• -Acide citrique, éthanol anhydre 13,313 mg, eau purifiée, tétrafluoroéthane (HFA 134a).
• +Acide citrique, éthanol anhydre 13 mg, eau purifiée, tétrafluoroéthane (HFA 134a).
• -En vue d'une utilisation correcte, il convient de porter une attention particulière à la technique d'inhalation, et le patient doit être instruit en conséquence (voir «Information destinée aux patients»).
• +Une attention particulière doit être apportée à la technique d'inhalation afin de garantir la réussite du traitement et le patient doit être instruit en conséquence (voir «Information destinée aux patients»).
• -(En cas d'asthme bronchique, l'aérosol-doseur Berodual N ne doit être utilisé qu'en cas de besoin. En cas de formes asthmatiques persistantes, il faut instaurer un traitement anti-inflammatoire de base (corticostéroïde inhalé)).
• +(En cas d'asthme bronchique, l'aérosol-doseur Berodual N ne doit être utilisé qu'en cas de besoin. En cas de formes asthmatiques persistantes, il faut instaurer un traitement anti-inflammatoire de base [corticostéroïde inhalé]).
• -L'inhalation suivante doit en général être effectuée au plus tôt 3 heures après. Si, lors de crises aiguës, l'inhalation n'apporte aucune amélioration significative de la détresse respiratoire, le patient doit prévenir immédiatement son médecin ou se rendre à l'hôpital le plus proche. D'autres inhalations peuvent être nécessaires en urgence jusqu'à ce que l'aide médicale soit disponible.
• +L'inhalation suivante doit en général être effectuée au plus tôt après 3 heures. En cas de crise aiguë, si l'inhalation n'apporte aucune amélioration significative de la détresse respiratoire, le patient doit prévenir immédiatement son médecin ou se rendre à l'hôpital le plus proche. D'autres inhalations peuvent être nécessaires en urgence jusqu'à ce que l'aide médicale soit disponible.
• -Si des doses plus importantes sont nécessaires, les deux substances peuvent être librement associées en tenant compte de leurs précautions d'emploi respectives (voir information destinée aux professionnels d'Atrovent et de Berotec).
• -Les enfants ne devraient utiliser l'aérosol-doseur Berodual N que sur ordre du médecin et sous la surveillance d'un adulte.
• -Enfants à partir de 6 ans: 1-2 bouffées/inhalations.
• +Les enfants ne doivent utiliser l'aérosol-doseur Berodual N que sur prescription du médecin et sous la surveillance d'un adulte.
• +Enfants à partir de 6 ans: 1-2 bouffées/inhalations
• -Il convient de vérifier régulièrement la technique d'inhalation. Des doses plus importantes ne devront être administrées que si de faibles doses s'avèrent insuffisantes.
• +Il convient de vérifier régulièrement la technique d'inhalation. Des doses plus importantes ne doivent être administrées que si de faibles doses s'avèrent insuffisantes.
• -·Les patients avec asthme bronchique ne devraient utiliser Berodual N qu'en cas de besoin. En cas de formes asthmatiques persistantes, il faut instaurer un traitement de base par un corticostéroïde inhalé. Chez les patients avec une BPCO légère, il faut dans certains cas préférer une utilisation en fonction des besoins (en fonction des symptômes) à une utilisation régulière.
• -·Pour contrôler l'inflammation des voies respiratoires et pour prévenir une détérioration du tableau clinique chez les patients asthmatiques ou avec une BPCO répondant aux glucocorticoïdes, il faut envisager d'ajouter ou d'augmenter la dose du médicament anti-inflammatoire.
• -Il convient de reconsidérer le schéma thérapeutique chaque fois que, en raison d'un effet insuffisant ou de crises de détresse respiratoire, une augmentation de dose, un passage à une forme plus fortement dosée sont nécessaires, ou lorsque la dose journalière recommandée est dépassée. Afin de maîtriser l'inflammation bronchique en cas d'asthme et de prévenir les séquelles ou les exacerbations graves, il est nécessaire d'associer au Berodual un anti-inflammatoire (entre autres des corticostéroïdes par inhalation) ou d'en augmenter la posologie.
• +·Les patients avec asthme bronchique ne doivent utiliser Berodual N qu'en cas de besoin. En cas de formes asthmatiques persistantes, il faut instaurer un traitement de base par un corticostéroïde inhalé. Chez les patients avec une BPCO légère, il faut dans certains cas préférer une utilisation en fonction des besoins (en fonction des symptômes) à une utilisation régulière.
• +·Pour contrôler l'inflammation des voies respiratoires et prévenir une détérioration du tableau clinique chez les patients asthmatiques ou avec une BPCO répondant aux glucocorticoïdes, il faut envisager d'ajouter ou d'augmenter la dose du médicament anti-inflammatoire.
• +Le schéma thérapeutique doit être reconsidéré chaque fois qu'une augmentation de la dose ou un passage à une forme plus fortement dosée sont nécessaires en raison d'un effet insuffisant ou de crises de détresse respiratoire, ou en cas de dépassement de la dose journalière recommandée. Afin de maîtriser l'inflammation bronchique en cas d'asthme et de prévenir les séquelles ou les exacerbations graves, il est nécessaire d'associer au Berodual un anti-inflammatoire (entre autres des corticostéroïdes par inhalation) ou d'en augmenter la posologie.
• -Il est nécessaire d'informer le patient de se rendre immédiatement chez le médecin ou à l'hôpital le plus proche si, en cas de détresse respiratoire aiguë ou s'aggravant rapidement, des inhalations supplémentaires n'apportent pas d'amélioration suffisante.
• -Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients avec un infarctus du myocarde récent, un angor, une insuffisance cardiaque, une hypertension sévère et/ou d'autres affections cardiovasculaires graves. En cas d'hyperthyroïdie, de phéochromocytome et de diabète non équilibré, de prédisposition à un glaucome à angle fermé ou en cas de troubles préexistants des voies urinaires (p.ex. hyperplasie prostatique ou obstruction du col vésical), il convient de bien peser les avantages et les inconvénients du traitement par Berodual N, surtout en cas de dépassement de la posologie recommandée. Les patients atteints de mucoviscidose ont une tendance plus élevée à des troubles de la motilité gastro-intestinale.
• -D'autres bronchodilatateurs sympathomimétiques ne pourront être utilisés concomitamment que sous surveillance médicale stricte.
• -Des effets indésirables cardiovasculaires peuvent survenir lors de traitement par des médicaments sympathomimétiques, y compris Berodual N. Des données de post-marketing et certaines publications indiquent de rares cas d'ischémies myocardiques associées à la prise de bêta-agonistes. Les patients présentant des affections cardiaques sous-jacentes sévères (p.ex. cardiopathie ischémique, arythmies ou insuffisance cardiaque sévère) et qui sont traités par Berodual N doivent être prévenus de la nécessité d'informer leur médecin en cas de douleurs thoraciques ou d'autres symptômes d'une aggravation de leur cardiopathie.
• -En cas de troubles tels que, p.ex. une dyspnée ou des douleurs thoraciques, une attention particulière est nécessaire car ces troubles peuvent être tant d'origine respiratoire que cardiaque.
• -Un traitement bêta-mimétique peut éventuellement entraîner une hypokaliémie potentiellement dangereuse (voir également «Surdosage»). Des cas isolés de crises d'épilepsie ont également été décrits. La prudence s'impose en particulier après utilisation de doses élevées, en cas d'asthme sévère et lors de l'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de glucocorticoïdes, de glucosides cardiotoniques et de diurétiques (voir «Interactions»).
• -Berodual N ne doit pas entrer en contact avec les yeux. Ceci est particulièrement important pour les patients présentant un glaucome à angle fermé, du fait qu'en général les effets secondaires ophtalmologiques sont d'origine locale.
• -
• +Détresse respiratoire
• +Le patient doit être informé de se rendre immédiatement chez le médecin ou à l'hôpital le plus proche lorsque des inhalations supplémentaires n'apportent pas d'amélioration suffisante en cas de détresse respiratoire aiguë ou s'aggravant rapidement.
• +Effets indésirables cardiovasculaires
• +Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients avec un infarctus du myocarde récent, un angor, une insuffisance cardiaque, une hypertension sévère et/ou d'autres affections cardiovasculaires graves.
• +Les sympathomimétiques, y compris Berodual N, peuvent provoquer des effets indésirables cardiovasculaires. Les données recueillies après la commercialisation et certaines publications contiennent des indications de rares cas d'ischémie myocardique associés aux bêta-agonistes. Il convient de conseiller aux patients ayant une cardiopathie sévère (p.ex. cardiopathie ischémique, arythmies ou insuffisance cardiaque sévère) comme affection sous-jacente et qui sont traités par Berodual N de contacter leur médecin s'ils ressentent une douleur thoracique ou d'autres symptômes d'aggravation de la cardiopathie. Une évaluation minutieuse est nécessaire en cas de symptômes tels qu'un essoufflement ou des douleurs thoraciques, car ils peuvent être d'origine respiratoire ou cardiaque.
• +Effets indésirables systémiques
• +En cas d'hyperthyroïdie, de phéochromocytome et de diabète non équilibré, de prédisposition à un glaucome à angle fermé ou en cas de troubles préexistants des voies urinaires (p.ex. hyperplasie prostatique ou obstruction du col vésical), il convient de bien peser les avantages et les inconvénients du traitement par Berodual N, surtout en cas de dépassement de la posologie recommandée. Les patients atteints de mucoviscidose ont une tendance plus élevée à des troubles de la motilité gastro-intestinale.
• +Utilisation concomitante d'autres bronchodilatateurs sympathomimétiques
• +L'utilisation concomitante d'autres bronchodilatateurs sympathomimétiques est soumise à une surveillance médicale stricte.
• +Hypokaliémie
• +Un traitement bêta-mimétique peut éventuellement entraîner une hypokaliémie potentiellement dangereuse (voir également «Surdosage»).
• +Des cas isolés de crises d'épilepsie ont également été décrits.
• +La prudence s'impose en particulier après utilisation de doses élevées, en cas d'asthme sévère et d'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de glucocorticoïdes, de glucosides cardiotoniques et de diurétiques (voir «Interactions»).
• -Comme d'autres traitements par inhalation, Berodual N peut également déclencher un bronchospasme paradoxal menaçant éventuellement le pronostic vital. Si un bronchospasme paradoxal devait survenir, Berodual N doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être instauré.
• +Comme d'autres traitements par inhalation, Berodual N peut également déclencher un bronchospasme paradoxal pouvant menacer le pronostic vital. En cas d'apparition d'un bronchospasme paradoxal, Berodual N doit immédiatement être arrêté et un traitement alternatif doit être instauré.
• +Complications oculaires
• +
• -Douleurs et troubles oculaires, vision floue, halos visuels ou sensation colorée irréelle en association avec des yeux rouges dus à une congestion de la conjonctive ou un œdème de la cornée peuvent être caractéristiques d'une crise aiguë de glaucome. Si une quelconque association de ces symptômes devait apparaître, ceux-ci peuvent être traités par un collyre myotique et un spécialiste devrait être consulté immédiatement.
• +Berodual N ne doit pas entrer en contact avec l'œil. Ceci est particulièrement important chez les patients atteints de glaucome à angle étroit, puisque les effets indésirables ophtalmologiques ont généralement une étiologie locale.
• +Douleurs et troubles oculaires, vision floue, halos visuels ou sensation colorée irréelle en association avec des yeux rouges dus à une congestion de la conjonctive ou un œdème de la cornée peuvent être caractéristiques d'une crise aiguë de glaucome. Si une quelconque association de ces symptômes devait apparaître, ceux-ci peuvent être traités par un collyre myotique et un spécialiste doit être consulté immédiatement.
• -Des cas isolés d'urticaire, d'angio-œdème, d'éruption cutanée, de bronchospasme, d'œdème oro-pharyngé et d'anaphylaxie indiquent que des réactions d'hypersensibilité de type immédiat peuvent se produire.
• +Hypersensibilité
• +Des cas isolés d'urticaire, d'angio-œdème, d'éruption cutanée, de bronchospasme, d'œdème oropharyngé et d'anaphylaxie indiquent que des réactions d'hypersensibilité de type immédiat peuvent se produire.
• +Mise en garde relative aux contrôles antidopage
• +
• -Ce médicament contient 13,313 mg d'alcool (éthanol) par dose unitaire, correspondant à 0,38 mg/kg de poids corporel. La quantité contenue dans 2 bouffées de ce médicament correspond à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin.
• -La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'a pas d'effets perceptibles.
• +Ce médicament contient 13 mg d'alcool (éthanol) par dose unitaire, correspondant à 0,19 mg/kg de poids corporel. La quantité contenue dans 2 bouffées de ce médicament correspond à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin.
• +La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'a pas d'effet perceptible.
• -D'autres bêta-adrénergiques ainsi que les anticholinergiques et les dérivés de la xanthine (p.ex. la théophylline) peuvent renforcer l'effet bronchodilatateur. L'administration concomitante d'autres bêta-mimétiques, d'anticholinergiques systémiques et de dérivés de la xanthine (p.ex. la théophylline) peut augmenter les effets indésirables. L'utilisation concomitante de bêta-bloquants peut provoquer une diminution potentiellement dangereuse de la bronchodilatation.
• +D'autres bêta-adrénergiques ainsi que les anticholinergiques et les dérivés de la xanthine (p.ex. la théophylline) peuvent renforcer l'effet bronchodilatateur. L'administration concomitante d'autres bêta-mimétiques, d'anticholinergiques systémiques et de dérivés de la xanthine (p.ex. la théophylline) peut augmenter les effets indésirables. L'utilisation concomitante de bêtabloquants peut provoquer une diminution potentiellement dangereuse de la bronchodilatation.
• -Chez les patients qui reçoivent de la digoxine, une hypokaliémie peut conduire à une disposition accrue aux arythmies. Une hypoxie peut par ailleurs aggraver les effets de l'hypokaliémie sur le rythme cardiaque. Dans de tels cas, il est par conséquent recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie sérique.
• -Chez les patients qui prennent des inhibiteurs de la MAO, des antidépresseurs tricycliques, de la L-dopa, de la L-thyroxine ou de l'ocytocine, les bêta-mimétiques doivent être utilisés avec prudence, car leur action peut être renforcée.
• +Chez les patients qui reçoivent de la digoxine, une hypokaliémie peut conduire à une disposition accrue aux arythmies. Une hypoxie peut, par ailleurs, aggraver les effets de l'hypokaliémie sur le rythme cardiaque. Dans de tels cas, il est par conséquent recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie sérique.
• +Les bêta-mimétiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui prennent des inhibiteurs de la MAO, des antidépresseurs tricycliques, de la L-dopa, de la L-thyroxine ou de l'ocytocine, car leur action peut être renforcée.
• -Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Il convient donc d'utiliser Berodual N seulement si cela est strictement nécessaire, surtout pendant le premier trimestre de la grossesse. Il faut tenir compte de l'effet tocolytique du fénotérol (inhibition des contractions utérines).
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Berodual N ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, surtout pendant le premier trimestre de la grossesse. Il faut tenir compte de l'effet tocolytique du fénotérol (inhibition des contractions utérines).
• -Le fénotérol traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Jusqu'à présent, des données à ce sujet ne sont pas disponibles pour le bromure d'ipratropium.
• +Le fénotérol traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Des données à ce sujet ne sont pas encore disponibles pour le bromure d'ipratropium.
• -Il convient d'informer les patients que des effets indésirables tels que vertiges, tremblements, troubles de l'accommodation, mydriase et vision floue peuvent survenir pendant le traitement par Berodual N. La prudence est par conséquent de rigueur lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines. En cas de survenue des effets secondaires décrits ci-dessus, les patients devraient éviter toute activité potentiellement dangereuse telle que la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Il convient d'informer les patients que des effets indésirables tels que vertiges, tremblements, troubles de l'accommodation, mydriase et vision floue peuvent survenir pendant le traitement par Berodual N. La prudence est par conséquent de rigueur lors de la conduite ou l'utilisation de machines. En cas de survenue des effets indésirables décrits ci-dessus, les patients doivent éviter toute activité potentiellement dangereuse telle que la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Bon nombre des effets indésirables cités peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques et βadrénergiques de Berodual N. Comme c'est le cas de tous les traitements topiques, Berodual N peut provoquer les symptômes d'une irritation locale.
• +Bon nombre des effets indésirables cités peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques et βadrénergiques de Berodual N. Comme avec tous les traitements topiques, Berodual N peut provoquer les symptômes d'une irritation locale.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) ou très rares (< 1/10'000).
• +Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000) ou «très rares» (< 1/10 000).
• -Occasionnels: Vomissements; sécheresse buccale; nausées.
• +Occasionnels: Vomissements; sécheresse buccale ; nausées.
• -Les symptômes d'un surdosage sont à attribuer en premier lieu au fénotérol. Les possibles symptômes d'un surdosage sont dus à une stimulation excessive des récepteurs bêta2, en particulier tachycardie, palpitations, tremblements, hypertension, hypotension, augmentation de l'amplitude du pouls, douleurs angineuses, arythmies et flush.
• -Les symptômes prévus d'un surdosage par bromure d'ipratropium (tels que sécheresse buccale, troubles visuels) sont légers, car la disponibilité systémique de l'ipratropium inhalé est faible.
• -Une acidose métabolique et une hypokaliémie ont été observées lors d'utilisation de fénotérol à des doses supérieures à celles recommandées dans les indications approuvées de Berodual N.
• +Les symptômes d'un surdosage sont à attribuer en premier lieu au fénotérol. Les possibles symptômes d'un surdosage sont dus à une stimulation excessive des récepteurs bêta2, les symptômes les plus importants étant: tachycardie, palpitations, tremblements, hypertension, hypotension, augmentation de l'amplitude du pouls, douleurs angineuses, arythmies et flush.
• +Les symptômes prévus d'un surdosage par bromure d'ipratropium (tels que sécheresse buccale, troubles visuels) sont légers, car la disponibilité systémique de l'ipratropium inhalé est faible. Une acidose métabolique et une hypokaliémie ont été observées lors d'utilisation de fénotérol à des doses supérieures à celles recommandées dans les indications approuvées de Berodual N.
• -Administration de sédatifs, de tranquillisants; dans les cas graves, adopter des mesures de soins intensifs.
• -Comme antidote spécifique, il est recommandé d'utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs. Cependant, chez les patients atteints d'asthme bronchique ou de BPCO, il faut tenir compte d'une possible aggravation de l'obstruction bronchique en raison du risque de déclenchement de bronchospasmes sévères (pouvant être fatals). Il convient ainsi d'ajuster soigneusement la posologie.
• +Administrer des sédatifs, des tranquillisants ; dans les cas graves, adopter des mesures de soins intensifs.
• +Les bêtabloquants cardiosélectifs sont recommandés comme antidote spécifique. Cependant, chez les patients atteints d'asthme bronchique ou de BPCO, il faut tenir compte d'une possible aggravation de l'obstruction bronchique en raison du risque de déclenchement de bronchospasmes sévères (pouvant être fatals). La posologie doit donc être soigneusement ajustée.
• -De plus, une augmentation de la clairance mucociliaire a pu être mise en évidence après administration de doses de fénotérol de 0.6 mg.
• -Il a été rapporté, comme avec d'autres substances bêta-adrénergiques, des allongements de l'intervalle QT. Ces modifications étaient faibles pour l'aérosol-doseur de fénotérol et ont été observées avec des doses plus élevées que celles recommandées. Cependant, après l'administration avec un nébuliseur (solution pour inhalation), l'exposition systémique peut être plus importante que celle recommandée pour les aérosols-doseurs. La signification clinique n'a pas été établie.
• +En outre, une augmentation de la clairance mucociliaire a pu être mise en évidence après administration de doses de fénotérol de 0,6 mg.
• +Comme avec d'autres substances bêta-adrénergiques, des allongements de l'intervalle QT ont été rapportés. Ces modifications étaient faibles pour l'aérosol-doseur de fénotérol et ont été observées avec des doses plus élevées que celles recommandées. L'exposition systémique peut toutefois être plus importante après l'administration avec un nébuliseur (solution pour inhalation) que celle recommandée pour les aérosols-doseurs. La signification clinique n'a pas été établie.
• -En raison de l'effet complémentaire des deux principes actifs, cette association permet l'utilisation d'une plus faible proportion de la composante bêta2-adrénergique, d'où la possibilité d'ajuster la posologie adaptée individuellement au patient, avec une diminution des effets secondaires.
• +En raison de l'effet complémentaire des deux principes actifs, cette association permet d'utiliser une plus faible proportion de la composante bêta2-adrénergique, d'où la possibilité d'ajuster individuellement la posologie en fonction du patient, avec une diminution des effets secondaires.
• -Il est démontré pour les deux principes actifs – bromhydrate de fénotérol et bromure d'ipratropium – que l'effet par inhalation n'est pas corrélé avec les taux plasmatiques.
• -Ni des considérations théoriques ni les résultats des études pharmacologiques et cliniques n'indiquent qu'après inhalation la pharmacocinétique de l'association diffère de celle des composants utilisés isolément.
• -Pour de plus amples informations relatives à la pharmacocinétique du fénotérol et de l'ipratropium, consulter l'information de Berotec et d'Atrovent destinée aux professionnels.
• +Bromhydrate de fénotérol
• +La biodisponibilité absolue après administration orale est faible (environ 1,5 %).
• +La biodisponibilité absolue du fénotérol après inhalation dépend, entre autres, du dispositif d'inhalation et de la formulation exacte. Dans une étude avec un aérosol monodose qui n'est plus disponible en Suisse, la biodisponibilité absolue était de 18,7 %. L'absorption dans les poumons suit une évolution biphasique. 30 % de la dose de bromhydrate de fénotérol sont absorbés rapidement, avec une demi-vie de 11 minutes, et 70 % sont absorbés lentement, avec une demi-vie de 120 minutes.
• +Bromure d'ipratropium
• +L'excrétion rénale cumulée (0-24 h) de l'ipratropium (composé mère) est inférieure à 1 % de la dose administrée par voie orale et correspond environ à 3-13 % de la dose inhalée avec l'aérosol-doseur Berodual. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale des doses orales et inhalées de bromure d'ipratropium est estimée à 2 % et à 7-28 %, respectivement. Par conséquent, les parties ingérées des doses de bromure d'ipratropium ne contribuent pas de manière significative à l'exposition systémique.
• -Aucune donnée.
• +Bromhydrate de fénotérol
• +Le fénotérol est largement distribué dans l'organisme. La liaison du principe actif aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %. Dans ce modèle à 3 compartiments, le volume apparent de distribution du fénotérol à l'état d'équilibre (VDss) est d'environ 189 l (≈ 2,7 l/kg).
• +Des études non cliniques chez le rat ont montré que le fénotérol et ses métabolites ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Bromure d'ipratropium
• +Les paramètres cinétiques décrivant l'élimination de l'ipratropium ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration intraveineuse. Une diminution biphasique rapide des concentrations plasmatiques a été observée. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (VDss) est d'environ 176 l (≈2,4 l/kg). La liaison du principe actif aux protéines plasmatiques est minime (moins de 20 %). Des études non cliniques chez le rat et le chien ont montré que l'amine quaternaire ipratropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
• +La liaison des principaux métabolites urinaires au récepteur muscarinique est négligeable et les métabolites sont considérés comme inefficaces.
• -Aucune donnée.
• +Bromhydrate de fénotérol
• +Le fénotérol est largement métabolisé chez l'homme par conjugaison en glucuronides et en sulfates. Après administration orale, le fénotérol est métabolisé principalement par sulfatation. Cette inactivation métabolique de la substance mère commence déjà dans la paroi intestinale.
• +Bromure d'ipratropium
• +La demi-vie de la phase d'élimination terminale est d'environ 1,6 heure. La clairance totale de l'ipratropium est de 2,3 l/min et la clairance rénale de 0,9 l/min. On peut supposer qu'après une administration intraveineuse, environ 60 % de la dose est métabolisée principalement dans le foie par oxydation.
• -Aucune donnée.
• +Bromhydrate de fénotérol
• +Après utilisation par inhalation de l'aérosol-doseur Berodual, environ 1 % de la dose inhalée est excrétée sous forme de fénotérol libre dans les urines sur 24 heures [104]. En fonction de ces données, la biodisponibilité systémique totale des doses inhalées de bromhydrate de fénotérol est estimée à 7 %. La clairance totale du fénotérol est de 1,8 l/min et la clairance rénale, de 0,27 l/min.
• +Les paramètres cinétiques décrivant l'élimination du fénotérol ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration intraveineuse. Après administration intraveineuse, les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps peuvent être décrites à l'aide d'un modèle à 3 compartiments, avec une demi-vie terminale d'environ 3 heures.
• +Après administration orale, la radioactivité totale excrétée dans l'urine dans les 48 heures était d'environ 39 % de la dose et la radioactivité totale excrétée dans les selles, de 40,2 % de la dose.
• +Bromure d'ipratropium
• +La demi-vie de la phase d'élimination terminale est d'environ 1,6 heure. La clairance totale de l'ipratropium est de 2,3 l/min et la clairance rénale de 0,9 l/min. Dans une étude d'équilibre d'excrétion, l'excrétion rénale cumulée (6 jours) des substances radiomarquées (y compris la molécule mère et tous les métabolites) était de 9,3 % après administration orale et de 3,2 % après inhalation.
• +La radioactivité totale excrétée dans les selles était de 88,5 % après administration orale et de 69,4 % après inhalation.
• -Aucune donnée.
• -
• +Aucune donnée disponible.
• +Études de toxicité par administration répétée
• +
• -Il n'y a pas d'indices suggérant que lors de l'utilisation concomitante du bromure d'ipratropium et du bromhydrate de fénotérol, une potentialisation pourrait apparaître.
• -Après administration de Berodual par inhalation chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'est apparu. Aucun effet tératogène n'a également été observé après administration de bromure d'ipratropium et uniquement qu'après administration de doses très élevées (toxiques) de bromhydrate de fénotérol.
• -Des études de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas été réalisées avec Berodual. Des expériences in vitro et in vivo n'ont montré de potentiel mutagène ni pour le bromhydrate de fénotérol ni pour le bromure d'ipratropium.
• -En outre, aucun effet pathologique n'a été observé au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans avec administration par inhalation de doses jusqu'à 2 mg/kg/jour de bromhydrate de fénotérol chez le rat et de doses par voie orale jusqu'à 6 mg/kg/jour de bromure d'ipratropium chez la souris et le rat.
• +Il n'y a pas d'indices suggérant une possible potentialisation lors de l'utilisation concomitante du bromure d'ipratropium et du bromhydrate de fénotérol.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Aucun effet tératogène n'est apparu après administration de Berodual par inhalation chez le rat et le lapin. De même, aucun effet tératogène n'a été observé après administration de bromure d'ipratropium ainsi qu'uniquement après administration de doses très élevées (toxiques) de bromhydrate de fénotérol.
• +Génotoxicité
• +Aucune étude de génotoxicité et de carcinogenèse n'a été réalisée avec Berodual. Des expériences in vitro et in vivo n'ont pas montré de potentiel mutagène, ni pour le bromhydrate de fénotérol ni pour le bromure d'ipratropium.
• +Carcinogénicité
• +En outre, aucun effet pathologique n'a été observé au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans avec administration par inhalation de doses jusqu'à 2 mg/kg/jour de bromhydrate de fénotérol chez le rat et de doses jusqu'à 6 mg/kg/jour de bromure d'ipratropium par voie orale chez la souris et le rat.
• -En outre, il n'existe pas d'indice épidémiologique suggérant que, dans les conditions thérapeutiques, des tumeurs comparables pourraient apparaître chez l'homme.
• +En outre, il n'existe pas d'indice épidémiologique suggérant que des tumeurs comparables pourraient apparaître chez l'homme en conditions thérapeutiques.
• -Le médicament doit être conservé à température ambiante (15-25ºC). L'aérosol-doseur étant un récipient pressurisé, il ne doit être ni ouvert de force ni exposé à des températures dépassant 50°C (risque d'explosion).
• +Le médicament doit être conservé à température ambiante (15-25 °C). L'aérosol-doseur étant un récipient pressurisé, il ne doit pas être ouvert de force ni exposé à des températures dépassant 50 °C (risque d'explosion).
• -Septembre 2020.
• +Avril 2021.