• -Il est recommandé de commencer le traitement aussi précocement que possible, de préférence dans les 72 heures suivant la survenue des manifestations cutanées. Les comprimés doivent être pris tous les jours à peu près au même moment.
• +Il est recommandé de commencer le traitement aussi précocement que possible, de préférence dans les 72 heures suivant la survenue des manifestations cutanées (en général des éruptions cutanées) ou dans un délai de 48 heures après l'apparition des premières vésicules. Les comprimés doivent être pris tous les jours à peu près au même moment. La durée recommandée de traitement ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Patients âgés: il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients de plus de 65 ans.
• -Enfants et adolescents: la sécurité et l’efficacité de Brivex n’est pas suffisamment documentée chez les enfants et adolescents, c’est pourquoi ce médicament ne devrait pas être utilisé dans cette catégorie d’âge.
• -Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale: une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire.
• +Patients âgés: il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients de plus de 65 ans.
• +Enfants et adolescents: Brivex est contre-indiqué chez les enfants et adolescents, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été étudiées dans cette catégorie d'âge (voir «Contre-indications»).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale: une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire voir «Pharmacocinétique»).
• -Brivex ne doit pas être utilisé en cas d’hypersensibilité à la brivudine ou à un autre de ses composants.
• -Brivex ne doit pas être pris en association avec les substances suivantes:
• -– le 5-fluorouracile y compris ses préparations topiques (ex. Efudix®),
• -– les promédicaments comme par ex. la capécitabine (Xeloda®), la floxuridine, le tégafur,
• -– d’autres 5-fluoropyrimidines comme la flucytosine (Ancotil®),
• -– ainsi que les préparations comprenant une association de ces principes actifs.
• -Entre un traitement par Brivex et le début d’une thérapie avec des médicaments contenant de la 5-fluoropyrimidine, il convient de respecter un délai d’au moins 4 semaines.
• +Brivex ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité à la brivudine ou à un autre de ses composants.
• +Brivex ne doit pas être pris en association avec les substances suivantes (voir «Mises en garde et précautions»):
• +·le 5-fluorouracile y compris ses préparations topiques (ex. Efudix®),
• +·les promédicaments comme par ex. la capécitabine (Xeloda®), la floxuridine (non autorisé en Suisse), le tégafur (non autorisé en Suisse),
• +·d'autres 5-fluoropyrimidines comme la flucytosine (Ancotil®),
• +·ainsi que les préparations comprenant une association de ces principes actifs.
• +Entre un traitement par Brivex et le début d'une thérapie avec des médicaments contenant de la 5-fluoropyrimidine, il convient de respecter un délai d'au moins 4 semaines.
• -Enfant et adolescents: (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Grossesse et allaitement: (voir le paragraphe «Grossesse/Allaitement»).
• +Enfant et adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Grossesse et allaitement (voir le paragraphe «Grossesse/Allaitement»).
• -Brivex ne doit pas être utilisé en même temps que le 5-fluorouracile, y compris ses médicaments topiques, les promédicaments comme par ex. la capécitabine, la floxuridine, le tégafur, d’autres 5-fluoropyrimidines comme la flucytosine, ainsi que les médicaments associant ces principes actifs. L’interaction entre la brivudine et ces substances entraîne une toxicité accrue de la fluoropyrimidine pouvant menacer le pronostic vital.
• -Entre un traitement par Brivex et le début d’un traitement avec des médicaments contenant la 5-fluoropyrimidine, il convient de respecter un délai d’au moins 4 semaines. A titre de précaution supplémentaire, l’activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par Brivex avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine.
• -En cas d’administration simultanée par mégarde de 5-fluorouracile et de médicaments apparentés chez les patients traités par Brivex, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du 5-fluorouracile doivent être prises. L’hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d’infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en oeuvre. Les symptômes d’une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
• -Dans le cas de médicaments topiques comprenant de très faibles concentrations de 5-fluorouracile et présentent une vitesse de résorption inférieure à 0,5% (comme le Verrumal®), la survenue des complications systémiques décrites ci-dessus est peu probable. Cependant, un traitement concomitant avec le Verrumal, par exemple, et Brivex n’est pas recommandé, car on ne sait pas si Brivex exerce un effet négatif sur la tolérance locale de Verrumal. Si Verrumal est appliqué sur une large surface, on ne peut exclure, en cas d’administration concomitante de Brivex, une augmentation du taux systémique de 5-fluorouracile, ce qui n’est pas souhaitable dans le cas de traitement d’affections bénignes telles que les verrues.
• +Brivex ne doit pas être utilisé en même temps que le 5-fluorouracile, y compris ses médicaments topiques, les promédicaments comme par ex. la capécitabine, la floxuridine, le tégafur, d'autres 5-fluoropyrimidines comme la flucytosine, ainsi que les médicaments associant ces principes actifs. L'interaction entre la brivudine et ces substances entraîne une toxicité accrue de la fluoropyrimidine pouvant menacer le pronostic vital.
• +Entre un traitement par Brivex et le début d'un traitement avec des médicaments contenant la 5-fluoropyrimidine, il convient de respecter un délai d'au moins 4 semaines. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par Brivex avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine (voir «Interactions»)
• +En cas d'administration simultanée par mégarde de 5-fluorouracile et de médicaments apparentés chez les patients traités par Brivex, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du 5-fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en Å“uvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
• +Dans le cas de médicaments topiques comprenant de très faibles concentrations de 5-fluorouracile et présentent une vitesse de résorption inférieure à 0,5% (comme le Verrumal®), la survenue des complications systémiques décrites ci-dessus est peu probable. Cependant, un traitement concomitant avec le Verrumal, par exemple, et Brivex n'est pas recommandé, car on ne sait pas si Brivex exerce un effet négatif sur la tolérance locale de Verrumal. Si Verrumal est appliqué sur une large surface, on ne peut exclure, en cas d'administration concomitante de Brivex, une augmentation du taux systémique de 5-fluorouracile, ce qui n'est pas souhaitable dans le cas de traitement d'affections bénignes telles que les verrues.
• -Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de pathologies hépatiques prolifératives, telle que l’hépatite.
• -Les données de pharmacovigilance montrent que la prolongation du traitement au-delà des sept jours recommandés augmente le risque d’hépatite (voir «Effets indésirables»).
• -Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, de la déficience en lactase de Lapp ou d’une malabsorption de glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Si les symptômes persistent ou s'aggravent durant la période de traitement de 7 jours, il convient de conseiller au patient de consulter immédiatement son médecin. Ce médicament est prévu pour une utilisation de courte durée.
• +Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de pathologies hépatiques prolifératives, telle que l'hépatite.
• +Les données de pharmacovigilance montrent que la prolongation du traitement au-delà des sept jours recommandés augmente le risque d'hépatite (voir «Effets indésirables»).
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, de la déficience en lactase de Lapp ou d'une malabsorption de glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• -L’interaction entre la brivudine et le 5-fluorouracile, y compris ses médicaments topiques, les promédicaments comme p.ex. la capécitabine, la floxuridine et le tégafur, d’autres 5-fluoropyrimidines tels que la flucytosine, ainsi que les médicaments associant ces principes actifs, entraîne une toxicité accrue de la fluoropyrimidine pouvant menacer le pronostic vital. C’est pourquoi l’association de la brivudine avec ces substances est contre-indiquée.
• -Par l’intermédiaire de son métabolite principal, le bromovinyluracile, la brivudine inhibe de manière irréversible la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD). La DPD est une enzyme qui régule le métabolisme des nucléosides naturels (p.ex. la thymidine) ainsi que des dérivés de la pyrimidine tels que le 5-fluorouracile (5-FU). L’inhibition de l’enzyme entraîne une accumulation et un renforcement de la toxicité du 5-FU et d’autres fluoropyrimidines.
• -Chez l’adulte en bonne santé, après un traitement avec Brivex (125 mg de brivudine une fois par jour pendant 7 jours), l’aptitude fonctionnelle de la DPD est entièrement restaurée 18 jours après la prise du dernier comprimé de Brivex.
• -Entre un traitement avec Brivex et le début d’un traitement avec des médicaments contenant de la 5-fluoropyrimidine, un intervalle d’au moins 4 semaines doit être observé. A titre de précaution complémentaire, il est recommandé de déterminer l’activité enzymatique de la DPD chez les patients qui ont reçu récemment un traitement avec Brivex avant d’initier un traitement avec un médicament contenant la 5-fluoropyrimidine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). En cas de prise accidentelle et concomitante de 5-FU et de substances apparentées, il faut prendre les mesures décrites sous «Mises en garde et précautions».
• -Substances dopaminergiques et/ou maladie de Parkinson
• -Selon certains rapports de pharmacovigilance, il y a des indices qu’une possible interaction entre la brivudine et des médicaments dopaminergiques pour le traitement de la maladie de Parkinson déclenche une chorée.
• -Il n’existe pas de signe d’induction ou d’inhibition du cytochrome P450 hépatique.
• -L’ingestion de nourriture n’influe pas de manière significative sur l’absorption de la brivudine.
• +L'interaction entre la brivudine et le 5-fluorouracile, y compris ses médicaments topiques, les promédicaments comme p.ex. la capécitabine, la floxuridine et le tégafur, d'autres 5-fluoropyrimidines tels que la flucytosine, ainsi que les médicaments associant ces principes actifs, entraîne une toxicité accrue de la fluoropyrimidine pouvant menacer le pronostic vital. C'est pourquoi l'association de la brivudine avec ces substances est contre-indiquée.
• +Par l'intermédiaire de son métabolite principal, le bromovinyluracile, la brivudine inhibe de manière irréversible la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD). La DPD est une enzyme qui régule le métabolisme des nucléosides naturels (p.ex. la thymidine) ainsi que des dérivés de la pyrimidine tels que le 5-fluorouracile (5-FU). L'inhibition de l'enzyme entraîne une accumulation et un renforcement de la toxicité du 5-FU et d'autres fluoropyrimidines.
• +Chez l'adulte en bonne santé, après un traitement avec Brivex (125 mg de brivudine une fois par jour pendant 7 jours), l'aptitude fonctionnelle de la DPD est entièrement restaurée 18 jours après la prise du dernier comprimé de Brivex.
• +Entre un traitement avec Brivex et le début d'un traitement avec des médicaments contenant de la 5-fluoropyrimidine, un intervalle d'au moins 4 semaines doit être observé. A titre de précaution complémentaire, il est recommandé de déterminer l'activité enzymatique de la DPD chez les patients qui ont reçu récemment un traitement avec Brivex avant d'initier un traitement avec un médicament contenant la 5-fluoropyrimidine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). En cas de prise accidentelle et concomitante de 5-FU et de substances apparentées, il faut prendre les mesures décrites sous «Mises en garde et précautions».
• +Substances dopaminergiques et/ou maladie de Parkinson:
• +Selon certains rapports de pharmacovigilance, il y a des indices qu'une possible interaction entre la brivudine et des médicaments dopaminergiques pour le traitement de la maladie de Parkinson déclenche une chorée.
• +Il n'existe pas de signe d'induction ou d'inhibition du cytochrome P450 hépatique.
• +L'ingestion de nourriture n'influe pas de manière significative sur l'absorption de la brivudine.
• -Brivex est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
• -Des études d’expérimentation animale n’ont pas mis en évidence d’effet toxique ni tératogène sur l’embryon. La sécurité de Brivex en cas de grossesse chez l’être humain n’est cependant pas démontrée.
• -L’expérimentation animale a montré que la brivudine et le métabolite principal, le bromovinyluracile (BVU), passent dans le lait maternel.
• +Brivex est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Des études d'expérimentation animale n'ont pas mis en évidence d'effet toxique ni tératogène sur l'embryon. La sécurité de Brivex en cas de grossesse chez l'être humain n'est cependant pas démontrée.
• +L'expérimentation animale a montré que la brivudine et le métabolite principal, le bromovinyluracile (BVU), passent dans le lait maternel.
• -Il n’existe pas d’études sur les effets de Brivex relatifs à l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines. Toutefois, en cas de conduite d’un véhicule ou d’utilisation de machines ou d’exécution de travaux en position instable, il faut tenir compte du fait que dans de rares cas, la survenue de vertiges et somnolence a été rapportée.
• +Il n'existe pas d'études sur les effets de Brivex relatifs à l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Toutefois, en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines ou d'exécution de travaux en position instable, il faut tenir compte du fait que dans des cas occasionnels, la survenue de vertiges et somnolence a été rapportée.
• -La brivudine a été administrée lors d’essais cliniques à plus de 3900 patients. L’effet indésirable le plus sévère, mais qui survient rarement, est l’hépatite. Un effet indésirable fréquemment observé est la nausée. Par ailleurs, occasionnellement à rarement, des troubles du système nerveux et des troubles psychiques peuvent se manifester. Des troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané ont été rapportés en pharmacovigilance.
• -Les effets indésirables suivants, énumérés selon systèmes d’organes, ont été observés sous brivudine lors des essais cliniques (très fréquents: ≥1/10, fréquents: <1/10–≥1/100, occasionnels: <1/100–≥1/1000, rares: <1/1000, ≥1/10’000, très rares: <1/10’000).
• -Sang et système lymphatique
• +La brivudine a été administrée lors d'essais cliniques à plus de 3900 patients. L'effet indésirable le plus sévère, mais qui survient rarement, est l'hépatite. Un effet indésirable fréquemment observé est la nausée. Par ailleurs, occasionnellement à rarement, des troubles du système nerveux et des troubles psychiques peuvent se manifester. Des troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané ont été rapportés en pharmacovigilance.
• +Les effets indésirables suivants, énumérés selon systèmes d'organes, ont été observés sous brivudine lors des essais cliniques (très fréquents: ≥1/10, fréquents: <1/10-≥1/100, occasionnels: <1/100-≥1/1000, rares: <1/1000, ≥1/10'000, très rares: <1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• -Occasionnels: réactions allergiques/d’hypersensibilité (prurit, rash, transpiration accrue, toux, dyspnée, bronchoconstriction, oedèmes périphériques et oedèmes de la langue, des lèvres, du pharynx et du visage).
• -Métabolisme et troubles alimentaires
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions allergiques/d'hypersensibilité (prurit, rash, transpiration accrue, toux, dyspnée, bronchoconstriction, Å“dèmes périphériques et Å“dèmes de la langue, des lèvres, du pharynx et du visage).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles psychiques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Fréquence inconnue: troubles de l’équilibre.
• -Oreille et oreille interne
• +Fréquence inconnue: troubles de l'équilibre.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Vaisseaux
• +Affections vasculaires
• -Tractus gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinals
• -Foie et vésicule biliaire
• +Affections hépatobiliaires
• -Peau et tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Système musculosquelettique
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: faiblesse, fatigue, symptômes d’un refroidissement (malaise, fièvre, douleurs, frissons).
• +Occasionnels: faiblesse, fatigue, symptômes d'un refroidissement (malaise, fièvre, douleurs, frissons).
• -Des effets hépatotoxiques se sont manifestés aussi bien dans les essais cliniques qu’en pharmacovigilance. Ces réactions comprennent une hépatite cholestatique ou cytolytique, un ictère cholestatique ou une élévation des enzymes hépatiques. La plupart des cas d’hépatite sont survenus entre 3 et 28 jours après le traitement par brivudine. Les données de pharmacovigilance montrent que la prolongation du traitement au-delà des sept jours recommandés augmente le risque d’hépatite.
• -La brivudine n’a pas été étudiée chez les enfants et adolescents, elle n’est pas indiquée chez cette population. Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents est inconnu.
• +Des effets hépatotoxiques se sont manifestés aussi bien dans les essais cliniques qu'en pharmacovigilance. Ces réactions comprennent une hépatite cholestatique ou cytolytique, un ictère cholestatique ou une élévation des enzymes hépatiques. La plupart des cas d'hépatite sont survenus entre 3 et 28 jours après le traitement par brivudine. Les données de pharmacovigilance montrent que la prolongation du traitement au-delà des sept jours recommandés augmente le risque d'hépatite.
• +La brivudine n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents, elle est contre-indiquée chez cette population. Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents est inconnu.
• -A ce jour, aucun cas de surdosage n’a été rapporté en relation avec Brivex. En cas de surdosage volontaire ou involontaire, un traitement de soutien symptomatique et appropriée doit être mis en oeuvre.
• +A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté en relation avec Brivex. En cas de surdosage volontaire ou involontaire, un traitement de soutien symptomatique et appropriée doit être mis en Å“uvre.
• -La brivudine, principe actif de Brivex, est un puissant analogue de nucléoside qui inhibe la réplication du virus varicelle-zona (VZV). Dans les cellules infectées par le virus, la brivudine est soumise à une suite de phosphorylations qui produisent du triphosphate de brivudine, responsable de l’inhibition de la réplication virale. La transformation intracellulaire de la brivudine en ses dérivés phosphorylés est catalysée par des enzymes à codage viral, essentiellement la thymidine kinase. La phosphorylation n’a lieu que dans les cellules infectées, ce qui explique la haute sélectivité de la brivudine contre les cibles virales. Une fois que le triphosphate de brivudine est formé, il demeure au niveau intracellulaire pendant plus de 10 heures et s’intègre à l’ADN polymérase virale. Cette interaction entraîne une inhibition puissante de la réplication virale.
• -Les souches de VZV cliniquement pertinentes sont particulièrement sensibles; la concentration inhibitrice in vitro (IC50) de la brivudine est de 0,001 µg/ml (0,0003–0,003 µg/ml). De ce fait, la brivudine inhibe la réplication in vitro selon un facteur d’environ 200 à 1000 fois supé­rieur à celui de l’aciclovir et du penciclovir. Les concentrations plasmatiques de la brivudine chez les patients qui ont reçu une fois par jour la posologie recommandée de 125 mg ont atteint une concentration plasmatique maximale (Cssmax) de 1,7 µg/ml (correspondant à la valeur × 1000 de IC50 in vitro) et une concentration minimale (Cssmin) de 0,06 µg/l (correspondant pratiquement à 60 × la valeur IC50). La brivudine présente par rapport à la croissance virale développée un déclenchement d’effet très rapide. En l’espace d’une heure après exposition, on obtient une inhibition de 50% de la réplication virale.
• -Le mécanisme de développement d’une résistance repose sur le défaut de thymidine kinase virale. Certes, dans le cas de l’utilisation de Brivex limitée à 7 jours chez les personnes immunocompétentes (voir le paragraphe «Indications/Possibilités d’emploi»), le développement d’une résistance n’est pas à prévoir. Le défaut de thymidine kinase virale est observé dans le cas d’utilisation d’analogues de nucléosides en traitement prolongé et en relation avec une immunodépression (ces deux cas ne sont pas des indications autorisées pour Brivex).
• -L’effet antiviral de la brivudine in vitro se reflète dans l’efficacité clinique qui a été observée sur la période allant du début du traitement à la dernière survenue de nouvelles vésicules, dans les études comparatives avec l’aciclovir: en moyenne, cette durée s’est raccourcie sous brivudine (13,5 heures) par rapport à l’aciclovir (18 heures) de 25%.
• +La brivudine, principe actif de Brivex, est un puissant analogue de nucléoside qui inhibe la réplication du virus varicelle-zona (VZV). Dans les cellules infectées par le virus, la brivudine est soumise à une suite de phosphorylations qui produisent du triphosphate de brivudine, responsable de l'inhibition de la réplication virale. La transformation intracellulaire de la brivudine en ses dérivés phosphorylés est catalysée par des enzymes à codage viral, essentiellement la thymidine kinase. La phosphorylation n'a lieu que dans les cellules infectées, ce qui explique la haute sélectivité de la brivudine contre les cibles virales. Une fois que le triphosphate de brivudine est formé, il demeure au niveau intracellulaire pendant plus de 10 heures et s'intègre à l'ADN polymérase virale. Cette interaction entraîne une inhibition puissante de la réplication virale.
• +Les souches de VZV cliniquement pertinentes sont particulièrement sensibles; la concentration inhibitrice in vitro (IC50) de la brivudine est de 0,001 µg/ml (0,0003–0,003 µg/ml). De ce fait, la brivudine inhibe la réplication in vitro selon un facteur d'environ 200 à 1000 fois supérieur à celui de l'aciclovir et du penciclovir. Les concentrations plasmatiques de la brivudine chez les patients qui ont reçu une fois par jour la posologie recommandée de 125 mg ont atteint une concentration plasmatique maximale (Cssmax) de 1,7 µg/ml (correspondant à la valeur × 1000 de IC50 in vitro) et une concentration minimale (Cssmin) de 0,06 µg/l (correspondant pratiquement à 60 × la valeur IC50). La brivudine présente par rapport à la croissance virale développée un déclenchement d'effet très rapide. En l'espace d'une heure après exposition, on obtient une inhibition de 50% de la réplication virale.
• +Le mécanisme de développement d'une résistance repose sur le défaut de thymidine kinase virale. Certes, dans le cas de l'utilisation de Brivex limitée à 7 jours chez les personnes immunocompétentes (voir le paragraphe «Indications/Possibilités d'emploi»), le développement d'une résistance n'est pas à prévoir. Le défaut de thymidine kinase virale est observé dans le cas d'utilisation d'analogues de nucléosides en traitement prolongé et en relation avec une immunodépression (ces deux cas ne sont pas des indications autorisées pour Brivex).
• +L'effet antiviral de la brivudine in vitro se reflète dans l'efficacité clinique qui a été observée sur la période allant du début du traitement à la dernière survenue de nouvelles vésicules, dans les études comparatives avec l'aciclovir: en moyenne, cette durée s'est raccourcie sous brivudine (13,5 heures) par rapport à l'aciclovir (18 heures) de 25%.
• -Après la prise de Brivex, la brivudine est rapidement absorbée. Sa biodisponibilité correspond à environ 30% de celle de la dose orale de Brivex en raison de l’effet de premier passage. Les repas retardent légèrement l’absorption de la brivudine, ce qui n’influe pas cependant sur la quantité totale absorbée. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales de la brivudine après une posologie orale de 125 mg se trouvent à l’état d’équilibre à 1,7 µg/ml et sont atteintes 1 heure après administration.
• -L’état d’équilibre de la brivudine est atteint lors de l’administration quotidienne de Brivex au bout de 5 jours. Il n’y a pas de signe d’une accumulation supplémentaire. Dans le domaine posologique allant de 31,25 à 125 mg, une cinétique linéaire a été observée.
• +Après la prise de Brivex, la brivudine est rapidement absorbée. Sa biodisponibilité correspond à environ 30% de celle de la dose orale de Brivex en raison de l'effet de premier passage. Les repas retardent légèrement l'absorption de la brivudine, ce qui n'influe pas cependant sur la quantité totale absorbée. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales de la brivudine après une posologie orale de 125 mg se trouvent à l'état d'équilibre à 1,7 µg/ml et sont atteintes 1 heure après administration.
• +L'état d'équilibre de la brivudine est atteint lors de l'administration quotidienne de Brivex au bout de 5 jours. Il n'y a pas de signe d'une accumulation supplémentaire. Dans le domaine posologique allant de 31,25 à 125 mg, une cinétique linéaire a été observée.
• -La brivudine est décomposée par l’enzyme pyrimidine-phosphorylase, qui scinde rapidement et complètement le composant pentosique en formant du bromovinyluracile (BVU), une substance dépourvue d’activité virostatique significative. Le BVU est le seul métabolite détectable dans le plasma humain, sa concentration plasmatique maximale est deux fois plus importante que celle de la substance de départ.
• -Les paramètres cinétiques du BVU relatifs à la demi-vie terminale et à la clairance évoluent dans le même ordre de grandeur que dans le cas de la substance de départ. Le BVU continue à être dégradé dans le corps en acide acétique uracile, le métabolite polaire principal dans l’urine humaine, mais qui n’est pas détectable dans le plasma.
• +La brivudine est décomposée par l'enzyme pyrimidine-phosphorylase, qui scinde rapidement et complètement le composant pentosique en formant du bromovinyluracile (BVU), une substance dépourvue d'activité virostatique significative. Le BVU est le seul métabolite détectable dans le plasma humain, sa concentration plasmatique maximale est deux fois plus importante que celle de la substance de départ.
• +Les paramètres cinétiques du BVU relatifs à la demi-vie terminale et à la clairance évoluent dans le même ordre de grandeur que dans le cas de la substance de départ. Le BVU continue à être dégradé dans le corps en acide acétique uracile, le métabolite polaire principal dans l'urine humaine, mais qui n'est pas détectable dans le plasma.
• -La demi-vie plasmatique terminale de la brivudine est d’environ 16 heures. La brivudine est éliminée avec une clairance corporelle totale de 240 ml/min.
• -La brivudine est éliminée dans l’urine (65% de la dose administrée), principalement sous forme d’acide acétique uracile et de molécules fortement polaires de type urée. La brivudine non modifiée représente moins de 1% de la dose de Brivex éliminée dans l’urine.
• +La demi-vie plasmatique terminale de la brivudine est d'environ 16 heures. La brivudine est éliminée avec une clairance corporelle totale de 240 ml/min.
• +La brivudine est éliminée dans l'urine (65% de la dose administrée), principalement sous forme d'acide acétique uracile et de molécules fortement polaires de type urée. La brivudine non modifiée représente moins de 1% de la dose de Brivex éliminée dans l'urine.
• -Les paramètres cinétiques essentiels de la brivudine (ASC, Cmax et demi-vie terminale) qui ont été mesurés chez les personnes âgées et les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine comprise entre 26 et 50 ml/min/1,73 m², respectivement <25 ml/min/1,73 m²) et chez les patients présentant une insuffisante hépatique moyenne à sévère (classes Child-Pugh A à B), sont comparables à ceux des volontaires sains; de ce fait, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.
• +Les paramètres cinétiques essentiels de la brivudine (ASC, Cmax et demi-vie terminale) qui ont été mesurés chez les personnes âgées et les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine comprise entre 26 et 50 ml/min/1,73 m2, respectivement <25 ml/min/1,73 m2) et chez les patients présentant une insuffisante hépatique moyenne à sévère (classes Child-Pugh A à B), sont comparables à ceux des volontaires sains; de ce fait, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
• -Les études précliniques relatives à la pharmacologie, génotoxicité, cancérogénicité et toxicité de pour la reproduction ne mettent pas en évidence de danger spécifique pour l’être humain. A haute dose, une diminution du poids du foetus a été observée.
• -L’organe cible de la toxicité dans les tests subchroniques et chroniques était le foie dans toutes les espèces étudiées. L’exposition sans aucun effet (NOEL) chez l’animal correspondait au domaine d’exposition en cas d’utilisation clinique. Il n’existe pas d’intervalle de sécurité indiquant que seul un traitement de courte durée peut être entrepris.
• +Les études précliniques relatives à la pharmacologie, génotoxicité, cancérogénicité et toxicité de pour la reproduction ne mettent pas en évidence de danger spécifique pour l'être humain. A haute dose, une diminution du poids du fÅ“tus a été observée.
• +L'organe cible de la toxicité dans les tests subchroniques et chroniques était le foie dans toutes les espèces étudiées. L'exposition sans aucun effet (NOEL) chez l'animal correspondait au domaine d'exposition en cas d'utilisation clinique. Il n'existe pas d'intervalle de sécurité indiquant que seul un traitement de courte durée peut être entrepris.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et tenir hors de portée des enfants.
• +
• -Brivex cpr 7. (A)
• +Boîte de 7 comprimés (A)
• -Janvier 2011.
• +Juin 2017.