• -Lactosum, Lactosum monohydricum 40mg, Cellulosum microcristallinum (E460a), Magnesii stearas (E470b), Potassii polacrilinum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum et flavum (E172) [uniquement dans les comprimés pelliculés jaunes], PolyethylenglycolumMacrogolum 1450 [dans les comprimés pelliculés jaunes], Macrogolum 1500 [uniquement dans les comprimés pelliculés blancs], Cera montanglycoli pro compresso obducto.
• +Lactosum monohydricum 40mg, Cellulosum microcristallinum (E460a), Magnesii stearas (E470b), Potassii polacrilinum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum et flavum (E172) [uniquement dans les comprimés pelliculés jaunes], PolyethylenglycolumMacrogolum 1450 [dans les comprimés pelliculés jaunes], Macrogolum 1500 [uniquement dans les comprimés pelliculés blancs], Cera montanglycoli pro compresso obducto.
• -Prendre les comprimés pelliculés avec de l'eau dans l'ordre indiqué sur la plaquette, de préférence à la même heure de la journée. Prendre un comprimé pelliculé par jour pendant 28 jours consécutifs. Prendre d'abord les 24 comprimés pelliculés jaunes (avec principes actifs), puis les 4 comprimés pelliculés blancs (placebo). La prise des comprimés pelliculés a lieu sans interruption: commencer la plaquette suivante le jour après la prise du dernier comprimé pelliculé sans principe actif (blanc) de la plaquette précédente. L'hémorragie de privation apparaît normalement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé pelliculé avec principes actifs (jaune); elle peut persister après avoir entamé la plaquette suivante.
• +Les comprimés pelliculés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette (début dans l'alvéole intitulé «1/Start»), si possible à la même heure de la journée et de préférence avec du liquide. Un comprimé pelliculé par jour est pris pendant 28 jours successifs. La patiente doit prendre d'abord les 24 comprimés pelliculés jaunes (actifs), puis les 4 comprimés pelliculés blancs (inactifs). Après la prise du dernier comprimé pelliculé, le traitement doit être continué sans interruption avec une nouvelle plaquette de Mirelle. Une hémorragie de privation survient habituellement le 2e ou 3e jour après la prise du dernier comprimé pelliculé jaune et peut encore se prolonger alors que la nouvelle plaquette est déjà entamée.
• -Prendre le premier comprimé le premier jour des règles d'un cycle normal. Le traitement peut aussi commencer entre le 2e et le 5e jour, mais il convient alors d'utiliser parallèlement une autre méthode contraceptive non hormonale pendant les 7 premiers jours du traitement (p.ex. des préservatifs, mais pas la méthode d'abstinence périodique d'Ogino-Knaus ou la méthode des températures.
• -Remplacement d'un autre contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou patch transdermique
• -Commencer la prise de Mirelle de préférence le jour suivant la prise du dernier comprimé actif/de la dernière dragée active du CHC ou, au plus tard, le lendemain du dernier jour de l'intervalle habituel sans traitement ou de la période sous placebo. Lors du remplacement d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique, la prise de Mirelle commence de préférence le jour du retrait du dernier anneau ou du dernier patch ou au plus tard au moment où l'application suivante aurait été prévue.
• -Remplacement d'une préparation progestatif seule (minipilule, injection, implant, dispositif intra-utérin délivrant un progestatif [DIU])
• -La transition à partir d'une minipilule peut se faire à tout moment. Dans le cas des implants et des DIU, le traitement commencera au plus tôt le jour du retrait de l'implant ou du dispositif et, dans le cas d'un contraceptif injectable, le jour prévu pour l'injection suivante. Dans tous ces cas, il convient d'utiliser parallèlement une autre méthode contraceptive pendant les 7 premiers jours du traitement.
• +Il faut commencer la prise des comprimés pelliculés le 1er jour du cycle (= 1er jour des règles). Il est aussi possible de commencer entre le 2e et le 5e jour des règles, mais il est alors recommandé d'utiliser d'autres méthodes contraceptives non hormonales (à l'exception de la méthode d'abstinence périodique selon Ogino-Knaus et de la méthode des températures) pendant les 7 premiers jours de la prise de comprimés pelliculés lors du 1er cycle.
• +Remplacement d'un autre contraceptif hormonal combiné (CHC, y compris anneau vaginal ou patch transdermique) par Mirelle
• +La prise de Mirelle se fait de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif du CHC précédent, mais au plus tard le jour suivant l'intervalle habituel sans prise ou suivant la phase placebo.
• +Dans le cas d'un patch transdermique ou d'un anneau vaginal, il est recommandé de commencer la prise de Mirelle le jour du retrait du dernier anneau resp. du dernier patch, et dans tous les cas au plus tard le jour où le prochain patch ou anneau vaginal aurait dû être appliqué.
• +Remplacement d'une préparation à progestatif seul (minipilule, injection dépôt, implant, dispositif intra-utérin délivrant du progestatif (DIU)) par Mirelle
• +La transition à partir d'une minipilule peut se faire à tout moment, sans interruption. Dans le cas des implants et des DIU, le traitement commencera au plus tôt le jour du retrait de l'implant ou du dispositif et, dans le cas d'un contraceptif injectable, le jour prévu pour l'injection suivante. Dans tous ces cas, il convient d'utiliser parallèlement une autre méthode contraceptive non hormonale (à l'exception de la méthode d'abstinence périodique selon Ogino-Knaus et de la méthode des températures) pendant les 7 premiers jours du traitement.
• -La prise de Mirelle peut commencer immédiatement. D'autres mesures contraceptives supplémentaires ne sont pas nécessaires.
• +La prise de Mirelle peut commencer immédiatement. Le recours à d'autres méthodes contraceptives est alors inutile.
• -La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel que Mirelle après un avortement au 2e trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l' accouchement ou l'avortement; cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel que Mirelle après un avortement au 2e trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l'accouchement ou l'avortement; cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé
• -L'oubli de la prise d'un comprimé pelliculé blanc pendant l'intervalle placebo n'a pas de répercussions. Pour éviter une prolongation accidentelle de l'intervalle placebo, il faut éliminer les comprimés placebo restés.
• -Les recommandations suivantes concernent la conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé pelliculé avec principes actifs (jaune):
• -Si l'oubli de la prise est remarqué dans un délai de 12 heures après l'horaire habituel, prendre le comprimé pelliculé immédiatement. Prendre les comprimés pelliculés suivants selon l'horaire habituel. Cette situation n'entraîne pas de réduction de l'efficacité contraceptive.
• -Si l'oubli de la prise est remarqué plus de 12 heures après l'horaire habituel, il existe un risque que l'effet contraceptif soit réduit. Les deux règles suivantes sont alors à respecter:
• -1.La prise du traitement ne doit pas être interrompue pendant plus de 4 jours.
• -2.Une prise régulière pendant au moins 7 jours est nécessaire pour obtenir une inhibition efficace de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
• -La conduite à tenir dépend donc de la semaine d'administration du contraceptif:
• -Du 1er au 7e jour de traitement
• -Prendre le comprimé pelliculé oublié immédiatement après avoir remarqué l'oubli de la prise, même si cette règle implique la prise de deux comprimés pelliculés le même jour. Prendre les comprimés pelliculés suivants selon l'horaire habituel. L'utilisation parallèle d'une autre méthode contraceptive non hormonale est recommandée pendant les 7 jours suivants. L'éventualité d'une grossesse doit être envisagée si des relations sexuelles ont eu lieu au cours des 7 jours précédents. Le risque de grossesse augmente avec le nombre de comprimés pelliculés oubliés et avec la proximité de l'intervalle placebo.
• -Du 8e au 14e jour de traitement
• -Prendre le comprimé pelliculé oublié immédiatement après avoir remarqué l'oubli de la prise, même si cette règle implique la prise de deux comprimés pelliculés le même jour. Prendre les comprimés pelliculés suivants selon l'horaire habituel. Sous réserve d'une prise régulière du traitement au cours des 7 derniers jours avant l'oubli, il n'y a pas lieu de recourir à une autre mesure contraceptive. Dans le cas contraire ou en cas d'oubli de plus d'un comprimé pelliculé, il convient d'utiliser parallèlement une autre méthode contraceptive pendant les 7 jours suivants.
• -Du 15e au 24e jour de traitement
• -Le risque de grossesse est plus élevé en raison de la proximité de l'intervalle placebo suivant. Si l'un des deux schémas d'administration suivants peut être appliqué, il n'y a pas lieu de recourir à d'autres mesures contraceptives sous réserve d'une prise régulière pendant les 7 derniers jours. Dans le cas contraire, il convient de suivre le premier des deux schémas thérapeutiques suivants ainsi que d'utiliser parallèlement une autre méthode contraceptive non hormonale pendant les 7 jours suivants.
• -a.Prendre le comprimé pelliculé oublié immédiatement après avoir remarqué l'oubli de la prise, même si cette règle implique la prise de deux comprimés pelliculés le même jour. Prendre les comprimés pelliculés suivants selon l'horaire habituel jusqu'au dernier comprimé pelliculé avec principes actifs. Après le dernier comprimé pelliculé avec principes actifs, prendre immédiatement un comprimé de la plaquette suivante, c.-à-d. sans prise des comprimés placebo. Jeter les 4 comprimés placebo. La survenue d'une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la deuxième plaquette, mais un spotting et des métrorragies peuvent apparaître plus fréquemment.
• -b.Interrompre le traitement à la date de l'oubli du comprimé pelliculé. Après une interruption du traitement pendant 4 jours (y compris la date de l'oubli de la dernière prise), entamer la plaquette suivante.
• -En cas d'absence d'hémorragie de privation au cours de l'intervalle placebo suivant, il convient d'envisager l'éventualité d'une grossesse.
• +Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé pelliculé
• +Si la prise d'un ou plusieurs comprimés pelliculés jaunes (actifs) a été oubliée, la protection contraceptive est compromise en fonction de la durée de l'interruption depuis la prise du dernier comprimé pelliculé, en particulier lorsque l'intervalle sans hormone (comprimés pelliculés blancs inactifs) en est prolongé.
• +Si l'utilisatrice s'aperçoit dans un délai de 12 heures qu'elle a oublié de prendre un comprimé pelliculé jaune à l'heure habituelle, elle doit prendre celui-ci immédiatement. Les comprimés pelliculés suivants seront à nouveau pris à l'heure habituelle. La protection contraceptive n'est alors pas compromise.
• +Si l'heure habituelle de la prise du comprimé pelliculé jaune est passée depuis plus de 12 heures ou si plusieurs comprimés pelliculés jaunes successifs ont été oubliés, la protection contraceptive n'est plus assurée. La patiente doit ingérer le dernier comprimé pelliculé oublié dès qu'elle s'en aperçoit et le comprimé pelliculé suivant à l'heure habituelle, même si cela implique qu'elle prenne deux comprimés pelliculés ce jour-là. La prise ultérieure se fait à l'heure habituelle. Il est en plus recommandé d'utiliser d'autres méthodes contraceptives non hormonales pendant les 7 jours suivants (à l'exception de la méthode d'abstinence périodique selon Ogino-Knaus et de la méthode des températures).
• +Si la prise des comprimés pelliculés blancs (inactifs) devait être commencée pendant ces 7 jours, la patiente doit commencer directement une nouvelle plaquette après la prise du dernier comprimé pelliculé jaune (actif), c. à d. qu'elle ne doit pas prendre les comprimés pelliculés blancs et les jeter. Ceci permet d'éviter une interruption trop longue de la prise hormonale et ainsi le risque d'une ovulation. Il est improbable qu'une hémorragie de privation survienne avant la fin des comprimés pelliculés jaunes de la 2e plaquette, cependant, des petites pertes sanglantes ou des saignements intermenstruels peuvent se produire.
• +Si l'hémorragie de privation ne se produit pas après la prise du dernier comprimé pelliculé jaune de la deuxième plaquette, il faut exclure une grossesse avant de commencer une nouvelle plaquette.
• +Des erreurs dans la prise des comprimés pelliculés blancs peuvent être négligées, à condition que la prise de la nouvelle plaquette soit commencée le bon jour.
• -En cas de vomissements dans les 3 à 4 heures après la prise d'un comprimé pelliculé avec principes actifs (jaune) il convient de suivre les recommandations données sous «Conduite à tenir en cas de l'oubli d'un comprimé». Afin de pouvoir conserver le schéma habituel de prise, le comprimé pelliculé supplémentaire doit être prélevé d'une plaquette de réserve.
• +En cas de vomissements dans les 4 heures après la prise d'un comprimé pelliculé jaune, il convient de suivre les recommandations données sous «Conduite à tenir en cas de l'oubli d'un comprimé». Afin de pouvoir conserver le schéma habituel de prise, le comprimé pelliculé jaune supplémentaire doit être prélevé d'une plaquette de réserve.
• -Pour retarder les règles, supprimer l'intervalle placebo de 4 comprimés et continuer immédiatement avec la prise des comprimés pelliculés avec principes actifs de la plaquette suivante. Les règles peuvent alors être retardées aussi longtemps que désiré (au maximum jusqu'à l'épuisement des comprimés pelliculés actifs de la deuxième plaquette). Au cours de cette période, des épisodes de spotting et de métrorragies sont possibles. Mirelle doit ensuite être pris de façon régulière après l'intervalle placebo habituel.
• +La prise doit être poursuivie par la plaquette suivante sans prendre les 4 comprimés pelliculés blancs de la plaquette actuelle. La patiente peut ainsi retarder la menstruation aussi longtemps qu'elle le désire (au maximum jusqu'à la fin des comprimés pelliculés jaunes de la deuxième plaquette). Pendant cette période, des petites pertes sanglantes ou des saignements intermenstruels peuvent se produire. La prise régulière de Mirelle sera ensuite poursuivie après une pause de 4 jours sans comprimés pelliculés.
• -Le début des règles peut être décalé à un jour quelconque de la semaine en raccourcissant la durée de l'intervalle placebo. Le raccourcissement de l'intervalle placebo s'accompagne d'une diminution de la probabilité d'une hémorragie de privation et d'une augmentation de la fréquence du spotting et des métrorragies au cours de l'administration de la plaquette suivante (comme lors du report de la menstruation).
• +Le début de la menstruation peut être avancé à un autre jour de la semaine en raccourcissant à volonté la période de prise de comprimés pelliculés blancs. Plus cette période est courte, plus la survenue d'une hémorragie de privation est improbable et plus la fréquence des petites pertes sanglantes ou des saignements intermenstruels pendant la prise de la plaquette suivante est élevée (comme lors du report de la menstruation).
• -Tous les CHC peuvent entraîner des saignements irréguliers (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois d'utilisation. Il convient donc d'attendre la fin de la phase d'adaptation, qui est de 3 cycles environ, avant de procéder à une évaluation diagnostique d'une irrégularité des menstruations.
• -En cas de persistance des irrégularités ou si elles apparaissent chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d'envisager une étiologie non hormonale. Il faut en particulier veiller à exclure une grossesse ou une pathologie maligne. Ce diagnostic peut inclure un curetage.
• -L'hémorragie de privation peut ne pas apparaître au cours de l'intervalle placebo. Une grossesse est peu probable si le CHC a été utilisé conformément aux recommandations. Il convient d'exclure une éventuelle grossesse si le CHC n'a pas été utilisé conformément aux recommandations avant la première absence d'une hémorragie de privation ou en cas d'absence d'hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.
• +Des pertes sanglantes et des saignements intermenstruels peuvent survenir avec tous les CHC, en particulier pendant les 3 premiers mois de la prise.
• +Si ces saignements persistent, s'ils surviennent pour la première fois après des cycles auparavant réguliers ou s'ils se répètent, il faut aussi envisager des causes d'origine non hormonale. Il est alors indiqué d'avoir recours à des mesures diagnostiques appropriées afin d'exclure une grossesse, une infection, une affection maligne ou une autre affection.
• +Si une pathologie a pu être exclue, la prise de Mirelle peut reprendre. Le passage à une autre formulation peut éventuellement aussi résoudre le problème.
• +Certaines femmes ne présentent aucune hémorragie de privation pendant la prise des comprimés pelliculés blancs. Une grossesse est improbable si le CHC a été pris conformément aux instructions posologiques. Si le CHC n'a pas été pris selon les instructions avant la première hémorragie de privation manquante, ou en cas d'absence de deux hémorragies de privation successives, la prise des comprimés pelliculés ne doit pas être poursuivie et une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée jusqu'à ce qu'une grossesse puisse être exclue.
• +Une aménorrhée (allant éventuellement de pair avec une anovulation) ou une oligoménorrhée peuvent survenir chez certaines femmes après l'arrêt du CHC, en particulier si elles étaient déjà présentes avant ou pendant l'utilisation du CHC.
• -Mirelle est indiquée qu'après la ménarche. L'efficacité et la sécurité de Mirelle n'ont été étudiées que chez des femmes de plus de 18 ans. Lorsque la prescription est indiquée, la posologie recommandée est la même pour les adolescentes comme pour les adultes.
• +L'efficacité et la sécurité de Mirelle ont été étudiées chez des femmes âgées de 18 ans et plus. Chez les adolescentes (lorsque le médicament est indiqué), la posologie recommandée de Mirelle est la même que chez les adultes. L'utilisation de Mirelle avant la première menstruation n'est pas indiquée.
• -Mirelle n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'insuffisance rénale.
• +Mirelle n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patientes.
• -·thromboembolie veineuse (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire);
• +· thromboembolie veineuse - TEV existante (également pour les patientes sous anticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire);
• -·thromboembolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral);
• +·thromboembolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral);
• -·antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux
• +·migraine avec signes neurologiques focaux (y compris antécédents)
• -·affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques;
• -·utilisation concomitante avec l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (médicament pour le traitement de l'hépatite C). On peut reprendre la prise au plus tôt 2 semaines après l'arrêt de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
• +·présence ou antécédents d'affection hépatique, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques;
• +·utilisation concomitante avec l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (médicament pour le traitement de l'hépatite C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
• +·présence ou antécédents connus de pancréatite, si elle est ou était associée à une hypertriglycéridémie sévère;
• -·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Mirelle.
• +·hypersensibilité à l'un des composants de Mirelle.
• -Avant de prescrire une contraceptif hormonale come Mirelle, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. également «Contre-indications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
• -Examen médical
• -
• +Avant de prescrire un contraceptif hormonal comme Mirelle, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. également «Contre-indications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
• -Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Mirelle est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• +Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement.
• +Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte.
• +Mirelle est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• -Maladies tumorales
• +Affections tumorales
• +Cancer du col de l'utérus
• +
• -Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a mis en évidence une discrète augmentation du risque relatif au diagnostic de cancer du sein chez les femmes utilisent un CHC (risque relatif = 1.24). Ce niveau de risque diminue de façon continue à l'arrêt du CHC et disparaît 10 ans après l'arrêt du traitement. Dans la mesure où le cancer du sein est rare avant l'âge de 40 ans, l'augmentation de la fréquence du cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisent un CHC ou qui ont utilisé arrêté ce traitement est faible par rapport au niveau global de ce risque dans la population générale. Les résultats de ces études ne permettent pas d'établir un lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les femmes sous contraception orale, aux effets biologiques de la contraception orale ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein ont été diagnostiqués à un stade beaucoup plus précoce chez les femmes utilisent un CHC que chez celles n'ayant jamais bénéficié de ce traitement.
• -Des cas rares de tumeurs hépatiques bénignes et des cas encore plus rares de tumeurs hépatiques malignes ont été observés lors de l'administration des principes actifs hormonaux contenus dans Mirelle; ces anomalies peuvent entraîner une hémorragie intra-abdominale représentant une menace vitale. La possibilité d'une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel en présence d'un tableau clinique de douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, d'une hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale.
• +Cancer du sein
• +Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) qu'un cancer du sein soit diagnostiqué, est légèrement accru chez les femmes qui prennent des CHC (RR = 1.24) en comparaison des non-utilisatrices. Cette augmentation du risque diminue d'une manière continue après l'arrêt des CHC et n'est plus détectable au bout de 10 ans. Les cancers du sein étant rares avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes prenant ou ayant pris récemment un CHC, est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur un lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut être due aussi bien à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC (en raison du suivi clinique régulier) qu'aux effets biologiques des CHC, ou aux deux facteurs. Les cancers du sein étaient, au moment où le diagnostic a été posé, tendanciellement moins évolués chez les femmes ayant pris un CHC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.
• +Néoplasies hépatiques
• +Chez les femmes prenant des contraceptifs hormonaux, on a observé dans de rares cas des adénomes hépatocellulaires ou une hyperplasie focale nodulaire, et extrêmement rarement des carcinomes hépatocellulaires. Le risque semble augmenter avec la durée de la prise. La rupture d'un adénome hépatocellulaire peut être à l'origine d'hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes en faveur d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faut inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
• -Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.
• -Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées.
• -Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Mirelle, la prise du médicament doit être arrêtée.
• +Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif. Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Mirelle, la prise du médicament doit être arrêtée.
• -Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées.
• +Des atteintes hépatocellulaires ont été rapportées lors de la prise de CHC. Dans ce cas, la patiente devra arrêter la prise de Mirelle et utiliser une méthode contraceptive non hormonale, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées. Un dépistage précoce d'atteintes hépatocellulaires et l'arrêt de la prise du médicament peuvent réduire le degré de gravité des lésions des cellules hépatiques.
• -Chez les patientes atteintes d'hépatite C et utilisant un CHC à base d'éthinylestradiol, une augmentation significativement plus fréquente de l'ALT (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir «Interactions»). Par conséquent, Mirelle doit être arrêté avant l'instauration d'un traitement par cette association de principes actifs. À condition que les paramètres hépatiques soient normaux, la prise de Mirelle peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mieux encore 4 semaines, après l'arrêt de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir. Ce faisant, il faut tenir compte du fait que l'efficacité du CHC peut encore être entravée en cas d'intervalle de moins de 4 semaines en raison des propriétés inductrices des enzymes du ritonavir et, par conséquent, une méthode barrière supplémentaire doit être utilisée (voir rubrique «Interactions/Inducteurs enzymatiques»).
• -Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Des cas de cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholécystite) ont été rapportés chez des femmes sous contraceptifs hormonaux.
• +Chez les patientes atteintes d'hépatite C et utilisant un CHC à base d'éthinylestradiol, une augmentation significativement plus fréquente de l'ALAT (y compris les cas d'une augmentation de plus de 5 fois la limite supérieure à la normal, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure à la normale), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir «Interactions»). Des élévations similaires des ALAT ont également été observées sous médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Par conséquent, Mirelle doit être arrêté avant l'instauration d'un traitement par cette association de principes actifs. À condition que les paramètres hépatiques soient normaux, la prise de Mirelle peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mieux encore 4 semaines, après l'arrêt de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Ce faisant, il faut tenir compte du fait que l'efficacité du CHC peut encore être entravée en cas d'intervalle de moins de 4 semaines en raison des propriétés inductrices des enzymes du ritonavir et, par conséquent, une méthode barrière supplémentaire doit être utilisée (voir rubrique «Interactions/Inducteurs enzymatiques»).
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque accru d'affections de la vésicule biliaire (p.ex. lithiase biliaire, cholécystite; y compris la nécessité d'une cholécystectomie) lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés.
• -La prise régulière d'acide folique avant et pendant une grossesse contribue à prévenir les défauts de fermeture du tube neural (Spina bifida, anencéphalie). Hormis une alimentation riche en acide folique, une supplémentation continue de 0.4 mg par jour (p.ex. par une préparation polyvitaminée) est dès lors recommandée pour toutes les femmes à l'arrêt de la contraception hormonale s'il y a souhait ou possibilité de grossesse.
• -Mirelle contient du lactose. Les patientes souffrant d'une intolérance au galactose, maladie héréditaire rare, d'un déficit total en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose, doivent tenir compte de cette quantité de lactose (voir rubrique «Composition»).
• +Remarque concernant les excipients
• +Les comprimés pelliculés de Mirelle contient du lactose. Les patientes souffrant d'une intolérance au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
• +Effet d'autres substances sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
• -Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l'effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement L'induction enzymatique maximale est généralement atteinte au bout de 2 à 3 semaines et peut persister pendant 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les femmes traitées sur une courte période par un de ces médicaments doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément au CHC ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l'arrêt du traitement. Lorsque la prise concomitante d'un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de l'emballage du CHC, il faut passer immédiatement après la prise du dernier comprimé pelliculé contenant du principe actif à l'emballage suivant, c'est-à-dire qu'il ne faut pas prendre les comprimés placebo.
• +Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l'effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, la griséofulvine (non autorisée en Suisse), le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénylbutazone, la phénytoïne (et autres hydantoïnes), la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Une induction enzymatique peut être observée après seulement quelques jours. L'induction enzymatique maximale est en général observée après 2 à 3 semaines et peut persister pendant au moins 4 semaines après l'arrêt de ces médicaments. Les femmes traitées sur une courte période par un de ces médicaments doivent temporairement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément au CHC ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l'arrêt du traitement. Lorsque la prise concomitante d'un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de la plaquette de CHC en cours, il convient de passer à la plaquette suivante immédiatement après la prise du dernier comprimé contenant du principe actif, à savoir qu'il ne faut pas prendre les comprimés placebo. Dans ce cas, il ne faut pas s'attendre à des une hémorragie de privation avant la fin de la deuxième plaquette. En l'absence d'hémorragie de privation pendant l'intervalle sans prise de comprimés à la fin de la deuxième plaquette, il est impératif d'exclure toute grossesse avant de poursuivre avec la plaquette suivante.
• -On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas.
• +On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. le bocéprévir, le télaprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. l'éfavirenz, la névirapine), ainsi que leurs associations, peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas.
• -Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
• -Lorsqu'elles étaient administrées en même temps qu'un contraceptif hormonal combiné contenant 0.035 mg d'éthinylestradiol, des doses d'étoricoxib comprises entre 60 et 120 mg/jour ont entraîné une multiplication des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol par un facteur situé entre 1.4 et 1.6. La pertinence clinique de ces modifications n'est pas connue.
• -Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase atorvastatine et rosuvastatine sont eux aussi susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles (augmentation d'environ 20 à 30% de l'AUC des composantes œstrogénique et progestative) et, dans certaines circonstances, d'accroître ainsi la survenue des effets indésirables.
• -
• +Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), le cobicistat, le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
• -Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) ou diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains béta-bloquants, corticostéroïdes et anticoagulants oraux. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
• -In vitro, l'éthinylestradiol a révélé une inhibition des CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 et CYP2C8. Dans des études cliniques, l'utilisation d'un contraceptif contenant de l'éthinylestradiol a entraîné une augmentation modérée (p.ex. mélatonine et tizanidine) ou légère (p.ex. théophylline) des concentrations plasmatiques de substrats du CYP1A2, ainsi qu'une augmentation uniquement minime ou absente des concentrations plasmatiques de substrats du CYP3A4 (p.ex. midazolam).
• -
• +Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) ou diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains béta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline.
• +Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
• -Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol/0.15 mg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d'estrogène. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d'interactions comparable.
• +Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d'estrogène. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d'interactions comparable.
• -Dans des études cliniques, une augmentation de l'ALT significativement plus fréquente (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation concomitante d'un CHC contenant de l'éthinylestradiol et de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir utilisée dans le traitement des infections à VIH. Par conséquent, Mirelle doit être arrêté avant l'instauration d'un traitement par une telle association antivirale (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Dans des études cliniques, une augmentation de l'ALAT significativement plus fréquente (y compris les cas d'une augmentation de plus de 5 fois, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation concomitante d'un CHC contenant de l'éthinylestradiol et de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir utilisée dans le traitement des infections à VIH. Des élévations similaires des ALAT ont également été observées sous médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Mirelle doit donc être arrêtée avant l'instauration d'un traitement avec cette association d'antiviraux (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -La prise de Mirelle est contre-indiquée pendant la grossesse. Il faut donc exclure toute grossesse avant le début de la prise. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise de Mirelle, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.
• +La prise de Mirelle est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir rubrique «Contre-indications»). Il faut donc exclure toute grossesse avant le début de la prise. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise de Mirelle, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.
• -Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été observée.
• -Les effets indésirables suivants peuvent apparaître au cours d'un traitement par CHC. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); fréquence indéterminée (la fréquence exacte ne peut être estimée essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• +Les effets indésirables indiqués ci-dessous ont été observés lors de l'utilisation de CHC. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (la fréquence exacte ne peut être estimée essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• -Fréquence indéterminée: candidose vulvovaginale.
• +Fréquents: vaginite, y compris candidiase.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Fréquents: néoplasie cervicale intraépithéliale.
• +Occasionnels: cancer du col de l'utérus, carcinome mammaire.
• +Très rares: adénome hépatique, carcinome hépatocellulaire.
• +Fréquence inconnue: hyperplasie focale nodulaire.
• -Rares: réaction d'hypersensibilité.
• -Fréquence indéterminée: angioœdème.
• +Rares: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris de très rares cas d'urticaire, angiœdème et réactions graves avec symptômes respiratoires et circulatoires.
• +Très rares: exacerbation d'un lupus érythémateux systémique.
• -Fréquents: prise de poids.
• -Occasionnels: rétention liquidenne, modification de l'appétit.
• -Rares: perte de poids.
• +Fréquents: modifications du poids corporel.
• +Occasionnels: augmentation ou baisse de l'appétit, modification du taux sérique de lipides, y compris hypertriglycéridémie.
• +Rares: diminution de la tolérance au glucose, baisse du taux sérique de folates (ceci pourrait être cliniquement significatif chez les femmes débutant une grossesse peu après l'arrêt du CHC).
• +Très rares: exacerbation d'une porphyrie.
• -Fréquents: humeurs dépressives, variation de l'humeur.
• -Occasionnels: perte de la libido.
• -Rares: augmentation de la libido.
• +Fréquents: sautes d'humeur (y compris dépression), modification de la libido.
• -Fréquents: céphalées, vertiges.
• -Occasionnels: migraines.
• +Très fréquents: céphalées, y compris migraine (20.3%).
• +Fréquents: nervosité, vertiges.
• +Très rares: exacerbation d'une chorée.
• -Raress: troubles en cas d'utilisation de lentilles de contact.
• -Affections cardiaques/Affections vasculaires
• -Rares: thromboembolie veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), thromboembolie artérielle (p.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), augmentation de la tension artérielle.
• +Rares: mauvaise tolérance aux lentilles de contact.
• +Très rares: névrite optique.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: élévation de la tension artérielle.
• +Rares: thromboembolie veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), thromboembolie artérielle (p.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
• +Très rares: aggravation des varices, thrombose rétino-vasculaire.
• -Fréquents: nausées.
• -Occasionnels: vomissements, diarrhée.
• +Fréquents: nausées, vomissements, doleurs abdominales.
• +Occasionnels: crampes abdominales, ballonnements.
• +Très rares: pancréatite, colite ischémique.
• +Fréquence inconnue: maladie intestinale inflammatoire chronique (maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• -Rares: lithiase biliaire, ictère cholestatique, tumeurs hépatiques.
• +Rares: ictère cholestatique.
• +Très rares: troubles de la vésicule biliaire (y compris calculs biliaires).
• +Fréquence inconnue: atteintes hépatocellulaires (p.ex. troubles de la fonction hépatique, hépatite).
• -Occasionnels: érythème, urticaire, prurit généralisé.
• -Rares: chloasma, érythème noduleux, érythème multiforme, acné, alopécie.
• +Fréquents: acné.
• +Occasionnels: rash cutané, chloasma (mélasme) (pouvant persister), alopécie, hirsutisme.
• +Rares: érythème noueux.
• +Très rares: érythème polymorphe.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: syndrome hémolytique et urémique.
• -Fréquents: douleurs du bas-ventre, sensation de tension ou douleurs dans les seins; saignements intermenstruels.
• -Occasionnels: aménorrhée, augmentation du volume du sein.
• -Rares: galactorrhée, sécrétion vaginale ou modifications des sécrétions vaginales.
• -Fréquence indéterminée: vaginite, cervicite.
• +Très fréquents: saignements intermenstruels/spotting (13%).
• +Fréquents: douleurs dans les seins, sensibilité et augmentation du volume des seins, sécrétion mammaire, dysménorrhée, aménorrhée, modification du flux menstruel (ménorragie, métrorragie), modification de la sécrétion de glaire cervicale et ectopie du col utérin.
• -Occasionnels: œdème.
• +Fréquents: œdèmes, rétention de liquide.
• -Il n'existe pas de rapports concernant les conséquences sévères d'un surdosage. Les symptômes d'un surdosage sont: nausées, vomissements, et saignements vaginaux. Ces derniers peuvent également survenir chez les jeunes filles avant la ménarche suite à la prise accidentelle du médicament.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage peut provoquer une survenue accrue des symptômes décrits sous «Effets indésirables», en particulier des nausées, des vomissements, une sensibilité des seins, des vertiges, des douleurs abdominales, un endormissement/de la fatigue et des hémorragies de privation.
• +Traitement
• +Mirelle est un contraceptif oral monophasique faiblement dosé qui contient comme principes actifs l'éthinylestradiol et le gestodène.
• -Pour autant qu'ils soient pris correctement, les contraceptifs hormonaux combinés présentent un taux d'échec inférieur à 1% par an.
• -Voir rubrique «Mécanisme d'action».
• +Aucune donnée.
• -Voir rubrique «Mécanisme d'action».
• +Aucune donnée.
• -Gestodène
• -Après administration orale, le gestodène est rapidement et complètement résorbé. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ 1 heure après administration d'une dose unique. La biodisponibilité est d'environ 99%.
• -Distribution
• -Le gestodène se lie à l'albumine sérique et à la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG = sex hormone binding globulin). Seulement 0.6 à 2% de la concentration sérique totale se trouve sous forme de stéroïde libre et 50 à 85% sont liés de manière spécifique et avec un degré d'affinité élevé à la SHBG. Induite par l'éthinylestradiol, l'augmentation de la concentration de SHBG influence la liaison aux protéines sériques, ce qui conduit à une augmentation de la fraction liée à la SHBG et à une baisse de la fraction liée à l'albumine et de la fraction libre. Le volume de distribution du gestodène est de 0.7 l/kg.
• -Métabolisme
• -Le gestodène est entièrement métabolisé dans le foie par réduction du groupe céto-3 et de la double liaison Δ4 ainsi que par un certain nombre d'hydrolyses. L'administration concomitante d'éthinylestradiol n'entraîne aucune interaction.
• -Élimination
• -Les taux sériques de gestodène diminuent selon un profil biphasique avec une demi-vie terminale de 12 à 22 heures. La clearance plasmatique totale est de 0.8 ml/min/kg. Les métabolites sont éliminés dans les urines et dans la bile dans un rapport de 6:4 environ et leur demi-vie est d'environ 24 heures.
• -Conditions à l'état d'équilibre
• -La pharmacocinétique du gestodène est affectée par la concentration de SHBG qui peut tripler par la dose d'éthinylestradiol contenue dans Mirelle. Lors d'administration quotidienne, la concentration sérique de gestodène augmente quatre fois et l'état d'équilibre est atteint au cours de la deuxième moitié du cycle d'administration.
• -Absorption
• -Après administration orale, l'éthinylestradiol est rapidement et complètement résorbé. Les concentrations sériques maximales d'env. 30 pg/ml sont atteintes 1 à 2 heures après administration d'une dose unique. La biodisponibilité absolue est d'environ 45%, suite à une métabolisation présystémique (effet de premier passage) avec une grande variabilité interindividuelle de 20–65%.
• +Après administration orale, l'éthinylestradiol (EE) est résorbé rapidement et presque complètement. L'EE subit un effet de premier passage important et a une biodisponibilité d'environ 40-60%. Les concentrations sériques maximales sont atteintes dans un délai de 1-2 heures.
• +Gestodène
• +Après administration orale, le gestodène est résorbé rapidement et est presque totalement biodisponible. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints dans un délai d'environ 1 heure.
• -L'éthinylestradiol se caractérise par un degré de liaison très élevé mais non spécifique à l'albumine sérique (environ 98%) et il induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG. Le volume de distribution est d'environ 2.8–8.6 l/kg.
• +Éthinylestradiol
• +L'EE est fortement lié à l'albumine sérique (environ 98%) et induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG (sex hormone binding globulin). Le volume de distribution est d'environ 5 l/kg.
• +Conditions à l'état d'équilibre: conformément à la demi-vie terminale variable, les taux sériques d'EE atteignent leur état d'équilibre au bout d'une semaine environ.
• +Gestodène
• +Le gestodène est lié aussi bien à l'albumine sérique qu'à la sex hormone binding globulin (SHBG). Seuls 1-2% de la concentration sérique totale sont sous forme de stéroïde libre, 50-70% sont liés spécifiquement et avec une forte affinité à la SHBG. L'augmentation de la concentration de SHBG induite par l'éthinylestradiol influe sur la liaison relative aux protéines sériques, entraînant une augmentation de la liaison à la SHBG et une diminution de la liaison à l'albumine et de la fraction libre. Le volume de distribution du gestodène est de 0.7 l/kg.
• +Conditions à l'état d'équilibre: la pharmacocinétique du gestodène est influencée par les taux de SHBG qui sont multipliés par trois par l'éthinylestradiol. Lors d'une prise quotidienne, les taux sériques de gestodène quadruplent à peu près, l'état d'équilibre étant atteint dans la deuxième moitié du cycle d'administration.
• -L'éthinylestradiol fait l'objet d'une biotransformation présystémique au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle et dans le foie. Il est conjugué dans la muqueuse intestinale, tandis qu'au niveau hépatique, il fait l'objet d'un métabolisme de phase I (principaux métabolites: 2-hydroxyéthinyl-estradiol et 2-méthoxyéhinyl-estradiol) et de réactions de conjugaison. Le cytochrome 3A4 joue un rôle important dans le métabolisme de l'éthinylestradiol.
• +Éthinylestradiol
• +L'EE fait l'objet d'un métabolisme présystémique aussi bien dans la muqueuse de l'intestin grêle que dans le foie. Il subit une oxydation, catalysée par le CYP3A4, produisant différents métabolites hydroxylés et méthylés (principaux métabolites: 2-hydroxyéthinylestradiol et 2-méthoxyéthinylestradiol) et une conjugaison avec l'acide glucuronique et des sulfates. Les conjugués sont soumis à un cycle entérohépatique.
• +Gestodène
• +Le gestodène est entièrement métabolisé dans le foie par réduction du groupe céto-3 et de la double liaison Δ4 ainsi que par un certain nombre d'hydroxylation.
• -Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent de manière biphasique, avec une demi-vie d'une heure respectivement 10–20 heures. La clairance est d'environ 2.3–7 ml/min/kg. L'éthinylestradiol est éliminé seulement sous forme des ses métabolites par voie biliaire et par voie rénale dans un rapport de 6:4. Les glucuroconjugués et sulfoconjugués de l'éthinylestradiol et les métabolites de phase I suivent un cycle entérohépatique. La demi-vie d'élimination est de 24 heures environ.
• -Conditions à l'état d'équilibre
• -Lors d'une prise quotidienne, les taux sériques d'éthinylestradiol atteignent leur état d'équilibre au bout d'une semaine environ.
• +Éthinylestradiol
• +La demi-vie terminale est d'environ 16 à 18 heures. L'EE est éliminé, sous forme de métabolites glucuronides et sulfoconjugués, par l'urine et les fèces dans un rapport de 4:6.
• +Gestodène
• +La demi-vie terminale du gestodène est d'environ 17 à 20 heures. Les métabolites sont éliminés dans l'urine et les fèces dans un rapport de 6:4.
• -Les études précliniques effectuées avec les contraceptifs oraux combinés sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont montré aucun indice clair de risques particuliers pour l'être humain, même si un risque accru de carcinome hépatique a pu être mis en évidence dans des études épidémiologiques, qui a été observé essentiellement chez des femmes sans cirrhose du foie et VBH- et VCH-négatives lors de l'application de longue durée (>6 ans).
• -Chez les animaux d'expérience, l'éthinylestradiol a déjà présenté un effet embryolétal à une posologie relativement faible qui est considéré comme spécifique à l'espèce; des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus de sexe masculin ont été observées. La transposition à l'homme de ces résultats issus d'expérimentations sur l'animal est controversée.
• -Les études toxicologiques de reproduction chez le rat, la souris et le lapin n'ont montré aucun indice d'action tératogène. Voir la rubrique «Grossesse, Allaitement» pour les risques chez l'être humain.
• +Les investigations précliniques effectuées avec les contraceptifs oraux combinés sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont montré aucun indice clair de risques particuliers pour l'être humain, même si un risque accru de carcinome hépatique a pu être mis en évidence dans des études épidémiologiques.
• +Chez les animaux de laboratoire, l'éthinylestradiol a présenté un effet embryolétal déjà à une posologie relativement faible; des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus de sexe masculin ont été observées. Au cours de l'expérimentation animale, les substances progestatives ont présenté un effet embryolétal et à des fortes doses, un effet virilisant sur les fœtus de sexe féminin. Les études toxicologiques de reproduction chez le rat, la souris et le lapin n'ont montré aucun indice d'action tératogène. Voir la rubrique «Grossesse, Allaitement» pour les expériences chez l'être humain.
• -Les contraceptifs stéroïdiens peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction des glandes surrénales et du rein, les taux plasmatiques des protéines de transport, les fractions des lipides et des lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone ainsi que ceux de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent en général dans les limites des valeurs normales.
• +La prise de contraceptifs oraux peut perturber les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines porteuses et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Ces modifications restent en général dans les limites de la normale.
• -Octobre 2020.
• +Août 2021.