompu en cas de d'aggravation des symptômes.
• +Les patientes ayant des antécédents personnels ou familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par Luveris, et le traitement doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes.
• -Luveris est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• +Luveris est contre-indiqué pendant la grossesse.
• -Luveris est contre-indiqué chez la femme allaitante.
• -On ne sait pas si la lutropine alfa passe dans le lait maternel.
• +On ne sait pas si la lutropine alfa passe dans le lait maternel. Luveris est donc contre-indiqué pendant l'allaitement.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que somnolence et sensations vertigineuses ont cependant été rapportés lors de l'utilisation de Luveris. La patiente doit donc savoir quelle est sa réaction au médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dangereuses.
• -Dans des essais cliniques, des réactions légères ou modérées au site d'injection (hématome, douleur, rougeur, prurit ou tuméfaction) ont été rapportées lors de 12.7 % des 2282 injections, soit 2.7 % des 271 cycles de traitement. Deux patientes parmi les 170 traitées par Luveris 75 UI ont rapporté des réactions graves au site d'injection.
• -Les effets indésirables observés sous Luveris sont présentés ci-dessous en fonction de leur classe de systèmes d'organes. La fréquence de leur survenue a été classée comme suit:
• +Dans des essais cliniques, des réactions légères ou modérées au site d'injection (hématome, douleur, rougeur, prurit ou tuméfaction) ont été rapportées dans respectivement 12.7% et 2.7% des 2282 injections ou 271 cycles de traitement. Deux patientes parmi les 170 traitées par Luveris 75 UI ont rapporté des réactions sévères au site d'injection.
• +Les effets indésirables observés sous Luveris sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. La fréquence de leur survenue a été classée comme suit:
• -Fréquents: ≥1/100 - < 1/10
• -Occasionnels: ≥1/1'000 - < 1/100
• -Rares: ≥1/10'000 - < 1/1'000
• -Très rares: < 1/10'000
• -Troubles du système immunitaire
• -Très rare: réactions d'hypersensibilité légères à graves, y compris réactions et choc anaphylactiques.
• -Infections et infestations
• -Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: céphalées, somnolence, vertiges.
• -Troubles vasculaires
• -Très rare: thromboembolies (surtout dans le cadre d'un SHO grave).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausées, vomissements et diarrhée.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquent: dysurie.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Fréquent: douleurs au bas-ventre, douleurs mammaires, kystes ovariens, SHO léger à modéré (voir Mises en garde et précautions).
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquent: réactions au site d'injection (voir ci-dessus), asthénie, fièvre.
• -Occasionnel: symptômes pseudo-grippaux.
• +Fréquents: ≥1/100 à <1/10
• +Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100
• +Rares: ≥1/10 000 à <1/1000
• +Très rares: <1/10 000
• +Affections du système immunitaire:
• +Très rares: réactions d'hypersensibilité, y compris réactions et choc anaphylactiques
• +Infections et infestations:
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures
• +Affections du système nerveux:
• +Fréquents: céphalées, somnolence, sensation vertigineuse
• +Affections vasculaires:
• +Très rares: thromboembolies veineuses et artérielles (surtout dans le cadre d'un SHO de forme sévère)
• +Affections gastro-intestinales:
• +Fréquents: douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausées, vomissements et diarrhée
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: dysurie
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: douleurs au bas-ventre, douleurs mammaires, kystes ovariens, SHO léger à modéré (voir Mises en garde et précautions)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: réactions au site d'injection (par exemple, douleur, érythème, hématome, tuméfaction et/ou irritation), asthénie, fièvre
• +Occasionnels: symptômes pseudo-grippaux
• -Les effets d'un surdosage de lutropine alfa ne sont pas connus. La survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne est néanmoins possible (cf. Mises en garde et précautions).
• -Des doses uniques allant jusqu'à 40'000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines et ont été bien tolérées sans effets secondaires graves.
• +Les effets d'un surdosage de lutropine alfa ne sont pas connus. La survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne est néanmoins vraisemblable (voir Mises en garde et précautions).
• +Des doses uniques allant jusqu'à 40 000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines et ont été bien tolérées sans effets secondaires graves.
• -La lutropine alfa est une hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH), une glycoprotéine composée de sous-unités α et β liées de façon non covalente. La lutropine alfa est produite par des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) génétiquement modifiées.
• +La lutropine alfa est une hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH) et une glycoprotéine composée de sous-unités α et β liées de façon non covalente. La lutropine alfa est obtenue à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) génétiquement modifiées.
• -L'hormone lutéinisante se lie à un récepteur transmembranaire commun à la choriogonadotropine humaine (hCG) dans les cellules ovariennes de la thèque (et de la granulosa) et dans les cellules de Leydig du testicule. Ce récepteur LH/CG appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G qui présentent en particulier un important domaine extra-cellulaire. In vitro, l'affinité de liaison de la hLH recombinante pour le récepteur LH/CG des cellules de Leydig tumorales (MA-10) est comprise entre celle de l'hCG et celle de la hLH hypophysaire, mais se situe dans le même ordre de grandeur.
• +L'hormone lutéinisante se lie à un récepteur transmembranaire commun à la choriogonadotropine humaine (hCG) dans les cellules ovariennes de la thèque (et de la granulosa) et dans les cellules de Leydig du testicule. Ce récepteur LH/CG appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G qui présentent en particulier un important domaine extra-cellulaire. In vitro, l'affinité de liaison de l'hLH recombinante pour le récepteur LH/CG des cellules de Leydig tumorales (MA-10) est comprise entre celle de l'hCG et celle de l'hLH hypophysaire.
• -Aucune donnée disponible.
• -Efficacité clinique
• -Dans des essais cliniques, les patientes présentant un déficit en LH ont été définies par des taux sériques de LH endogène < 1.2 UI/l, mesurés dans un laboratoire central. Il faut néanmoins tenir compte de l'existence de variations de mesure de LH entre différents laboratoires.
• -Dans ces études, le pourcentage des patientes ayant atteint un développement folliculaire suffisant, était constamment situé dans une fourchette de 63 à 73 %. Le taux de grossesse était de 20 %.
• +Efficacité clinique
• +Dans des essais cliniques, les patientes présentant un déficit en LH ont été définies par des taux sériques de LH endogène <1.2 UI/L, mesurés dans un laboratoire central. Dans ces études, le pourcentage des patientes ayant atteint un développement folliculaire suffisant, était constamment situé dans une fourchette de 63 à 73%. Le taux de grossesse était de 20%. Il faut néanmoins tenir compte de l'existence de variations de mesure de LH entre les différents laboratoires.
• -La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée à des doses allant de 75 UI à 40'000 UI chez des femmes volontaires présentant une down-régulation hypophysaire.
• -Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est similaire à celui de la hLH extraite de l'urine et comparable après administration unique et répétée.
• +La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée à des doses allant de 75 UI à 40 000 UI chez des femmes volontaires présentant une down-régulation hypophysaire.
• +Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est similaire à celui de l'hLH urinaire.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 60 %.
• -La lutropine alfa présente une pharmacocinétique linéaire.
• -Le taux d'accumulation de la lutropine alfa est minime. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors d'administration concomitante de follitropine alfa.
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 56%.La lutropine alfa présente, dans la fourchette posologique autorisée de 75-450 UI, une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• +La pharmacocinétique de la lutropine alfa après une administration unique est comparable à celle après une administration répétée, le taux d'accumulation est minime.
• -Après application intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d'environ une heure. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 10 à 14 l.
• +Après administration intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d'environ une heure. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 5 et 14 L.
• -La clairance totale est d'environ 2 l/h et moins de 5 % de la dose est éliminée par voie urinaire. La durée de séjour moyenne est d'environ 5 heures.
• -La demi-vie d'élimination est 10 à 12 heures après application intraveineuse et se prolonge de manière minime en cas d'administration sous-cutanée.
• +La clairance totale est d'environ 1.7-1.8 L/h. Moins de 5% de la dose est éliminée par voie urinaire.
• +Une demi-vie terminale d'environ 10 à 12 heures est observée après administration intraveineuse. La demi-vie est un peu plus longue après administration sous-cutanée. La MRT (mean residence time, durée moyenne du séjour) est d'environ 6 heures.
• -Patients âgés
• -La pharmacocinétique de Luveris n'a pas été étudiée dans la population gériatrique.
• +Patientes âgées
• +La pharmacocinétique de Luveris n'a pas été étudiée chez les patients âgés.
• -Des études toxicologiques détaillées ont été effectuées avec la lutropine alfa dans une série de modèles animaux. Des rats et des singes, entre autres, ont été traités quotidiennement pendant 3 mois avec de la lutropine alfa, ce qui a confirmé les effets pharmacologiques et morphologiques connus de la LH. Aucune toxicité n'a été observée dans l'une ou l'autre de ces deux espèces. Comme prévu du fait de la nature protéique hétérologue de cette hormone, la lutropine alfa a déclenché, après un certain temps, une réponse immunitaire (développement des anticorps) chez les animaux de laboratoire, ce qui a réduit les taux sériques de LH mesurables mais n'a pas totalement empêché son activité biologique. On n'a constaté aucun signe de toxicité du fait de la formation d'anticorps contre la lutropine alfa.
• -A des doses supérieures ou égales à 10 UI/kg/jour, l'administration répétée de lutropine alfa à des rates et des lapines gravides a entraîné une diminution de la capacité de reproduction, y compris une résorption des fœtus et une réduction de la prise de poids des mères. Toutefois, aucune tératogenèse dépendant du médicament n'a été observée dans ces deux modèles animaux. D'autres études ont montré que la lutropine alfa n'est pas mutagène.
• +Des études toxicologiques détaillées ont été effectuées avec la lutropine alfa dans une série de modèles animaux. Des rats et des singes, entre autres, ont été traités quotidiennement pendant 3 mois avec de la lutropine alfa, ce qui a confirmé les effets pharmacologiques et morphologiques connus de la LH. Aucune toxicité n'a été observée dans l'une ou l'autre de ces deux espèces. Comme prévu du fait de la nature protéique hétérologue de cette hormone, la lutropine alfa a déclenché, après un certain temps, une réponse immunitaire (développement des anticorps) chez les animaux de laboratoire, ce qui a réduit les taux sériques de LH mesurables mais n'a pas totalement empêché son activité biologique. Aucun signe de toxicité du fait de la formation d'anticorps contre la lutropine alfa n'a été constaté.
• +À des doses supérieures ou égales à 10 UI/kg/jour, l'administration répétée de lutropine alfa à des rates et des lapines gravides a entraîné une diminution de la capacité de reproduction, y compris une résorption des fœtus et une réduction de la prise de poids des mères. Toutefois, aucune tératogenèse dépendant du médicament n'a été observée dans ces deux modèles animaux. D'autres études ont montré que la lutropine alfa n'est pas mutagène.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Destiné à une utilisation immédiate après ouverture et reconstitution et à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.
• -Un flacon de poudre contient 3.7 µg de lutropine alfa de façon à permettre le prélèvement d'au moins 75 UI après reconstitution. La poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni en remuant doucement immédiatement avant l'utilisation.
• +Destiné à une utilisation immédiate après ouverture et reconstitution et à un usage unique.
• +La poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni en remuant doucement juste avant l'utilisation.
• -Dans ce cas, Luveris doit être dissous d'abord. La reconstitution de la poudre de follitropine alfa peut alors être effectuée avec la solution ainsi obtenue.
• -Afin d'éviter l'injection de volumes importants, on peut dissoudre jusqu'à 3 flacons de Luveris dans 1 ml de solvant. Un ou deux flacons de Luveris peuvent être dissous avec 1 ou 2 flacons de follitropine alfa 37.5 UI, 75 UI ou 150 UI dans 1 ml de solvant.
• +Dans ce cas, Luveris doit tout d'abord être reconstitué et la reconstitution de la poudre de follitropine alfa peut alors être effectuée avec la solution ainsi obtenue.
• +Afin d'éviter l'injection de volumes importants, il est possible de dissoudre jusqu'à 3 flacons de Luveris dans 1 mL de solvant. Un ou deux flacons de Luveris peuvent être dissous avec 1 ou 2 flacons de follitropine alfa 75 UI dans 1 mL de solvant.
• +Tout médicament inutilisé ou restant après la fin du traitement doit être remis au point de vente (médecin ou pharmacien) pour une élimination appropriée.
• -55430 (Swissmedic).
• +55430 (Swissmedic)
• -Emballages de 1 ou 10 flacons toujours accompagnés du nombre correspondant de flacons de solvant. [A]
• +Emballages de 1 flacon de poudre et de 1 flacon de solvant. [A]
• -Merck (Suisse) SA, Zoug.
• +Merck (Suisse) SA, Zoug
• -Janvier 2021.
• +Décembre 2023