• -Principe actif: Azathioprinum (6-[1-méthyl-4-nitro-5-imidazolylthio]purine).
• -Excipients: excipiens pro compresso obducto.
• +Principe actif: Azathioprinum [6-(1-méthyl-4-nitro-5-imidazolylthio)purine].
• +Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -En association avec des corticostéroïdes et/ou d’autres substances et traitements immunosuppresseurs pour prévenir la réaction de rejet chez les greffés.
• -Azarek peut être utilisé seul ou (plus souvent) en association avec des corticostéroïdes et/ou d’autres traitements, dans les maladies suivantes:
• -polyarthrite rhumatoïde sévère;
• -lupus érythémateux viscéral;
• -dermatomyosite/polymyosite;
• -hépatite chronique active auto-immune;
• -pemphigus vulgaire;
• -périartérite noueuse;
• -anémie hémolytique auto-immune;
• -purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chronique réfractaire.
• +En association avec des corticostéroïdes et/ou d'autres substances et traitements immunosuppresseurs pour prévenir la réaction de rejet chez les greffés.
• +Azarek peut être utilisé seul ou (plus souvent) en association avec des corticostéroïdes et/ou d'autres traitements, dans les maladies suivantes:
• +·Polyarthrite rhumatoïde sévère.
• +·Lupus érythémateux viscéral.
• +·Dermatomyosite/polymyosite.
• +·Hépatite chronique active auto-immune.
• +·Pemphigus vulgaire.
• +·Périartérite noueuse.
• +·Anémie hémolytique auto-immune.
• +·Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chronique réfractaire.
• -Afin de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux il est recommandé de prendre les comprimés pelliculés d’Azarek après les repas et avec du liquide. Les comprimés pelliculés ne doivent être ni partagés ni écrases. Se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés pelliculés. Veiller à ne pas inhaler ou mettre en contact avec la peau ou les muqueuses d’éventuelles particules de comprimés (p.ex. en cas d’endommagement d’un comprimé pelliculé). En cas de contact cutané, laver la zone à l’eau et au savon et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• +Afin de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre les comprimés pelliculés d'Azarek après les repas et avec du liquide. Les comprimés pelliculés ne doivent être ni partagés ni écrasés. Se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés pelliculés. Veiller à ne pas inhaler ou mettre en contact avec la peau ou les muqueuses d'éventuelles particules de comprimés (p.ex. en cas d'endommagement d'un comprimé pelliculé). En cas de contact cutané, laver la zone à l'eau et au savon et en cas de contact avec les yeux, rincer à l'eau.
• -Transplantations (adultes et enfants et adolescents)
• -Selon le schéma immunosuppresseur, on commence par une dose allant jusqu‘à 5 mg/kg/jour, par voie orale, généralement en une seule administration par jour. La posologie d’entretien par voie orale est comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour. Il faut l’ajuster en fonction de l’évolution clinique et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des données indiquant que l’administration d’Azarek doit être poursuivie en permanence, même à très faible dose, en raison du risque de rejet (voir «Mises en garde et précautions, Cancérogénicité»).
• -Autres affections (adultes et enfants et adolescents)
• -La posologie initiale est généralement de 1 à 3 mg/kg/jour par voie orale (prise unique ou fractionnement en 2 prises). Il faut l’ajuster en fonction de l’état clinique (évaluable au bout de quelques semaines ) et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Dès qu’un bénéfice clinique est visible, il faut réduire la posologie d’Azarek par paliers de 0,5 mg/kg jusqu’à l’obtention de la dose minimale encore efficace. Si aucune amélioration ne se dessine dans les 3 mois, il faut réévaluer l’intérêt de la poursuite du traitement par Azarek.
• -L’expérience acquise chez l’enfant et adolescent est limitée.
• +Transplantations (adultes et enfants et adolescents):
• +Selon le schéma immunosuppresseur, on commence par une dose allant jusqu'à 5 mg/kg/jour, par voie orale, généralement en une seule administration par jour. La posologie d'entretien par voie orale est comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour. Il faut l'ajuster en fonction de l'évolution clinique et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des données indiquant que l'administration d'Azarek doit être poursuivie en permanence, même à très faible dose, en raison du risque de rejet (voir «Mises en garde et précautions, Cancérogénicité»).
• +Autres affections (adultes et enfants et adolescents):
• +La posologie initiale est généralement de 1 à 3 mg/kg/jour par voie orale (prise unique ou fractionnement en 2 prises). Il faut l'ajuster en fonction de l'état clinique (évaluable au bout de quelques semaines) et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Dès qu'un bénéfice clinique est visible, il faut réduire la posologie d'Azarek par paliers de 0,5 mg/kg jusqu'à l'obtention de la dose minimale encore efficace. Si aucune amélioration ne se dessine dans les 3 mois, il faut réévaluer l'intérêt de la poursuite du traitement par Azarek.
• +L'expérience acquise chez l'enfant et l'adolescent est limitée.
• -Personnes âgées insuffisance rénale et/ou hépatique
• -Le métabolisme rapide de l’azathioprine ne permet pas d’évaluer la toxicité à partir du taux plasmatique. C’est pourquoi il n’existe pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés et les patients souffrant d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Il faut adopter la dose la plus faible possible et surveiller les paramètres hématologiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Personnes âgées, insuffisance rénale et/ou hépatique:
• +Le métabolisme rapide de l'azathioprine ne permet pas d'évaluer la toxicité à partir du taux plasmatique. C'est pourquoi il n'existe pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés et les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Il faut adopter la dose la plus faible possible et surveiller les paramètres hématologiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité à l’azathioprine, à la 6-mercaptopurine ou à l’un des excipients d’Azarek.
• +Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine ou à l'un des excipients d'Azarek.
• -L’administration d’Azarek expose à certains risques; le produit ne sera donc utilisé que si une surveillance hématologique adéquate est possible.
• -Pendant les 8 premières semaines du traitement, des contrôles hebdomadaires de la numération-formule sanguine complète (y compris plaquettes) s’imposent; ces contrôles seront plus fréquents si les doses sont élevées et en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. Par la suite, il faut contrôler la numération-formule sanguine au moins tous les 3 mois.
• -Il faut dire aux patients que s’il apparaît une infection, des hématomes, des hémorragies ou d’autres signes de dépression médullaire, ils doivent immédiatement consulter le médecin traitant.
• -En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être extrêmement sensibles à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine. Après le début du traitement par Azarek, ces patients sont prédisposés au développement d’une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même phénomène peut se produire lors de l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l’activité de la TPMT, mais pour l’instant il n’est pas prouvé que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C’est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• -Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Azarek est dangereuse en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Azarek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• -On a parfois signalé des réactions d’hypersensibilité et une cholestase (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d’imidazole est responsable de l’hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l’arrêt immédiat du traitement par l’azathioprine et la mise en oeuvre d’un traitement symptomatique ont permis d’obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d’autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L’apparition de ces symptômes cliniques sous Azarek impose l’arrêt définitif du traitement.
• -En raison de l’immunosuppression, les vaccinations réalisées pendant un traitement par Azarek peuvent s’avaérer inefficaces. Les vaccinations par des vaccins vivants sont déconseillées à cause du risque d’infection.
• -Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»): Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d’instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d’infection à VZV. A cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n’ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une varicelle ou un zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en oeuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.
• -Fécondité: La correction de l’insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Azarek s’accompagnent d’une augmentation de la fécondité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Mutagénicité: Chez des transplantés des deux sexes et chez leurs enfants, on a constaté des modifications chromosomiques, indépendamment d’Azarek, mais celles-ci ont ensuite disparu.
• -Cancérogénicité: Les traitements immunosuppresseurs augmentent le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens ou d’autres tumeurs malignes, essentiellement cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (de Kaposi ou autre) et cancers de l’utérus/du col utérin in situ (voir «Effets indésirables»). Cela s’applique tout particulièrement aux patients transplantés, soumis à un traitement agressif. Ce risque semble dépendre de l’intensité et de la durée de l’immunosuppression et ne se limite pas à un principe actif spécifique. Il convient donc de maintenir ce traitement à la dose minimale encore efficace (voir «Posologie/Mode d’emploi, Posologie usuelle dans les transplantations»). Chez les immunodéprimés souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens est plus élevé que dans la population générale, mais ce phénomène semble imputable, au moins en partie, à la maladie elle-même. On a signalé que la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement immunosuppresseur pouvait s’accompagner d’une régression partielle ou complète des lymphomes non-hodgkiniens et des sarcomes de Kaposi.
• -Comme chez les patients exposés à un risque élevé de cancer de la peau, il faut limiter l’exposition à la lumière solaire et aux rayons UV. Les patients doivent porter des vêtements bien couvrants et utiliser des produits solaires ayant un indice de protection élevé.
• +L'administration d'Azarek expose à certains risques; le produit ne sera donc utilisé que si une surveillance hématologique adéquate est possible.
• +Pendant les 8 premières semaines du traitement, des contrôles hebdomadaires de la numération-formule sanguine complète (y compris plaquettes) s'imposent; ces contrôles seront plus fréquents si les doses sont élevées et en cas d'insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. Par la suite, il faut contrôler la numération-formule sanguine au moins tous les 3 mois.
• +Il faut dire aux patients que s'il apparaît une infection, des hématomes, des hémorragies ou d'autres signes de dépression médullaire, ils doivent immédiatement consulter le médecin traitant.
• +En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être extrêmement sensibles à l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine. Après le début du traitement par Azarek, ces patients sont prédisposés au développement d'une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même phénomène peut se produire lors de l'administration concomitante d'un médicament qui inhibe l'enzyme TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l'activité de la TPMT, mais pour l'instant il n'est pas prouvé que ces tests permettent d'identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C'est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• +Des données limitées suggèrent que l'utilisation d'Azarek est dangereuse en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L'usage d'Azarek n'est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• +On a parfois signalé des réactions d'hypersensibilité et une cholestase (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d'imidazole est responsable de l'hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l'arrêt immédiat du traitement par l'azathioprine et la mise en oeuvre d'un traitement symptomatique ont permis d'obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d'autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L'apparition de ces symptômes cliniques sous Azarek impose l'arrêt définitif du traitement.
• +En raison de l'immunosuppression, les vaccinations réalisées pendant un traitement par Azarek peuvent s'avérer inefficaces. Les vaccinations par des vaccins vivants sont déconseillées à cause du risque d'infection.
• +Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»): Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d'instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d'infection à VZV. A cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n'ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une varicelle ou un zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en oeuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.
• +Chez les sujets porteurs du virus de l'hépatite B (patients chez lesquels l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] a pu être détecté sur plus de six mois) ou chez les patients ayant des antécédents documentés d'infection par le VHB qui ont reçu des immunosuppresseurs, il y a un risque de réactivation de la réplication du VHB avec élévation asymptomatique de l'ADN de VHB dans le sérum et des taux d'ALAT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d'un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
• +Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML), maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham), a été signalée chez des patients qui ont reçu l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur sera interrompu aux premiers signes ou symptômes d'une PML et l'on procèdera à une évaluation appropriée pour l'établissement du diagnostic (voir «Effets indésirables»).
• +Fécondité: La correction de l'insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Azarek s'accompagnent d'une augmentation de la fécondité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mutagénicité: Chez des transplantés des deux sexes et chez leurs enfants, on a constaté des modifications chromosomiques, indépendamment d'Azarek, mais celles-ci ont ensuite disparu.
• +Cancérogénicité: Les traitements immunosuppresseurs augmentent le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens ou d'autres tumeurs malignes, essentiellement cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (de Kaposi ou autre) et cancers de l'utérus/du col utérin in situ (voir «Effets indésirables»). Cela s'applique tout particulièrement aux patients transplantés, soumis à un traitement agressif. Ce risque semble dépendre de l'intensité et de la durée de l'immunosuppression et ne se limite pas à un principe actif spécifique. Il convient donc de maintenir ce traitement à la dose minimale encore efficace (voir «Posologie/Mode d'emploi, Posologie usuelle dans les transplantations»). Chez les immunodéprimés souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens est plus élevé que dans la population générale, mais ce phénomène semble imputable, au moins en partie, à la maladie elle-même. On a signalé que la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement immunosuppresseur pouvait s'accompagner d'une régression partielle ou complète des lymphomes non-hodgkiniens et des sarcomes de Kaposi.
• +Chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (IBD), des cas de lymphomes hépatospléniques à cellules T ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Effets indésirables»).
• +Comme chez les patients exposés à un risque élevé de cancer de la peau, il faut limiter l'exposition à la lumière solaire et aux rayons UV. Les patients doivent porter des vêtements bien couvrants et utiliser des produits solaires ayant un indice de protection élevé.
• -Allopurinol
• -L’allopurinol inhibe l’activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l’allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine au quart de la dose initiale.
• -Myorelaxants
• -Azathioprine peut potentialiser le blocage neuromusculaire provoqué par les substances dépolarisantes (par exemple suxaméthonium) et au contraire réduire le blocage provoqué par des substances non dépolarisantes comme les dérivés du curare.
• -Cytostatiques
• -Il faut utiliser Azarek avec prudence chez les patients traités simultanément ou récemment par un autre médicament myélosuppresseur.
• -Aminosalicylates
• -In vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Azarek (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Divers
• -On prétend qu’il existe des interactions entre Azarek et la cimétidine, la pénicillamine et le furosémide, mais ni leur nature et ni leur signification clinique n’ont été étudiées.
• +Allopurinol: L'allopurinol inhibe l'activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l'allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l'azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d'azathioprine au quart de la dose initiale.
• +Myorelaxants: Azarek peut potentialiser le blocage neuromusculaire provoqué par les substances dépolarisantes (par exemple suxaméthonium) et au contraire réduire le blocage provoqué par des substances non dépolarisantes comme les dérivés du curare.
• +Cytostatiques: Il faut utiliser Azarek avec prudence chez les patients traités simultanément ou récemment par un autre médicament myélosuppresseur.
• +Aminosalicylates: In vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Azarek (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Divers: On prétend qu'il existe des interactions entre Azarek et la cimétidine, la pénicillamine et le furosémide, mais ni leur nature et ni leur signification clinique n'ont été étudiées.
• -Grossesse
• +Grossesse:
• -Dans l’espèce humaine, des cas rarissimes de malformations ont été observés chez des enfants.
• -On a signalé des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l’azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes. On a également rapporté des avortements spontanés à la suite d’une exposition maternelle ou paternelle. L’azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en evidence à de faibles concentrations dans le sang foetal et dans le liquide amniotique.
• +Dans l'espèce humaine, des cas rarissimes de malformations ont été observés chez des enfants.
• +On a signalé des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l'azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes. On a également rapporté des avortements spontanés à la suite d'une exposition maternelle ou paternelle. L'azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang fÅ“tal et dans le liquide amniotique.
• -Pendant la prise d’azathioprine, et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement, les femmes, de même que les hommes en âge de procréation doivent prendre des mesures contraceptives.
• -C’est la maladie traitée qui détermine s’il faut ou non poursuivre le traitement par Azarek pendant une grossesse ou s’il faut interrompre la grossesse. Dans cette situation, il convient de mettre en balance les bénéfices escomptés pour la mère et les risques encourus par l’enfant.
• -On peut prévenir une leucopénie et/ou une thrombopénie néonatale, qui peuvent être cliniquement muettes, en réduisant la posologie, si le nombre de leucocytes est égal ou inférieur à 8’600/mm³ à la 32e semaine de la grossesse.
• -Allaitement
• -De la 6-mercaptopurine a été mise en évidence dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes traitées par l’azathioprine. Au cours du traitement par l’azathioprine, il ne faut donc pas allaiter.
• +Pendant la prise d'azathioprine, et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement, les femmes, de même que les hommes en âge de procréation doivent prendre des mesures contraceptives.
• +C'est la maladie traitée qui détermine s'il faut ou non poursuivre le traitement par Azarek pendant une grossesse ou s'il faut interrompre la grossesse. Dans cette situation, il convient de mettre en balance les bénéfices escomptés pour la mère et les risques encourus par l'enfant.
• +On peut prévenir une leucopénie et/ou une thrombopénie néonatale, qui peuvent être cliniquement muettes, en réduisant la posologie, si le nombre de leucocytes est égal ou inférieur à 8'600/mm³ à la 32e semaine de la grossesse.
• +Allaitement:
• +De la 6-mercaptopurine a été mise en évidence dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes traitées par l'azathioprine. Au cours du traitement par l'azathioprine, il ne faut donc pas allaiter.
• -La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines car Azarek peut provoquer des effets indésirables, tels que vertiges et nausées.
• +La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines car Azarek peut provoquer des effets indésirables, tels que vertiges et nausées.
• -L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication. Pour classer la fréquence de ces effets, on a adopté la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, </1’000) et très rares (<1/10’000).
• +L'incidence des effets indésirables peut varier selon l'indication. Pour classer la fréquence de ces effets, on a adopté la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, </1'000) et très rares (<1/10'000).
• -Très fréquents: Infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients greffés qui reçoivent de l’azathioprine en association avec d’autres immunosuppresseurs (62,3%).
• +Très fréquents: Infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients greffés qui reçoivent de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs (62,3%).
• -Les patients traités par Azarek, administré seul ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, surtout des corticostéroïdes, présentent une vulnérabilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris varicelle et zona d’évolution grave ou atypique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients traités par Azarek, administré seul ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, surtout des corticostéroïdes, présentent une vulnérabilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris à des infections sévères ou atypiques ainsi qu'à une réactivation du VZV, du virus de l'hépatite B et d'autres agents pathogènes infectieux (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) associée au virus JC ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: Néoplasmes, y compris lymphomes non-hodgkiniens, cancers cutanés (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (de Kaposi et autres), cancers de l’utérus/du col utérin in situ, leucémie myéloïde aiguë et dysplasie médullaire (voir «Mise en garde et précautions»).
• +Rares: Néoplasmes, y compris lymphomes non-hodgkiniens, cancers cutanés (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (de Kaposi et autres), cancers de l'utérus/du col utérin in situ, leucémie myéloïde aiguë et dysplasie médullaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dépression médullaire est dose-dépendante et généralement réversible. Une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique apparaissent surtout chez les patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase ou bien une insuffisance rénale et/ou hépatique; ces anomalies surviennent également chez les patients chez lesquels la dose d’Azarek n’a pas été réduite lors de l’administration simultanée d’allopurinol.
• +La dépression médullaire est dose-dépendante et généralement réversible. Une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique apparaissent surtout chez les patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase ou bien une insuffisance rénale et/ou hépatique; ces anomalies surviennent également chez les patients chez lesquels la dose d'Azarek n'a pas été réduite lors de l'administration simultanée d'allopurinol.
• -Occasionnels: Réactions d’hypersensibilité.
• -On a décrit différents symptômes correspondant visiblement à des réactions d’hypersensibilité sans aucune sensibilisation précédente. Il s’agit des symptômes suivants: malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, rigidité, douleurs musculaires, arthralgies, éruptions cutanées, vascularite, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique et cholestase, ictère cholestatique (voir «Troubles hépatobiliaires»), pancréatite, arythmies et hypotension artérielle. Dans de nombreux cas, une réexposition a confirmé le lien de causalité avec Azarek.
• +Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.
• +On a décrit différents symptômes correspondant visiblement à des réactions d'hypersensibilité sans aucune sensibilisation précédente. Il s'agit des symptômes suivants: malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, rigidité, douleurs musculaires, arthralgies, éruptions cutanées, vascularite, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique et cholestase, ictère cholestatique (voir «Troubles hépatobiliaires»), pancréatite, arythmies et hypotension artérielle. Dans de nombreux cas, une réexposition a confirmé le lien de causalité avec Azarek.
• -Très rares: Colite, diverticulite et perforation de l’intestin, diarrhée sévère chez des patients prédisposés.
• +Très rares: Colite, diverticulite et perforation de l'intestin, diarrhée sévère chez des patients prédisposés.
• -Occasionnels: Cholestase et altération de la fonction hépatique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement et pouvant s’accompagner de symptômes d’hypersensibilité (voir «Troubles immunitaires»).
• -Rares: Lésions hépatiques compromettant le pronostic vital, dans le cadre d’une administration chronique d’azathioprine, surtout chez les greffés. Sur le plan histologique, on a constaté une dilatation des sinusoïdes hépatiques, une péliose hépatique, une maladie veineuse occlusive et une hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, l’arrêt du traitement par l’azathioprine a induit une amélioration temporaire ou durable des anomalies histologiques et des symptômes hépatiques.
• +Occasionnels: Cholestase et altération de la fonction hépatique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement et pouvant s'accompagner de symptômes d'hypersensibilité (voir «Troubles immunitaires»).
• +Rares: Lésions hépatiques compromettant le pronostic vital, dans le cadre d'une administration chronique d'azathioprine, surtout chez les greffés. Sur le plan histologique, on a constaté une dilatation des sinusoïdes hépatiques, une péliose hépatique, une maladie veineuse occlusive et une hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, l'arrêt du traitement par l'azathioprine a induit une amélioration temporaire ou durable des anomalies histologiques et des symptômes hépatiques.
• -Les principaux signes d’un surdosage en Azarek sont des infections inexpliquées, des ulcérations pharyngées, des hématomes et des hémorragies. Ces phénomènes résultent de l’effet myélosuppresseur, qui est maximal au bout de 9 à 14 jours. Ces signes sont plus fréquents en cas de surdosage chronique qu’après une dose excessive unique. On a occasionnellement signalé l’ingestion de doses de 0,5 à 7,5 g en une seule fois, sans complications particulières.
• -Le traitement du surdosage est symptomatique. L’azathioprine est dialysable, mais son métabolisme rapide restreint l’intérêt de la dialyse. Il n’existe pas d’antidote spécifique.
• +Les principaux signes d'un surdosage en Azarek sont des infections inexpliquées, des ulcérations pharyngées, des hématomes et des hémorragies. Ces phénomènes résultent de l'effet myélosuppresseur, qui est maximal au bout de 9 à 14 jours. Ces signes sont plus fréquents en cas de surdosage chronique qu'après une dose excessive unique. On a occasionnellement signalé l'ingestion de doses de 0,5 à 7,5 g en une seule fois, sans complications particulières.
• +Le traitement du surdosage est symptomatique. L'azathioprine est dialysable, mais son métabolisme rapide restreint l'intérêt de la dialyse. Il n'existe pas d'antidote spécifique.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamie
• -L’azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine qui possède un effet immunosuppresseur. Le mécanisme de son effet immunosuppresseur n’est pas élucidé, mais il pourrait s’agir d’un effet antimétabolite – inhibition de la synthèse de l’acide nucléique – sous la forme de 6-mercaptopurine ou d’un blocage des groupes thiol (SH) par le méthyl-nitro-imidazole formé.
• -Administrée en association avec d’autres immunosuppresseurs, l’azathioprine favorise la survie des greffons et permet le traitement des affections justiciables d’un traitement immunosuppresseur. Azarek permet de réduire les doses des corticoïdes administrés en même temps.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie:
• +L'azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine qui possède un effet immunosuppresseur. Le mécanisme de son effet immunosuppresseur n'est pas élucidé, mais il pourrait s'agir d'un effet antimétabolite - inhibition de la synthèse de l'acide nucléique - sous la forme de 6-mercaptopurine ou d'un blocage des groupes thiol (SH) par le méthyl-nitro-imidazole formé.
• +Administrée en association avec d'autres immunosuppresseurs, l'azathioprine favorise la survie des greffons et permet le traitement des affections justiciables d'un traitement immunosuppresseur. Azarek permet de réduire les doses des corticoïdes administrés en même temps.
• -Absorption
• -L’azathioprine est rapidement et presque entièrement (environ 88%) résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La substance apparaît dans le plasma en quelques minutes et atteint un pic de concentration au bout de 2 h (azathioprine marquée par le S35). Il n’y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques d’azathioprine et de 6-mercaptopurine, d’une part, et l’efficacité thérapeutique ou la toxicité d’Azarek, d’autre part.
• -L’influence de la prise d’aliments sur l’absorption de l’azathioprine n’a pas été étudiée.
• -Distribution
• -La distribution tissulaire n’a jamais été évaluée avec précision chez l’être humain, mais des études menées chez la souris avec de l’azathioprine marquée par le S35 ont montré une répartition du produit pratiquement uniforme dans tous les tissus. L’azathioprine et ses métabolites ne franchissent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. On a trouvé de faibles concentrations d’azathioprine et/ou de ses métabolites dans le sang foetal et dans le liquide amniotique; de la 6-mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30%.
• -Métabolisme
• -L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d’un sujet à l’autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l’acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l’allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3% des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• -Elimination
• -Quelques 12% de la dose orale d’azathioprine sont éliminés sous forme inchangée dans les selles et 20 à 50% (selon la méthode de marquage) en l’espace de 24 h dans les urines, essentiellement sous forme métabolisée (acide 6-thiourique). Les quantités éliminées sous forme d’azathioprine inchangée et de 6-mercaptopurine dans les urines sont faibles. La demi-vie plasmatique de l’azathioprine marquée par le S35 est de 4,5 h.
• +Absorption:
• +L'azathioprine est rapidement et presque entièrement (environ 88%) résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La substance apparaît dans le plasma en quelques minutes et atteint un pic de concentration au bout de 2 h (azathioprine marquée par le S35). Il n'y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques d'azathioprine et de 6-mercaptopurine, d'une part, et l'efficacité thérapeutique ou la toxicité d'Azarek, d'autre part.
• +L'influence de la prise d'aliments sur l'absorption de l'azathioprine n'a pas été étudiée.
• +Distribution:
• +La distribution tissulaire n'a jamais été évaluée avec précision chez l'être humain, mais des études menées chez la souris avec de l'azathioprine marquée par le S35 ont montré une répartition du produit pratiquement uniforme dans tous les tissus. L'azathioprine et ses métabolites ne franchissent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. On a trouvé de faibles concentrations d'azathioprine et/ou de ses métabolites dans le sang foetal et dans le liquide amniotique; de la 6-mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 30%.
• +Métabolisme:
• +L'azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d'un sujet à l'autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l'acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l'allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3% des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• +Elimination:
• +Quelques 12% de la dose orale d'azathioprine sont éliminés sous forme inchangée dans les selles et 20 à 50% (selon la méthode de marquage) en l'espace de 24 h dans les urines, essentiellement sous forme métabolisée (acide 6-thiourique). Les quantités éliminées sous forme d'azathioprine inchangée et de 6-mercaptopurine dans les urines sont faibles. La demi-vie plasmatique de l'azathioprine marquée par le S35 est de 4,5 h.
• -Insuffisance rénale et hépatique
• -Il n’existe pas données sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins. La fonction hépatique et la fonction rénale n’ont pas d’influence sur l’étape de transformation de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiourique par la xanthine-oxydase.
• -Patients âgés
• +Insuffisance rénale et hépatique:
• +Il n'existe pas données sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. L'azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins. La fonction hépatique et la fonction rénale n'ont pas d'influence sur l'étape de transformation de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiourique par la xanthine-oxydase.
• +Patients âgés:
• -Enfants et adolescents
• -Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été effectuée en pédiatrie.
• +Enfants et adolescents:
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été effectuée en pédiatrie.
• -Mutagénicité
• -Dans une série de tests in vitro et in vivo, l’azathioprine s’est avérée mutagène.
• -Cancérogénicité
• -Des études à long terme sur la cancérogénicité de l’azathioprine chez des souris et des rats ayant reçu de l’azathioprine à une dose 2 fois plus élevée que la dosethérapeutique correspondante chez l’être humain, ont révélé une incidence accrue de lymphosarcomes (souris) et de tumeurs épidermoïdes (rat).
• -Toxicité sur la reproduction
• -Dans des études d’embryotoxicité, l’azathioprine a présenté des effets tératogènes et embryolétaux dans différentes espèces animales. Chez le lapin, des doses de 5 à 15 mg/kg/jour ont provoqué des malformations du squelette. Chez le rat et la souris, une mort des embryons est survenue après l’administration de 1 à 2 mg/kg de PC/jour.
• +Mutagénicité:
• +Dans une série de tests in vitro et in vivo, l'azathioprine s'est avérée mutagène.
• +Cancérogénicité:
• +Des études à long terme sur la cancérogénicité de l'azathioprine chez des souris et des rats ayant reçu de l'azathioprine à une dose 2 fois plus élevée que la dose thérapeutique correspondante chez l'être humain, ont révélé une incidence accrue de lymphosarcomes (souris) et de tumeurs épidermoïdes (rat).
• +Toxicité sur la reproduction:
• +Dans des études d'embryotoxicité, l'azathioprine a présenté des effets tératogènes et embryolétaux dans différentes espèces animales. Chez le lapin, des doses de 5 à 15 mg/kg/jour ont provoqué des malformations du squelette. Chez le rat et la souris, une mort des embryons est survenue après l'administration de 1 à 2 mg/kg de PC/jour.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver les comprimés pelliculés a température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comme pour les cytostatiques, il faut manipuler Azarek avec prudence.
• -Azarek cpr pell 25 mg 50. (B)
• -Azarek cpr pell 50 mg 50. (B)
• -Azarek cpr pell 50 mg 100. (B)
• +Azarek 25 comprimés pelliculés: 50 [B]
• +Azarek 50 comprimés pelliculés: 50 et 100 [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Septembre 2009.
• +Décembre 2012.