• -Traitement de l’hépatite chronique B chez l’adulte. Les patients ne doivent pas présenter de décompensation hépatique et l’hépatite chronique B doit être attestée par des marqueurs sériques (augmentation des taux de transaminases, HBsAg, ADN du VHB). En règle générale, il convient que le diagnostic soit confirmé par un examen histologique. Des études ont démontré l’efficacité de Pegasys contre la forme HBeAg-positive et la forme HBeAg-négative de l’hépatite chronique B, ces études ayant également inclus des patients avec fibrose* de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement de l’hépatite chronique B (HCB) chez l’adulte.
• +Les patients ne doivent pas présenter de décompensation hépatique et l’hépatite chronique B doit être attestée par des marqueurs sériques (augmentation des taux de transaminases, HBsAg, ADN du VHB). En règle générale, il convient que le diagnostic soit confirmé par un examen histologique. Des études ont démontré l’efficacité de Pegasys contre la forme HBeAg-positive et la forme HBeAg-négative de l’hépatite chronique B, ces études ayant également inclus des patients avec fibrose* de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Traitement de l’hépatite chronique C chez l’adulte. L'association de Pegasys et de ribavirine est indiquée chez les patients encore non traités ainsi que chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable à l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité démontrée concerne également les patients HCV avec co-infection HIV cliniquement stable.
• +Traitement de l’hépatite chronique C (HCC) chez l’adulte.
• +Pegasys en association avec ou sans ribavirine et avec des médicaments anti-VHC à action directe (DAA):
• +Pegasys est indiqué en association avec ou sans ribavirine et avec un médicament anti-VHC à action directe (DAA) autorisé, conformément aux indications et recommandations posologiques décrites dans l’information professionnelle correspondante pour le traitement de l’hépatite C chronique.
• +De plus amples indications concernant le dosage et le mode d’emploi ainsi que la sécurité et l’efficacité sont à vérifier dans l’information complète sur le médicament anti-VHC à action directe.
• +Pegasys en association avec la ribavirine:
• +Dans les situations où le recours à des DAA ne peut être envisagé, l'association de Pegasys et de ribavirine est indiquée chez les patients encore non traités ainsi que chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable à l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité démontrée concerne également les patients HCV avec co-infection HIV cliniquement stable.
• -Pegasys est aussi indiqué pour le traitement de l’hépatite chronique en association aux médicaments anti-VHC à action directe (DAA) autorisés conformément aux indications et aux recommandations posologiques figurant dans leurs informations professionnelles respectives. Pour de plus amples informations sur la posologie et l’utilisation ainsi que sur la sécurité et l’efficacité, il convient de consulter l’information professionnelle complète du médicament anti-VHC à action directe.
• -La monothérapie est essentiellement indiquée en cas d’intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Elle n’a pas fait l’objet d’études chez des patients présentant des taux de transaminases normaux.
• +Pegasys en monothérapie
• +La monothérapie est essentiellement indiquée lorsque d’autres options thérapeutiques ne peuvent être envisagées. Elle n’a pas fait l’objet d’études chez des patients présentant des taux de transaminases normaux.
• -Lorsque Pegasys est utilisé en association à d’autres médicaments anti-VHC à action directe (DAA), il convient de consulter les informations professionnelles complètes sur les médicaments anti-VHC en question.
• +Il convient également de tenir compte de l’information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Pegasys.
• -Lors de monothérapie par Pegasys ou de traitement associant Pegasys à la ribavirine administrée par voie orale, la dose recommandée de Pegasys est de 180 µg par voie sous-cutanée une fois par semaine au niveau de l’abdomen ou de la cuisse.
• -La dose de ribavirine lors de traitement associé avec Pegasys dépend du génotype viral: elle est de 800 mg/jour p.o. en présence du génotype 2 ou 3 et de 1000–1200 mg/jour p.o. en présence du génotype 1, en fonction du poids corporel (voir tableau 1).
• -La prise de ribavirine doit toujours avoir lieu avec les repas.
• -
• +Lors de la monothérapie par Pegasys ou en cas d’association de Pegasys avec d’autres médicaments comme la ribavirine et/ou avec des médicaments antiviraux à action directe (DAA) (médicaments anti-VHC), la dose recommandée de Pegasys est de 180 µg par voie sous-cutanée une fois par semaine au niveau de l’abdomen ou de la cuisse.
• -On dispose de très peu de données concernant les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou 6; c’est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1000/1200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé.
• +On dispose de très peu de données concernant les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou 6; c’est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1'000/1'200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé.
• -* RVR= rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV non détectable à la semaine 4 et ARN-HCV non détectable à la semaine 24;
• -** RVR= rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV devenu négatif en l’espace de 4 semaines;
• -LVL= ≤800’000 UI/ml; HVL= >800’000 UI/ml.
• +* RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV non détectable à la semaine 4 et ARN-HCV non détectable à la semaine 24;
• +** RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV devenu négatif en l’espace de 4 semaines;
• +LVL = ≤800’000 UI/ml; HVL = >800’000 UI/ml.
• -La dose recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 µg une fois par semaine, au moyen d’une injection sous-cutanée, dans l’abdomen ou la cuisse. La ribavirine devrait être prise au cours des repas. Les patients présentant un poids corporel <75 kg reçoivent 1’000 mg et les patients avec un poids corporel ≥75 kg reçoivent 1’200 mg de ribavirine. La durée thérapeutique recommandée est de 72 semaines chez les patients présentant le génotype 1 ou 4 et de 48 semaines chez ceux du génotype 2 ou 3.
• +La dose recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 µg une fois par semaine, au moyen d’une injection sous-cutanée, dans l’abdomen ou la cuisse. La ribavirine devrait être prise au cours des repas. Les patients présentant un poids corporel <75 kg reçoivent 1'000 mg et les patients avec un poids corporel ≥75 kg reçoivent 1'200 mg de ribavirine. La durée thérapeutique recommandée est de 72 semaines chez les patients présentant le génotype 1 ou 4 et de 48 semaines chez ceux du génotype 2 ou 3.
• -Évaluation pronostique de la réponse virologique lors d’hépatite C ou de non-réponse chez des patients non traités préalablement
• +Prévisibilité de la réponse thérapeutique
• +Patients non préalablement traités (naïfs)
• -Un pronostic défavorable comparable a été constaté chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH ayant été traités par Pegasys utilisé seul ou en association avec la ribavirine (respectivement 100% [130/130] et 98% [83/85]. Un pronostic favorable a été constaté chez 45% (50/110) des patients co-infectés avec VHC de génotype 1 et chez 70% (59/84) des patients co-infectés avec VHC de génotype 2/3 ayant reçu le traitement combiné.
• -Évaluation pronostique de la réponse ou de la non-réponse chez d’anciens non-répondeurs
• +Un pronostic défavorable comparable d’une réponse virologique précoce en l’espace de 12 semaines a été constaté chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH ayant été traités par Pegasys utilisé seul ou en association avec la ribavirine (respectivement 100% [130/130] et 98% [83/85]. Un pronostic favorable a été constaté chez 45% (50/110) des patients co-infectés VHC-VIH de génotype 1 et chez 70% (59/84) des patients co-infectés VHC-VIH de génotype 2/3 ayant reçu le traitement combiné.
• +Patients anciennement non-répondeurs
• -Chez les non-répondeurs, traités pendant 72 semaines dans le cadre de l’étude clinique, la suppression virale durant le traitement (ARN du VHC non détectable, défini par un ARN du VHC <50 UI/ml) après 12 semaines était le meilleur facteur pronostique pour la réponse. La valeur prédictive négative de la suppression virale après 12 semaines est de 96% (324/339), et la valeur prédictive positive de 57% (57/100).
• -Adaptation de la posologie par suite d’effets indésirables
• +Chez les patients non-répondeurs, traités à nouveau pendant 48 (génotype 2 et 3) ou 72 semaines (génotype 1 et 4) dans le cadre de l'étude clinique, il a été démontré que la suppression virale (ARN du VHC non détectable, défini par un ARN du VHC <50 UI/ml) après 12 semaines était prédictive d’une réponse virologique durable. La valeur prédictive négative de la suppression virale à 12 semaines pour un traitement de 48 et 72 semaines est de 96% (363/380) et de 96% (324/339). La valeur prédictive positive pour un traitement de 48 et 72 semaines est de 35% (20/57) et 57% (57/100).
• +Arrêt du traitement
• +Un arrêt de traitement est recommandé après 12 semaines lorsqu’une réduction d’au moins 2 log10 par rapport à la valeur de départ ou que le résultat ARN-HCV (voir «prévisibilité de la réponse thérapeutique») n’a pas été établi(e) de manière probante. Le traitement doit également être arrêté lorsque les patients n’ont pas atteint le résultat ARN-HCV à 24 semaines.
• +Adaptation de la posologie ou arrêt du traitement par suite d’effets indésirables
• -Une diminution de la dose est recommandée lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 750/mm³. Chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500 cellules/mm³, le traitement doit être arrêté jusqu’à ce que le NAN soit remonté à plus de 1000 cellules/mm³. Le traitement peut alors être réinstauré, d’abord à raison de 90 µg de Pegasys, et la numération des neutrophiles doit être surveillée.
• +Une diminution de la dose est recommandée lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 750/mm³. Chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500 cellules/mm³, le traitement doit être arrêté jusqu’à ce que le NAN soit remonté à plus de 1'000 cellules/mm³. Le traitement peut alors être réinstauré, d’abord à raison de 90 µg de Pegasys, et la numération des neutrophiles doit être surveillée.
• -Chez les patients ayant une affection rénale au stade terminal, une dose initiale de 135 µg doit être administrée. Les patients devront être surveillés indépendamment de leur dose de départ ou de leur degré d’insuffisance rénale. La posologie de Pegasys sera réduite de manière appropriée en cas d’apparition d’effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» et «Efficacité clinique»).
• +Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
• +Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, une dose réduite de 135 µg de Pegasys une fois par semaine est recommandée.
• +Chez les patients adultes ayant une affection rénale au stade terminal, une dose initiale de 135 µg une fois par semaine doit être administrée (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Les patients devront être surveillés au cours du traitement indépendamment de leur dose de départ ou de leur degré d’insuffisance rénale. La posologie de Pegasys sera réduite de manière appropriée en cas d’apparition d’effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» et «Efficacité clinique»).
• -Il a été montré que Pegasys est efficace et sûr d’emploi chez des patients avec cirrhose compensée (p.ex. groupe A de la classification Child-Pugh). Pegasys n’a pas été étudié chez des patients avec cirrhose décompensée (p.ex. groupe B/C de la classification Child-Pugh ou hémorragie de varices oesophagiennes) (voir «Contre-indications»).
• +Il a été montré que Pegasys est efficace et sûr d’emploi chez des patients avec cirrhose compensée (p.ex. groupe A de la classification Child-Pugh). Pegasys n’a pas été étudié chez des patients avec cirrhose décompensée (p.ex. groupe B/C de la classification Child-Pugh ou hémorragie de varices Å“sophagiennes) (voir «Contre-indications»).
• +En raison de l’utilisation de ribavirine, l’association Pegasys/ribavirine ne peut être utilisée chez la femme enceinte (veuillez tenir compte de la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +
• -Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de documenter le nom commercial Pegasys dans le dossier du patient. L’accord du médecin prescripteur est nécessaire avant la substitution par un autre médicament biologique. Les informations contenues dans la présente information professionnelle ne sont valables que pour Pegasys.
• +Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de documenter le nom commercial et le numéro de lot de Pegasys dans le dossier du patient. L’accord du médecin prescripteur est nécessaire avant la substitution par un autre médicament biologique. Les informations contenues dans la présente information professionnelle ne sont valables que pour Pegasys.
• -Un traitement par des interférons, y compris Pegasys, peut entraîner de graves effets indésirables sur le plan psychiatrique. Dépressions, idées suicidaires et suicide, comportement agressif, parfois dirigé contre des tiers, tendances agressives envers autrui (pensées meurtrières) et confusion mentale ont été observés chez des patients avec ou sans antécédents psychiatriques. La prudence est donc de rigueur lorsque Pegasys est utilisé chez des patients ayant déjà souffert de dépression, et les signes d’une telle pathologie doivent être recherchés chez tous les malades. Avant l’instauration d’un traitement par Pegasys, les patients doivent être avertis par le médecin de la survenue possible d’une dépression et être invités à signaler immédiatement tout symptôme de dépression. Dans les cas graves, une interruption du traitement doit être envisagée et le patient doit bénéficier d’un traitement psychiatrique (voir «Effets indésirables»).
• +Un traitement par des interférons, y compris Pegasys, peut entraîner de graves effets indésirables sur le plan psychiatrique. Dépressions, idées suicidaires et suicide, comportement agressif, parfois dirigé contre des tiers, tendances agressives envers autrui (pensées meurtrières) et confusion mentale ont été observés chez des patients avec ou sans antécédents psychiatriques. La prudence est donc de rigueur lorsque Pegasys est utilisé chez des patients ayant déjà souffert de dépression, et les signes d’une telle pathologie doivent être recherchés chez tous les malades. Avant l’instauration d’un traitement par Pegasys, tous les patients doivent être avertis par le médecin de la survenue possible d’une dépression et être invités à signaler immédiatement tout symptôme de dépression. Dans les cas graves, une interruption du traitement doit être envisagée et le patient doit bénéficier d’un traitement psychiatrique (voir «Effets indésirables»).
• -Des réactions d’hypersensibilité, graves et aiguës (urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie, p.ex.) ont été observées chez de rares patients traités par des interférons alfa. Dans de tels cas, le traitement doit être arrêté et un traitement médical approprié doit être immédiatement instauré. Des exanthèmes transitoires ne nécessitent pas d’interruption du traitement.
• +Des réactions d’hypersensibilité, graves et aiguës (urticaire, Å“dème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie, p.ex.) ont été observées chez de rares patients traités par des interférons alfa. Dans de tels cas, le traitement doit être arrêté et un traitement médical approprié doit être immédiatement instauré. Des exanthèmes transitoires ne nécessitent pas d’interruption du traitement.
• -La prudence est de rigueur lorsque Pegasys doit être administré à des patients dont les valeurs hématologiques initiales sont les suivantes: <1500 neutrophiles/mm³, <75’000 thrombocytes/mm³ ou taux d’hémoglobine <10 g/dl (anémie).
• +La prudence est de rigueur lorsque Pegasys doit être administré à des patients dont les valeurs hématologiques initiales sont les suivantes: <1'500 neutrophiles/mm³, <75’000 thrombocytes/mm³ ou taux d’hémoglobine <10 g/dl (anémie).
• -Dans de rares cas, des troubles ophtalmologiques tels qu’hémorragies rétiniennes, exsudats cotonneux, oedèmes papillaires, neuropathie optique ou oblitérations des artères ou des veines rétiniennes, pouvant entraîner une perte de la capacité visuelle, ont été observés après traitement par des interférons alfa. Un examen de vue est recommandé au début du traitement. Chaque patient signalant une diminution de l’acuité ou du champ visuels doit faire l’objet d’examens ophtalmologiques réguliers. Etant donné que de telles manifestations peuvent également survenir en relation avec d’autres tableaux cliniques, il est recommandé que les patients souffrant de diabète sucré ou d’hypertension fassent régulièrement examiner leurs yeux pendant le traitement par Pegasys.
• +Dans de rares cas, des troubles ophtalmologiques tels qu’hémorragies rétiniennes, exsudats cotonneux, Å“dèmes papillaires, neuropathie optique ou oblitérations des artères ou des veines rétiniennes, pouvant entraîner une perte de la capacité visuelle, ont été observés après traitement par des interférons alfa. Un examen de vue est recommandé au début du traitement. Chaque patient signalant une diminution de l’acuité ou du champ visuels doit faire l’objet d’examens ophtalmologiques réguliers. Etant donné que de telles manifestations peuvent également survenir en relation avec d’autres tableaux cliniques, il est recommandé que les patients souffrant de diabète sucré ou d’hypertension fassent régulièrement examiner leurs yeux pendant le traitement par Pegasys.
• -Les patients co-infectés par le VHC et le VIH présentant une cirrhose évoluée et recevant un traitement HAART peuvent courir un risque accru de développer une décompensation hépatique, éventuellement à issue fatale, lors de traitement par la ribavirine associée à un interféron, y compris Pegasys. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés durant le traitement pour détecter d’éventuels signes et/ou symptômes de décompensation hépatique (par ex. ascite, encéphalopathie, hémorragie sur varices, troubles de la fonction de synthèse du foie, score Child-Pugh >6) (voir «Contre-indications»). Le score Child-Pugh peut être influencé par des facteurs liés à un traitement médicamenteux (hyperbilirubinémie indirecte induite par des substances telles que l’atazanavir et l’indinavir) et n’est pas forcément l’expression d’une décompensation hépatique.
• +Les patients co-infectés par le VHC et le VIH présentant une cirrhose évoluée et recevant un traitement HAART peuvent courir un risque accru de développer une décompensation hépatique, éventuellement à issue fatale, lors de traitement par interféron alfa, y compris Pegasys, avec ou sans ribavirine. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés durant le traitement pour détecter d’éventuels signes et/ou symptômes de décompensation hépatique (par ex. ascite, encéphalopathie, hémorragie sur varices, troubles de la fonction de synthèse du foie, score Child-Pugh >6) (voir «Contre-indications»). Le score Child-Pugh peut être influencé par des facteurs liés à un traitement médicamenteux (hyperbilirubinémie indirecte induite par des substances telles que l’atazanavir et l’indinavir) et n’est pas forcément l’expression d’une décompensation hépatique.
• -·nombre de cellules CD4+ ≥100/µl, mais <200/µl, et taux d’ARN du VIH1 <5000 copies/ml déterminé à l’aide du test Amplicor HIV-1 Monitor, v.1.5.
• +·nombre de cellules CD4+ ≥100/µl, mais <200/µl, et taux d’ARN du VIH1 <5'000 copies/ml déterminé à l’aide du test Amplicor HIV-1 Monitor, v.1.5.
• -Au cours des études cliniques, une anémie (hémoglobine <10 g/dl) a été observée chez 15% des patients traités par 180 µg de Pegasys et 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines, et chez 3% des patients traités par 180 µg de Pegasys et 800 µg de ribavirine pendant 24 semaines (voir «Effets indésirables»). La baisse maximale du taux d’hémoglobine est généralement survenue au cours des 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.
• +Au cours des études cliniques, une anémie (hémoglobine <10 g/dl) a été observée chez 15% des patients traités par 180 µg de Pegasys et 1'000/1'200 mg de ribavirine pendant 48 semaines, et chez 3% des patients traités par 180 µg de Pegasys et 800 µg de ribavirine pendant 24 semaines (voir «Effets indésirables»). La baisse maximale du taux d’hémoglobine est généralement survenue au cours des 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.
• -L’administration de 180 µg de Pegasys une fois par semaine pendant quatre semaines à des sujets masculins en bonne santé n’a eu aucun retentissement sur la pharmacocinétique de la méphénytoïne (CYP 2C19), de la dapsone (CYP 3A4), de la débrisoquine (CYP 2D6) ou du tolbutamide (CYP 2C9). En conséquence, Pegasys est sans importance pour l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P 450.
• +L’administration de 180 µg de Pegasys une fois par semaine pendant quatre semaines à des sujets masculins en bonne santé n’a eu aucun retentissement sur la pharmacocinétique de la méphénytoïne (CYP 2C19), de la dapsone (CYP 3A4), de la débrisoquine (CYP 2D6) ou du tolbutamide (CYP 2C9). En conséquence, Pegasys est sans importance pour les activités métaboliques in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P 450.
• -Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été mis en évidence chez toutes les espèces animales ayant été exposées à la ribavirine. Un traitement par la ribavirine est donc contre-indiqué chez la femme enceinte ainsi que chez le partenaire masculin d’une femme enceinte. Chez les femmes ainsi que chez les partenaires féminines d’hommes traités par la ribavirine, une extrême prudence est de rigueur afin de prévenir toute grossesse.
• +Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été mis en évidence chez toutes les espèces animales ayant été exposées à la ribavirine. Un traitement par la ribavirine est donc contre-indiqué chez la femme enceinte ainsi que chez le partenaire masculin d’une femme enceinte. Chez les femmes ainsi que chez les partenaires féminines d’hommes traités par la ribavirine, une extrême prudence est de rigueur afin de prévenir toute grossesse. Le traitement par ribavirine ne doit pas être initié avant d’avoir effectué un test de grossesse juste avant le début du traitement, celui-ci devant s’avérer négatif.
• -Lors de traitement associé par Pegasys/ribavirine, consulter également l’information professionnelle sur la ribavirine (en particulier les chapitres «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Grossesse/Allaitement»).
• +Lors de traitement associé par Pegasys/ribavirine, consulter également l’information professionnelle sur la ribavirine (en particulier les chapitres «Contreindications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Grossesse/Allaitement»).
• -Très fréquents: céphalées, etourdissement (sans sensation de vertige), troubles de la concentration.
• +Très fréquents: céphalées, étourdissement (sans sensation de vertige), troubles de la concentration.
• -Très fréquents: alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée, rash.
• +Très fréquents: alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée, éruption cutanée.
• -Fréquents: douleur thoracique, symptômes pseudo-grippaux, sensation de malaise, léthargie, bouffées de chaleur, frissons, herpes simplex.
• +Fréquents: douleur thoracique, symptômes pseudo-grippaux, sensation de malaise, léthargie, bouffées de chaleur, frissons, herpès simplex.
• -Jusqu’à 2% des patients (11/887) traités pendant 48 semaines par 180 µg de Pegasys et 1000/1200 mg de ribavirine, et 1,7% (14/827) des patients sous monothérapie par Pegasys ont présenté une augmentation du taux d’ALAT ayant motivé une modification de la posologie ou l’arrêt du traitement.
• +Jusqu’à 2% des patients (11/887) traités pendant 48 semaines par 180 µg de Pegasys et 1'000/1'200 mg de ribavirine, et 1,7% (14/827) des patients sous monothérapie par Pegasys ont présenté une augmentation du taux d’ALAT ayant motivé une modification de la posologie ou l’arrêt du traitement.
• -La plupart des cas de neutropénie et de thrombopénie résultant du traitement associé Pegasys/ribavirine ou de la monothérapie par Pegasys à la posologie recommandée ont été peu marqués (nombre absolu de neutrophiles 1,99–0,75× 109/l et nombre de thrombocytes 99-50× 109/l). Une neutropénie modérée (nombre absolu de neutrophiles 0,749–0,5× 109/l) et une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l) ont été observées chez respectivement 24% (216/887) et 5% (41/887) des patients ayant reçu pendant 48 semaines 180 µg de Pegasys associé à 1000/1200 mg de ribavirine.
• +La plupart des cas de neutropénie et de thrombopénie résultant du traitement associé Pegasys/ribavirine ou de la monothérapie par Pegasys à la posologie recommandée ont été peu marqués (nombre absolu de neutrophiles 1,99–0,75× 109/l et nombre de thrombocytes 99-50× 109/l). Une neutropénie modérée (nombre absolu de neutrophiles 0,749–0,5× 109/l) et une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l) ont été observées chez respectivement 24% (216/887) et 5% (41/887) des patients ayant reçu pendant 48 semaines 180 µg de Pegasys associé à 1'000/1'200 mg de ribavirine.
• -Les propriétés pharmacodynamiques de Pegasys sont identiques à celles d’interférons alfa humains naturels ou non conjugués à du PEG; en revanche, ses propriétés pharmacocinétiques sont fondamentalement différentes. La structure de la fraction PEG de 40’000 daltons influe directement sur la pharmacologie clinique, étant donné que ce sont la taille et la ramification de la composante PEG qui déterminent l’absorption, la distribution et l’élimination du produit.
• +Les propriétés pharmacodynamiques de Pegasys sont identiques à celles d’interférons alfa humains naturels ou non conjugués à du PEG; en revanche, ses propriétés pharmacocinétiques sont fondamentalement différentes. La structure de la fraction PEG de 40'000 daltons influe directement sur la pharmacologie clinique, étant donné que ce sont la taille et la ramification de la composante PEG qui déterminent l’absorption, la distribution et l’élimination du produit.
• -·Pegasys (180 µg une fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), n= 453.
• -·Interféron alfa-2b (3 mio d’UI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), n= 444.
• +·Pegasys (180 µg une fois par semaine) + ribavirine (1'000/1'200 mg/jour), n= 453.
• +·Interféron alfa-2b (3 mio d’UI trois fois par semaine) + ribavirine (1'000/1'200 mg/jour), n= 444.
• -·Pegasys (180 µg une fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour en fonction du poids corporel) pendant 24 semaines, n= 280.
• +·Pegasys (180 µg une fois par semaine) + ribavirine (1'000/1'200 mg/jour en fonction du poids corporel) pendant 24 semaines, n= 280.
• -·Pegasys (180 µg une fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour en fonction du poids corporel) pendant 48 semaines, n= 436.
• +·Pegasys (180 µg une fois par semaine) + ribavirine (1'000/1'200 mg/jour en fonction du poids corporel) pendant 48 semaines, n= 436.
• -Chez les patients avec infection à VHC de génotype 1, la RVD était significativement plus élevée après un traitement de 48 semaines (40%) qu’après un traitement de 24 semaines (13%) (odds ratio= 4,47, intervalle de confiance à 95%: 2,47–8,08, p <0,001). Chez les patients infectés par le virus de génotype 2/3, aucune différence significative n’a été observée entre le traitement de 24 semaines et celui de 48 semaines sur le plan de la réponse virologique durable (resp. 72% et 78%) (odds ratio= 1,40, intervalle de confiance à 95%: 0,59–3,30, p= 0,452).
• +Chez les patients avec infection à VHC de génotype 1, la RVD était significativement plus élevée après un traitement de 48 semaines (40%) qu’après un traitement de 24 semaines (13%) (odds ratio = 4,47, intervalle de confiance à 95%: 2,47–8,08, p <0,001). Chez les patients infectés par le virus de génotype 2/3, aucune différence significative n’a été observée entre le traitement de 24 semaines et celui de 48 semaines sur le plan de la réponse virologique durable (resp. 72% et 78%) (odds ratio = 1,40, intervalle de confiance à 95%: 0,59–3,30, p= 0,452).
• - Etude NR 16071
• + Etude NR16071
• -* Pour le génotype 1, une dose de ribavirine de 1000/1200 mg/jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»); cette posologie ne correspond pas à celle utilisée dans le cadre de l’étude NR16071.
• +* Pour le génotype 1, une dose de ribavirine de 1'000/1'200 mg/jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»); cette posologie ne correspond pas à celle utilisée dans le cadre de l’étude NR16071.
• -Tableau 14. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez despatients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide
• +Tableau 14. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide
• -Tous les patients ont reçu la ribavirine (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec Pegasys. Tous les bras de traitement comprenaient une phase de suivi sans traitement, de 24 semaines.
• +Tous les patients ont reçu la ribavirine (1'000 ou 1'200 mg/jour) en association avec Pegasys. Tous les bras de traitement comprenaient une phase de suivi sans traitement, de 24 semaines.
• - Pegasys 360/180 ou 180 µg & ribavirine 1000/1’200 mg 72 ou 48 semaines (N = 942) Patients avec une VR à la semaine 12a (N = 876) Pegasys 360/180 ou 180 µg & ribavirine 1000/1’200 mg 72 semaines (N = 473) SVR chez patients avec une VR à la semaine 12b (N = 100) Pegasys 360/180 ou 180 µg & ribavirine 1000/1’200 mg 48 semaines (N = 469) SVR chez patients avec une VR à la semaine 12b (N = 57)
• + Pegasys 360/180 ou 180 µg & ribavirine 1'000/1'200 mg 72 ou 48 semaines (N = 942) Patients avec une VR à la semaine 12a (N = 876) Pegasys 360/180 ou 180 µg & ribavirine 1'000/1'200 mg 72 semaines (N = 473) SVR chez patients avec une VR à la semaine 12b (N = 100) Pegasys 360/180 ou 180 µg & ribavirine 1'000/1'200 mg 48 semaines (N = 469) SVR chez patients avec une VR à la semaine 12b (N = 57)
• -Dans le cadre de l’étude HALT-C, les patients atteints d’hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur à l’interféron alfa ou à l’interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de Pegasys par semaine et 1000/1200 mg de ribavirine par jour. Les patients chez lesquels l’ARN du VHC n’était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné à Pegasys plus ribavirine et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n’ayant pas répondu à l’interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s’agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l’étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l’interféron ou à l’interféron pégylé, l’efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu’alors (voir tableau 16).
• +Dans le cadre de l’étude HALT-C, les patients atteints d’hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur à l’interféron alfa ou à l’interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de Pegasys par semaine et 1'000/1'200 mg de ribavirine par jour. Les patients chez lesquels l’ARN du VHC n’était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné à Pegasys plus ribavirine et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n’ayant pas répondu à l’interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s’agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l’étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l’interféron ou à l’interféron pégylé, l’efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu’alors (voir tableau 16).
• -Patients coinfectés par le VHC et le VIH
• +Patients co-infectés par le VHC et le VIH
• -Chez des volontaires sains, l’élimination systémique de Pegasys est environ 100 fois plus faible que celle de l’interféron alfa-2a endogène. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale de Pegasys est d’environ 60 à 80 heures, contre 3 à 4 heures pour l’interféron alfa. En cas d’administration sous-cutanée chez les patients, la demi-vie terminale est encore plus longue et s’élève en moyenne à 160 heures (84 à 353 heures). Les chiffres correspondant à la demi-vie terminale reflètent probablement non seulement la phase d’élimination du produit, mais aussi la phase durable d’absorption de Pegasys.
• +Chez des volontaires sains, l’élimination systémique de Pegasys est environ 100 fois plus faible que celle de l’interféron alfa-2a endogène. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale de Pegasys est d’environ 60 à 80 heures, contre 3 à 4 heures pour l’interféron alfa. En cas d’administration souscutanée chez les patients, la demi-vie terminale est encore plus longue et s’élève en moyenne à 160 heures (84 à 353 heures). Les chiffres correspondant à la demi-vie terminale reflètent probablement non seulement la phase d’élimination du produit, mais aussi la phase durable d’absorption de Pegasys.
• -Les données pharmacocinétiques recueillies chez 23 personnes dont la clairance de la créatinine était comprise entre plus de 100 ml/min (fonction rénale normale) et 20 ml/min (trouble grave de la fonction rénale) n’ont fait apparaître aucune relation importante entre le profil pharmacocinétique du peginterféron alfa-2a et la clairance de la créatinine. L’influence d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de Pegasys est si faible qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale avec clairance de la créatinine >20 ml/min (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les insuffisants rénaux au stade terminal, hémodialysés, la clairance de Pegasys est réduite de 25% à 45%, et une première dose de 135 µg entraîne une exposition au produit similaire à celle résultant de l’administration d’une dose de 180 µg à des patients dont la fonction rénale est normale.
• -Différence entre sexes
• +Une étude clinique a évalué 50 patients atteints de HCC présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 50 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) au stade terminal (End Stage Renal Disease, ESRD) ayant nécessité une hémodialyse chronique (HD). Les patients insuffisants rénaux modérés ayant reçu 180 µg de Pegasys une fois par semaine ont montré des expositions plasmatiques au peginterféron alfa-2a comparables à celles des patients présentant une fonction rénale normale. Les patients insuffisants rénaux sévères ayant reçu 180 µg de Pegasys une fois par semaine ont montré une exposition plasmatique au peginterféron alfa-2a supérieure de 60% à celle des patients présentant une fonction rénale normale; c’est pourquoi, chez les patients insuffisants rénaux sévères, il est recommandé d’administrer une dose réduite de 135 µg une fois par semaine. Chez 18 personnes atteintes d’ESRD nécessitant une HD chronique, l’administration de 135 µg de Pegasys une fois par semaine a permis une exposition plasmatique au peginterféron alfa-2a de 34% inférieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Malgré une exposition plasmatique au peginterféron alfa-2a inférieure, les patients atteints d’ESRD étaient plus souvent concernés par des effets indésirables graves que les autres groupes de l’étude, probablement en raison de la sévérité et de la complexité des comorbidités chez ce groupe de patients.
• +Différences entre sexes
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Novembre 2015.
• +Mai 2017.