• -Enveloppe des capsules: Capsule retard à 2 mg: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E 171), Color: E 132, Color: E 172.
• -Capsule retard à 4 mg: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E 171), Color: E 132.
• +Enveloppe des capsules:
• +Capsule retard à 2 mg: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E171), Color: E132, Color: E172.
• +Capsule retard à 4 mg: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E171), Color: E132.
• -1 capsule retard contient: L-tartrate de toltérodine 2 mg ou 4 mg correspondant respectivement à 1,37 mg ou 2,74 mg de toltérodine.
• +1 capsule retard contient: L-tartrate de toltérodine 2 mg ou 4 mg correspondant respectivement à 1.37 mg ou 2.74 mg de toltérodine.
• -Enfants et adolescents: L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies chez l’enfant et l’adolescent. Detrusitol SR n’est donc pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent.
• +Enfants et adolescents: L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. Detrusitol SR n'est donc pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent.
• -Une dose maximale de 2 mg/jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, en particulier d’insuffisance hépatique sévère (cirrhose hépatique).
• +Une dose maximale de 2 mg/jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, en particulier d'insuffisance hépatique sévère (cirrhose hépatique).
• -Une dose maximale de 2 mg/jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• +Une dose maximale de 2 mg/jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• -En cas d’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, p.ex.), une dose quotidienne maximale de 2 mg de toltérodine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, p.ex.), une dose quotidienne maximale de 2 mg de toltérodine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·risque d’une diminution de la motilité gastro-intestinale;
• +·risque d'une diminution de la motilité gastro-intestinale;
• -En cas de traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 à une posologie normale tels que les antibiotiques macrolides (par ex. érythromycine et clarithromycine) ou certains antifongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole et miconazole), la dose journalière de toltérodine ne doit pas dépasser 2 mg. Le traitement par de fortes doses d’inhibiteurs du CYP3A4 (comme chez les patients infectés par le VIH, p.ex.) n’a pas été étudié. Dans l’attente de données complémentaires, l’utilisation simultanée de Detrusitol SR n’est pas recommandée dans un tel cas. Aucune donnée n’est disponible à ce jour concernant l’association de la toltérodine et d’antiprotéases telles que le ritonavir (voir «Interactions»).
• -L’effet sur l’intervalle QT de 2 mg ou de 4 mg de toltérodine 2× par jour a été comparé à celui de 400 mg de moxifloxacine chez 48 volontaires sains.
• -Après l’administration répétée d’une dose de toltérodine quotidienne totale de 4 mg (thérapeutique) et de 8 mg (suprathérapeutique), on a observé un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT d’environ 2,4 et 4,8 ms, respectivement, versus 9,9 ms avec 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif). Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été constaté à la posologie recommandée des comprimés de toltérodine au cours des études cliniques dans une population importante et représentative de patients. Les patients suivants doivent cependant faire l’objet d’une attention particulière avant le traitement par la toltérodine: patients présentant des facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT, patients atteints d’affections cardiaques significatives préexistantes et patients recevant simultanément p. ex. des antiarythmiques de la classe IA ou III ou des médicaments allongeant l’intervalle QT.
• +En cas de traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 à une posologie normale tels que les antibiotiques macrolides (par ex. érythromycine et clarithromycine) ou certains antifongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole et miconazole), la dose journalière de toltérodine ne doit pas dépasser 2 mg. Le traitement par de fortes doses d'inhibiteurs du CYP3A4 (comme chez les patients infectés par le VIH, p.ex.) n'a pas été étudié. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation simultanée de Detrusitol SR n'est pas recommandée dans un tel cas. Aucune donnée n'est disponible à ce jour concernant l'association de la toltérodine et d'antiprotéases telles que le ritonavir (voir «Interactions»).
• +L'effet sur l'intervalle QT de 2 mg ou de 4 mg de toltérodine 2× par jour a été comparé à celui de 400 mg de moxifloxacine chez 48 volontaires sains.
• +Après l'administration répétée d'une dose de toltérodine quotidienne totale de 4 mg (thérapeutique) et de 8 mg (suprathérapeutique), on a observé un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT d'environ 2.4 et 4.8 ms, respectivement, versus 9.9 ms avec 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif). Aucun allongement de l'intervalle QT n'a été constaté à la posologie recommandée des comprimés de toltérodine au cours des études cliniques dans une population importante et représentative de patients. Les patients suivants doivent cependant faire l'objet d'une attention particulière avant le traitement par la toltérodine: patients présentant des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT, patients atteints d'affections cardiaques significatives préexistantes et patients recevant simultanément p.ex. des antiarythmiques de la classe IA ou III ou des médicaments allongeant l'intervalle QT.
• -En outre, l’administration simultanée de toltérodine peut accentuer l’action et les effets indésirables d’autres médicaments anticholinergiques. A l’inverse, une diminution de l’action du traitement de la démence et une aggravation des symptômes démentiels peuvent apparaître chez les patients traités par des inhibiteurs de la cholinestérase pour une démence (voir «Effets indésirables»).
• +En outre, l'administration simultanée de toltérodine peut accentuer l'action et les effets indésirables d'autres médicaments anticholinergiques. A l'inverse, une diminution de l'action du traitement de la démence et une aggravation des symptômes démentiels peuvent apparaître chez les patients traités par des inhibiteurs de la cholinestérase pour une démence (voir «Effets indésirables»).
• -Des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec des substances également métabolisées par le CYP2D6 ou le CYP3A4, ou avec celles qui inhibent ces enzymes comme la fluoxétine. Cet inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine est un puissant inhibiteur du CYP2D6. Lors d'une étude clinique, un effet inhibiteur significatif de la fluoxétine sur le métabolisme de la toltérodine a été démontré chez les métaboliseurs rapides, provoquant une augmentation de l'AUC de la toltérodine d'un facteur 4,8 en même temps qu’une diminution de l’AUC du métabolite actif 5-hydroxyméthylé DD01 de 20% (voir «Pharmacocinétique») ainsi qu’une diminution de la Cmax de 52%. Ainsi, les patients normalement métaboliseurs rapides montrent sous fluoxétine une pharmacocinétique similaire à celle d'un métaboliseur lent. Toutefois, l'exposition cumulée à la toltérodine libre et à son métabolite équipotent 5-hydroxyméthylé n'est que légèrement augmentée (de l'ordre de 25%) lors d'un traitement concomitant par fluoxétine. Par conséquent, aucune interaction cliniquement significative n’a lieu et une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• -Le traitement simultané par kétoconazole (200 mg/jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, entraîne une augmentation de l’AUC de la toltérodine, surtout en cas de réduction simultanée de l’activité du CYP2D6. Dans une étude réalisée chez des métaboliseurs lents du CYP2D6 (qui représentent environ 5-10% de la population caucasienne), l’AUC de la toltérodine a été multipliée par 2,2. Une dose quotidienne maximale de 2 mg ne doit donc pas être dépassée chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs du CYP3A4, tels que des antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine et clarythromycine) ou des antifongiques (p.ex. kétoconazole, itraconazole et miconazole).
• +Des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec des substances également métabolisées par le CYP2D6 ou le CYP3A4, ou avec celles qui inhibent ces enzymes comme la fluoxétine. Cet inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine est un puissant inhibiteur du CYP2D6. Lors d'une étude clinique, un effet inhibiteur significatif de la fluoxétine sur le métabolisme de la toltérodine a été démontré chez les métaboliseurs rapides, provoquant une augmentation de l'AUC de la toltérodine d'un facteur 4.8 en même temps qu'une diminution de l'AUC du métabolite actif 5-hydroxyméthylé DD01 de 20% (voir «Pharmacocinétique») ainsi qu'une diminution de la Cmax de 52%. Ainsi, les patients normalement métaboliseurs rapides montrent sous fluoxétine une pharmacocinétique similaire à celle d'un métaboliseur lent. Toutefois, l'exposition cumulée à la toltérodine libre et à son métabolite équipotent 5-hydroxyméthylé n'est que légèrement augmentée (de l'ordre de 25%) lors d'un traitement concomitant par fluoxétine. Par conséquent, aucune interaction cliniquement significative n'a lieu et une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• +Le traitement simultané par kétoconazole (200 mg/jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, entraîne une augmentation de l'AUC de la toltérodine, surtout en cas de réduction simultanée de l'activité du CYP2D6. Dans une étude réalisée chez des métaboliseurs lents du CYP2D6 (qui représentent environ 5-10% de la population caucasienne), l'AUC de la toltérodine a été multipliée par 2.2. Une dose quotidienne maximale de 2 mg ne doit donc pas être dépassée chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs du CYP3A4, tels que des antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine et clarythromycine) ou des antifongiques (p.ex. kétoconazole, itraconazole et miconazole).
• -Aucune expérience clinique sur le traitement des femmes enceintes n'est disponible. Des études menées sur la souris ont montré que de fortes doses de toltérodine, dépassant de plusieurs fois la dose thérapeutique, peuvent réduire le poids du fœtus, provoquer la mort de l’embryon et augmenter l'incidence des malformations fœtales. Jusqu'à ce que plus d'informations sur le traitement des femmes enceintes soient disponibles, ces dernières ne doivent pas être traitées par la toltérodine. Par conséquent, le traitement des femmes en âge de procréer ne doit avoir lieu que si elles utilisent des moyens contraceptifs fiables.
• +Aucune expérience clinique sur le traitement des femmes enceintes n'est disponible. Des études menées sur la souris ont montré que de fortes doses de toltérodine, dépassant de plusieurs fois la dose thérapeutique, peuvent réduire le poids du fœtus, provoquer la mort de l'embryon et augmenter l'incidence des malformations fœtales. Jusqu'à ce que plus d'informations sur le traitement des femmes enceintes soient disponibles, ces dernières ne doivent pas être traitées par la toltérodine. Par conséquent, le traitement des femmes en âge de procréer ne doit avoir lieu que si elles utilisent des moyens contraceptifs fiables.
• -Suite à son effet pharmacologique, la toltérodine peut causer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse buccale, dyspepsie et sécheresse oculaire. La liste suivante se base sur des données recueillies lors d'études cliniques. L'effet indésirable le plus souvent cité était la sécheresse buccale. Le nombre d'arrêt du traitement dû aux effets indésirables n’était pas différent entre le groupe sous Detrusitol SR et le groupe sous placebo.
• -Système immunitaire: Rare réactions anaphylactoïdes.
• -Système nerveux: Très fréquent sécheresse buccale (23,4%).
• - Fréquent somnolence, fatigue, insomnie, céphalées, vertiges.
• - Rare confusion mentale.
• -Troubles oculaires: Fréquent troubles visuels, y compris troubles de l’accommodation, xérophthalmie.
• -Troubles cardiaques et vasculaires Rare tachycardie.
• -Organes respiratoires: Fréquent sinusite.
• -Troubles gastro-intestinaux: Fréquent flatulences, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation.
• - Rare reflux gastro-œsophagien.
• -Troubles cutanés: Fréquent sécheresse cutanée, rougeurs cutanées, œdèmes périphériques.
• -Troubles rénaux et urinaires: Fréquent dysurie.
• - Rare rétention urinaire.
• +Suite à son effet pharmacologique, la toltérodine peut causer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse buccale, dyspepsie et sécheresse oculaire. La liste suivante se base sur des données recueillies lors d'études cliniques. L'effet indésirable le plus souvent cité était la sécheresse buccale. Le nombre d'arrêt du traitement dû aux effets indésirables n'était pas différent entre le groupe sous Detrusitol SR et le groupe sous placebo.
• +Système immunitaire: rare réactions anaphylactoïdes.
• +Système nerveux: très fréquent sécheresse buccale (23.4%).
• + fréquent somnolence, fatigue, insomnie, céphalées, vertiges.
• + rare confusion mentale.
• +Troubles oculaires: fréquent troubles visuels, y compris troubles de l'accommodation, xérophthalmie.
• +Troubles cardiaques et vasculaires rare tachycardie.
• +Organes respiratoires: fréquent sinusite.
• +Troubles gastro-intestinaux: fréquent flatulences, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation.
• + rare reflux gastro-œsophagien.
• +Troubles cutanés: fréquent sécheresse cutanée, rougeurs cutanées, œdèmes périphériques.
• +Troubles rénaux et urinaires: fréquent dysurie.
• + rare rétention urinaire.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l’autorisation de mise sur le marché de Detrusitol SR:
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l'autorisation de mise sur le marché de Detrusitol SR:
• -Par ailleurs, des cas d’aggravation des symptômes démentiels (désorientation, confusion, idées délirantes, p.ex.) ont été rapportés après le début d’un traitement par la toltérodine, chez des patients ayant pris des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement d’une démence.
• +Par ailleurs, des cas d'aggravation des symptômes démentiels (désorientation, confusion, idées délirantes, p.ex.) ont été rapportés après le début d'un traitement par la toltérodine, chez des patients ayant pris des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement d'une démence.
• -La plus forte dose unique de Ltartrate de toltérodine administrée à des volontaires sains était de 12,8 mg; elle a provoqué des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.
• +La plus forte dose unique de L-tartrate de toltérodine administrée à des volontaires sains était de 12.8 mg; elle a provoqué des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.
• -La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques. L’expérimentation animale a démonté sa sélectivité plus grande pour le muscle détrusor que pour les glandes salivaires. Un métabolite principal actif, un dérivé 5-hydroxyméthylé, montre un profil pharmacologique similaire à celui de la substance mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (voir aussi le paragraphe «Pharmacocinétique»).
• +La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques. L'expérimentation animale a démonté sa sélectivité plus grande pour le muscle détrusor que pour les glandes salivaires. Un métabolite principal actif, un dérivé 5-hydroxyméthylé, montre un profil pharmacologique similaire à celui de la substance mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (voir aussi le paragraphe «Pharmacocinétique»).
• -La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 65% chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6, voir également le paragraphe «Métabolisme») et de 17% chez les métaboliseurs rapides (la plupart des patients). La prise de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de Detrusitol SR capsules retard. Les concentrations sériques maximales de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes 2 à 6 heures après l’administration des capsules retard. La pharmacocinétique est linéaire dans l'intervalle posologique thérapeutique.
• +La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 65% chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6, voir également le paragraphe «Métabolisme») et de 17% chez les métaboliseurs rapides (la plupart des patients). La prise de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de Detrusitol SR capsules retard. Les concentrations sériques maximales de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes 2 à 6 heures après l'administration des capsules retard. La pharmacocinétique est linéaire dans l'intervalle posologique thérapeutique.
• -Les concentrations à l'état d'équilibre de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes en 4 jours après l’administration des capsules retard.
• -La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient essentiellement aux orosomucoïdes. Leur fraction libre atteint respectivement 3,7% et 36%. Le volume de distribution est de 113 litres.
• +Les concentrations à l'état d'équilibre de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes en 4 jours après l'administration des capsules retard.
• +La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient essentiellement aux orosomucoïdes. Leur fraction libre atteint respectivement 3.7% et 36%. Le volume de distribution est de 113 litres.
• -Chez environ 90 à 95% de la population caucasienne, la toltérodine est principalement métabolisée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et donne ainsi naissance à un métabolite 5-hydroxyméthylé (DD01) pharmacologiquement actif. Chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6), la toltérodine est désalkylée par l'isoenzyme CYP3A4, aboutissant à la toltérodine N-désalkylée. Ce métabolite ne contribue pas à l'effet clinique. La clairance systémique de la toltérodine s’élève à 30 litres/heure environ. La demi-vie de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé est de 6 heures environ. Chez les métaboliseurs lents, une prolongation de la demi-vie de la toltérodine (11 heures) et une réduction de la clairance ont été observées. Chez ces métaboliseurs lents, les concentrations de toltérodine étaient augmentées d'un facteur 7 environ, associées à des concentrations du métabolite 5-hydroxyméthylé indétectables. Aucune différence par rapport à la sécurité d’emploi et à la tolérance du produit n'a été observée.
• +Chez environ 90 à 95% de la population caucasienne, la toltérodine est principalement métabolisée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et donne ainsi naissance à un métabolite 5-hydroxyméthylé (DD01) pharmacologiquement actif. Chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6), la toltérodine est désalkylée par l'isoenzyme CYP3A4, aboutissant à la toltérodine N-désalkylée. Ce métabolite ne contribue pas à l'effet clinique. La clairance systémique de la toltérodine s'élève à 30 litres/heure environ. La demi-vie de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé est de 6 heures environ. Chez les métaboliseurs lents, une prolongation de la demi-vie de la toltérodine (11 heures) et une réduction de la clairance ont été observées. Chez ces métaboliseurs lents, les concentrations de toltérodine étaient augmentées d'un facteur 7 environ, associées à des concentrations du métabolite 5-hydroxyméthylé indétectables. Aucune différence par rapport à la sécurité d'emploi et à la tolérance du produit n'a été observée.
• -Troubles de la fonction hépatique: Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, on a observé un doublement de l’exposition à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthylé.
• -Troubles de la fonction rénale: L’exposition à la toltérodine et à son métabolite actif a doublé chez les patients atteints d’insuffisance rénale (GFR <30 ml/min).
• -Patients âgés
• -Aucune différence notable entre les patients âgés et les patients plus jeunes n'a été observée.
• +Troubles de la fonction hépatique: Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, on a observé un doublement de l'exposition à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthylé.
• +Troubles de la fonction rénale: L'exposition à la toltérodine et à son métabolite actif a doublé chez les patients atteints d'insuffisance rénale (GFR <30 ml/min).
• +Patients âgés: Aucune différence notable entre les patients âgés et les patients plus jeunes n'a été observée.
• -Des études sur la reproduction ont été menées sur la souris et le lapin. Chez la souris, fécondité et fonctions reproductives n'ont pas été influencées par la toltérodine. Décès du fœtus et malformations sont apparus à des concentrations plasmatiques (Cmax ou AUC) équivalentes à 7 ou 20 fois celles atteintes chez l’être humain traité par la toltérodine.
• -Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin lors d'études soumettant les animaux à une exposition plasmatique (Cmax ou AUC) équivalente à 20 ou 3 fois la concentration plasmatique attendue chez l’être humain.
• +Des études sur la reproduction ont été menées sur la souris et le lapin. Chez la souris, fécondité et fonctions reproductives n'ont pas été influencées par la toltérodine. Décès du fœtus et malformations sont apparus à des concentrations plasmatiques (Cmax ou AUC) équivalentes à 7 ou 20 fois celles atteintes chez l'être humain traité par la toltérodine.
• +Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin lors d'études soumettant les animaux à une exposition plasmatique (Cmax ou AUC) équivalente à 20 ou 3 fois la concentration plasmatique attendue chez l'être humain.
• -Conserver à température ambiante (en dessous de 25 °C) et dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver à température ambiante (en dessous de 25 °C) et dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• -Pfizer SA, Zurich.
• +Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• -LPD 29AUG08
• +LLD V001