• -1 ampoule de 5 ml contient:
• -Principe actif: tobramycine.
• -Excipients: chlorure de sodium, eau pour solution (qsp 5 ml).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Forme pharmaceutique: solution pour inhalation avec nébulisateur, 300 mg/5 ml.
• +Principes actifs
• +Tobramycine.
• +Excipients
• +Natrii chloridum, natrii hydroxidum (pour ajustement du pH), acidum sulfuricum (pour ajustement du pH), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pour 5 ml.
• +
• +
• -Traitement à long terme des patients âgés de 6 ans ou plus atteints de mucoviscidose et présentant une infection pulmonaire chronique due à Pseudomonas aeruginosa.
• +Traitement à long terme des patients âgés de 6 ans ou plus atteints de fibrose kystique (FK) et présentant une infection pulmonaire chronique due à Pseudomonas aeruginosa.
• -Le traitement doit être instauré par un médecin qui a l'habitude de traiter des cas de mucoviscidose. Il est essentiel d'utiliser uniquement le nébulisateur recommandé pour l'administration.
• -Posologie
• +Le traitement doit être instauré par un médecin qui a l'habitude de traiter des cas de mucoviscidose. Il est essentiel d'utiliser uniquement le nébuliseur recommandé pour l'administration.
• +Posologie usuelle
• -L'efficacité et la tolérance ont été étudiées dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et ouverts d'une durée maximum de 96 semaines (12 cycles). Aucune étude n'a été effectuée chez le patient de moins de 6 ans, le patient dont le VEMS est <25% ou >75%, et chez le patient présentant une infection due à Burkholderia cepacia.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Dans cette population, les données sont insuffisantes pour étayer une recommandation en faveur ou en défaveur d'une adaptation posologique. Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être prise en compte pendant l'utilisation de TOBI (cf. paragraphe sur la «Néphrotoxicité» dans «Mises en garde et précautions»).
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -La tobramycine est principalement éliminée dans les urines sous forme inchangée; il est probable que la fonction rénale influence l'exposition à la tobramycine. Les patients dont la créatinine sérique était ≥ 2 mg/dl (176.8 μmol/l) ou le taux d'acide uréique du sang (blood urea nitrogen, BUN) ≥ 40 mg/dl (14.28 mmol/l) n'ont pas été inclus dans les études cliniques. Il n'y a pas de données concernant cette population pour étayer une recommandation en faveur ou en défaveur de l'adaptation posologique de TOBI. Veuillez également consulter le chapitre «Mises en garde et précautions», paragraphe sur la «Néphrotoxicité».
• +L'efficacité et la tolérance ont été étudiées dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et ouverts d'une durée maximum de 96 semaines (12 cycles). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients de moins de 6 ans, les patients dont le VEMS (volume expiratoire forcé en 1 seconde) est <25% ou >75% de la valeur prédite et chez le patient présentant une infection due à Burkholderia cepacia.
• +Instructions posologiques particulières
• -Aucune étude n'a été menée avec des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. La tobramycine n'étant pratiquement pas métabolisée, une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer l'exposition à la tobramycine.
• -Patients ayant reçu une greffe d'organe
• -Aucune donnée fiable n'est disponible concernant l'utilisation de TOBI chez des patients ayant reçu une greffe d'organe.
• -Mode d'emploi
• -Le contenu de l'ampoule de TOBI doit être versé dans le nébulisateur et inhalé. Il est conseillé d'utiliser un nébulisateur PARI LC PLUS équipé d'un compresseur approprié. La dose recommandée s'administre en 15 minutes environ. Les compresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébulisateur PARI LC PLUS, fournissent un débit de 4–6 l/minute et/ou une contre-pression de 110–217 kPa. Les recommandations du fabricant concernant la maintenance et l'utilisation du nébulisateur et du compresseur doivent être suivies.
• -TOBI ne doit pas être ni dilué ni mélangé avec de la dornase alfa (Pulmozyme) ni avec aucun autre médicament dans le nébulisateur. L'administration de TOBI mélangé à d'autres médicaments n'a fait l'objet d'aucune étude et est donc déconseillée.
• -Pour inhaler TOBI, le patient doit être assis ou debout, se tenir droit et respirer normalement à travers l'embouchure du nébulisateur. Une pince sur le nez peut aider le patient à respirer par la bouche. Après l'inhalation, il doit se rincer la bouche.
• +Aucune étude n'a été menée avec des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. La tobramycine n'étant pratiquement pas métabolisée, une insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition à la tobramycine.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La tobramycine est essentiellement éliminée dans les urines sous forme inchangée; il faut s'attendre à ce que la fonction rénale ait une influence sur l'exposition à la tobramycine. Aucun patient présentant une créatininémie ≥2 mg/dl et une azotémie (BUN) ≥40 mg/dl n'a été inclus dans les études cliniques et il n'existe aucune donnée permettant de recommander ou non une adaptation posologique de TOBI chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», Néphrotoxicité).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Dans cette population, les données disponibles sont insuffisantes pour recommander ou non une adaptation posologique. La fonction rénale doit être prise en compte lors de l'utilisation de TOBI chez des patients âgés (voir «Mises en garde et précautions», Néphrotoxicité).
• +Enfants de moins de 6 ans
• +L'utilisation de TOBI Podhaler n'est pas indiquée dans ce groupe d'âge. Aucune étude n'a été menée sur des patients de moins de 6 ans.
• +Groupe de patients particuliers
• +Patients ayant reçu une transplantation d'organe
• +Aucune donnée fiable n'est disponible concernant l'utilisation de TOBI chez des patients ayant reçu une transplantation d'organe.
• +Mode d'administration
• +Le contenu de l'ampoule de TOBI doit être versé dans le nébuliseur et inhalé. Il est conseillé d'utiliser un nébuliseur PARI LC PLUS® équipé d'un compresseur approprié. La dose recommandée s'administre en 15 minutes environ. Les compresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébuliseur PARI LC PLUS®, fournissent un débit de 4-6 l/min et/ou une contre-pression de 110-217 kPa. Les recommandations du fabricant concernant la maintenance et l'utilisation du nébuliseur et du compresseur doivent être suivies.
• +TOBI ne doit pas être ni dilué ni mélangé avec de la dornase alfa (Pulmozyme) ni avec aucun autre médicament dans le nébuliseur. L'administration de TOBI mélangé à d'autres médicaments n'a fait l'objet d'aucune étude et est donc déconseillée.
• +Pour inhaler TOBI, le patient doit être assis ou debout, se tenir droit et respirer normalement à travers l'embouchure du nébuliseur. Une pince sur le nez peut aider le patient à respirer par la bouche. Après l'inhalation, il doit se rincer la bouche.
• -L'administration de TOBI est contre-indiquée chez les sujets présentant une hypersensibilité connue à un aminoglucoside.
• +L'administration de TOBI est contre-indiquée chez les sujets présentant une hypersensibilité connue à un aminoglycoside.
• -L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme. Cet effet a également été rapporté lors de l'administration de la tobramycine nébulisée. La première dose de TOBI doit être administrée sous surveillance avec pré-inhalation d'un bronchodilatateur si cela fait partie du traitement en cours du patient. Le volume expiratoire maximal, VEMS, sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, le test devra être répété à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme malgré l'utilisation d'un traitement spasmolytique peut être l'indicateur d'une réaction allergique. En cas de réaction allergique suspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.
• +L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme. Cet effet a également été rapporté lors de l'administration de la tobramycine nébulisée. La première dose de TOBI doit être administrée sous surveillance avec pré-inhalation d'un bronchodilatateur si cela fait partie du traitement en cours du patient. Le volume expiratoire maximal (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, le test devra être répété à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme malgré l'utilisation d'un traitement spasmolytique peut être l'indicateur d'une réaction allergique. En cas de réaction allergique suspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.
• -TOBI doit être utilisé avec précaution particulière chez les patients présentant des troubles neuromusculaires tels qu'une myasthénie sévère ou la maladie de Parkinson puisque les aminoglucosides peuvent avoir un effet curarisant sur les fonctions neuromusculaires qui risquerait d'aggraver la faiblesse musculaire.
• +TOBI doit être utilisé avec précaution particulière chez les patients présentant des troubles neuromusculaires tels qu'une myasthénie sévère ou la maladie de Parkinson. Les aminoglycosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur la fonction neuromusculaire.
• -Bien qu'on attribue une certaine néphrotoxicité aux traitements par aminoglucosides, les essais cliniques sur TOBI n'ont révélé aucun effet de ce type.
• -Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale connus ou soupçonnés et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients présentant des troubles rénaux graves, c. à d. chez qui la créatinine sérique est >2 mg/dl (176.8 µmol/l), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
• -La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénale initiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés au bout de 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement par aminoglucosides en nébulisation). En cas d'apparition d'une néphrotoxicité, interrompre tout traitement par tobramycine jusqu'à ce que les concentrations sériques minimales descendent en dessous de 2 µg/ml. Le traitement par TOBI peut être repris sur décision médicale.
• -Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminoglucosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée conformément aux recommandations compte tenu d'un éventuel risque de toxicité cumulative. Un dosage de concentrations sériques doit être envisagé.
• +Bien qu'on attribue une certaine néphrotoxicité aux traitements par aminoglycosides, les essais cliniques sur TOBI n'ont révélé aucun effet de ce type.
• +Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale connus ou suspectés et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients présentant des troubles rénaux graves, c. à d. chez qui la créatinine sérique est ≥2 mg/dl, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
• +Avant de commencer le traitement par TOBI il faut évaluer la fonction rénale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés après 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement par aminoglycosides en nébulisation). En cas d'apparition d'une néphrotoxicité, interrompre tout traitement par tobramycine jusqu'à ce que les concentrations sériques minimales descendent en dessous de 2 µg/ml. Le traitement par TOBI peut être repris sur décision médicale.
• +Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminoglycosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée conformément aux recommandations compte tenu d'un éventuel risque de toxicité cumulative. Un dosage de concentrations sériques doit être envisagé. Concernant la surveillance de la concentration sérique de tobramycine, voir ci-dessous «Examens de laboratoire».
• -Des effets ototoxiques se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire ont été rapportés en cas d'administration d'aminoglucosides. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de somnolence, ataxie ou étourdissements.
• -Les essais cliniques contrôlés sur TOBI n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Des essais ouverts et l'expérience après la mise sur le marché ont montré que certains patients présentant des antécédents de traitement prolongé préalable ou concomitant par aminoglucosides en i.v. ont présenté des pertes auditives; aucun lien de causalité n'a cependant pu être établi avec TOBI.
• -Le médecin doit prendre en compte les risques de toxicité vestibulaire et cochléaire induits par les aminoglucosides et mettre en œuvre une évaluation régulière de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminoglucosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes est un signe d'alerte du fait qu'il peut s'agir d'un symptôme annonciateur d'une ototoxicité. Si un patient rapporte des acouphènes ou une perte auditive pendant le traitement par aminoglucosides, le médecin devra envisager de faire effectuer un examen de l'audition.
• -Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminoglucosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée conformément aux recommandations compte tenu du risque éventuel de toxicité cumulative.
• -Cf. aussi le paragraphe ci-dessous «Examens de laboratoire et surveillance» concernant la surveillance des concentrations sériques de tobramycine.
• -Examens de laboratoire et surveillance: concentrations sériques
• -Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés de la fonction auditive ou rénale. Si une oto- ou néphrotoxicité apparait chez un patient recevant TOBI, il faut interrompre le traitement par la tobramycine jusqu'à ce que la concentration sérique passe en dessous de 2 μg/ml.
• +Des effets ototoxiques se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire ont été rapportés en cas d'administration d'aminoglycosides. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de somnolence, ataxie ou étourdissements.
• +Les essais cliniques contrôlés sur TOBI n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Des essais ouverts et l'expérience après la mise sur le marché ont montré que certains patients présentant des antécédents de traitement prolongé préalable ou concomitant par aminoglycosides en i.v. ont présenté des pertes auditives; aucun lien de causalité n'a cependant pu être établi avec TOBI.
• +Le médecin doit prendre en compte les risques de toxicité vestibulaire et cochléaire induits par les aminoglycosides et mettre en œuvre une évaluation régulière de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminoglycosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes est un signe d'alerte du fait qu'il peut s'agir d'un symptôme annonciateur d'une ototoxicité. Si un patient rapporte des acouphènes ou une perte auditive pendant le traitement par aminoglycosides, le médecin devra envisager de faire effectuer un examen de l'audition.
• +Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminoglycosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée conformément aux recommandations compte tenu du risque éventuel de toxicité cumulative.
• +Concernant la surveillance de la concentration sérique de tobramycine, voir ci-dessous (Examens de laboratoire).
• +Traitement antibiotique associé
• +La concentration sérique de tobramycine doit être surveillée chez les patients recevant simultanément un aminoglycoside parentéral (ou d'autres médicaments pouvant influencer l'excrétion rénale). De tels patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée tenant compte du risque de toxicité cumulative (voir ci-dessus «Examens de laboratoire»).
• +Examens de laboratoire - Concentrations sériques
• +Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés de la fonction auditive ou rénale. En cas de survenue d'une ototoxicité ou d'une néphrotoxicité au cours d'un traitement par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 μg/ml.
• -Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminoglucosides (ou autres médicaments susceptibles d'influencer l'excrétion rénale).
• -La concentration sérique devrait être contrôlée sur du sang veineux, et non sur du sang capillaire, car cette façon de procéder n'a pas été validée. Il a été observé qu'une contamination du doigt par la préparation et la nébulisation de Tobi peut provoquer des concentrations sériques faussement augmentées. Cette contamination ne peut pas être totalement exclue par le lavage des mains.
• +Pour doser la concentration sérique de tobramycine, le sang doit être prélevé par ponction veineuse et non par piqûre au bout du doigt. Une contamination de la peau du doigt par la tobramycine peut être à l'origine de concentrations sériques faussement élevées de ce médicament. Le lavage des mains avant la prise de sang ne permet pas d'éviter complètement cette contamination.
• -L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire un réflexe de toux. Un traitement par TOBI chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être entrepris que si les avantages du traitement sont considérés plus importants que les risques associés à des hémorragies supplémentaires.
• +L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire un réflexe de toux. Un traitement par TOBI chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être entrepris que si le médecin estime que le bénéfice du traitement est supérieur au risque de déclenchement de nouvelles hémorragies.
• -Au cours des essais cliniques, chez certains patients traités par TOBI, la concentration minimale inhibitrice (CMI) des prélèvements de Pseudomonas aeruginosa contrôlés a été augmentée. Il existe un risque théorique que les patients traités avec de la tobramycine par nébulisation puissent développer des isolats de Pseudomonas aeruginosa résistants à la tobramycine par voie intraveineuse (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Au cours des essais cliniques, chez certains patients traités par TOBI, la concentration minimale inhibitrice (CMI) des prélèvements de Pseudomonas aeruginosa contrôlés a été augmentée. Il existe un risque théorique que les patients traités avec de la tobramycine par nébulisation puissent développer des isolats de Pseudomonas aeruginosa résistants à la tobramycine par voie intraveineuse (voir «Propriétés/Effets»).
• +Passage à un autre médicament
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement par une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• +
• -L'administration concomitante et/ou séquentielle de TOBI avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets neuro-, néphro- ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminoglucosides par modification des concentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. TOBI ne doit pas être administré simultanément à l'acide éthacrynique, au furosémide, à l'urée ou au mannitol intraveineux.
• -Les autres médicaments qui ont été associés à une augmentation possible de la toxicité d'autres aminoglucosides sont les suivants:
• -amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque de néphrotoxicité accrue), dérivés du platine (risque d'augmentation de la néphrotoxicité et de l' ototoxicité),
• -anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).
• -TOBI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Grossesse/Allaitement
• -Il n'existe aucune donnée appropriée sur l'administration de la tobramycine chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été rapporté au cours d'essais sur l'animal (cf. «Données précliniques»).
• -Les aminoglucosides peuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale irréversible). En cas d'utilisation de TOBI pendant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement par TOBI, la patiente doit être informée des risques potentiels encourus par le fœtus.
• +L'administration concomitante et/ou successive de TOBI et d'autres médicaments présentant un potentiel neurotoxique, néphrotoxique ou ototoxique n'est pas recommandée. Certains diurétiques peuvent augmenter la toxicité des aminoglycosides en modifiant les concentrations sériques et tissulaires d'antibiotiques. TOBI ne doit pas être administré simultanément à l'acide éthacrynique, au furosémide, à l'urée ou au mannitol intraveineux.
• +Les autres médicaments pour lesquels une augmentation de la toxicité potentielle des aminoglycosides administrés par voie parentérale a été rapportée, sont:
• +·amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque de néphrotoxicité accrue);
• +·dérivés du platine (risque d'augmentation de la néphrotoxicité et de l' ototoxicité);
• +·anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).
• +TOBI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données appropriées concernant l'emploi de la tobramycine en inhalation chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été rapporté au cours d'essais sur l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Les aminoglycosides peuvent être néfastes pour le fœtus (p.ex. surdité congénitale irréversible).
• -La tobramycine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si l'administration de TOBI provoque des concentrations sériques suffisamment élevées pour que la tobramycine soit détectable dans le lait maternel. Etant donné les risques d'ototoxicité et de néphrotoxicité de la tobramycine chez le nourrisson, il faudra interrompre soit l'allaitement, soit le traitement par TOBI.
• +Les patientes utilisant TOBI pendant la grossesse ou qui débutent une grossesse pendant l'utilisation de TOBI doivent être informées des risques éventuels pour le fœtus.
• +Allaitement
• +La tobramycine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si l'administration de TOBI provoque des concentrations sériques suffisamment élevées pour que la tobramycine soit détectable dans le lait maternel. En raison du potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité de la tobramycine chez le nourrisson, il faudra prendre une décision si interrompre soit l'allaitement, que le traitement par TOBI.
• -Au vu des effets secondaires rapportés après administration du médicament, TOBI peut être considéré comme n'ayant probablement aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation des machines.
• +Sur la base des effets indésirables rapportés après administration du médicament, TOBI peut être considéré comme n'ayant probablement aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation des machines.
• -Dans les études contrôlées par placebo, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10%) étaient les suivants, indépendamment de leur rapport avec le médicament étudié (incidence sous TOBI versus placebo):
• -Evénements indésirables TOBI (n=258) % des patients Placebo (n=262) % des patients
• -Toux 46.1 47.3
• -Pharyngite 38.0 39.3
• -Toux avec expectorations 37.6 39.7
• -Dyspnée 33.7 38.5
• -Asthénie 35.7 39.3
• -Rhinite 34.5 33.6
• -Pyrexie 32.9 43.5
• -Trouble de la fonction pulmonaire 31.4 31.3
• -Céphalées 26.7 32.1
• -Douleurs thoraciques 26.0 29.8
• -Changement de coloration des expectorations 21.3 19.8
• -Hémoptysie 19.4 23.7
• -Baisse de l'appétit 18.6 27.9
• -Fonction pulmonaire réduite 16.3 15.3
• -Asthme 15.9 20.2
• -Vomissements 14.0 22.1
• -Douleurs abdominales 12.8 23.7
• -Dysphonie 12.8 6.5
• -Nausées 11.2 16.0
• -Perte de poids 10.1 15.3
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études contrôlées par placebo, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10%) étaient les suivants, indépendamment de leur rapport avec le médicament étudié (incidence sous TOBI versus placebo):
• +Effets indésirables TOBI (n=258) % des patients Placebo (n=262) % des patients
• +Toux 46,1 47,3
• +Pharyngite 38,0 39,3
• +Toux avec expectorations 37,6 39,7
• +Dyspnée 33,7 38,5
• +Asthénie 35,7 39,3
• +Rhinite 34,5 33,6
• +Pyrexie 32,9 43,5
• +Trouble de la fonction pulmonaire 31,4 31,3
• +Céphalées 26,7 32,1
• +Douleurs thoraciques 26,0 29,8
• +Changement de coloration des expectorations 21,3 19,8
• +Hémoptysie 19,4 23,7
• +Baisse de l'appétit 18,6 27,9
• +Fonction pulmonaire réduite 16,3 15,3
• +Asthme 15,9 20,2
• +Vomissements 14,0 22,1
• +Douleurs abdominales 12,8 23,7
• +Dysphonie 12,8 6,5
• +Nausées 11,2 16,0
• +Perte de poids 10,1 15,3
• -Au cours des essais cliniques contrôlés, les dysphonies et les acouphènes étaient les seuls effets indésirables nettement plus fréquents chez les patients traités par TOBI que chez les patients du groupe de contrôle (respectivement 13% des patients sous TOBI contre 7% sous placebo et 3% sous TOBI contre 0% sous placebo). Ces épisodes d'acouphènes étaient passagers et ont disparu sans qu'il soit nécessaire d'interrompre le traitement par TOBI. Chez ces patients, ils n'ont pas entraîné de perte auditive permanente comme l'ont révélé les tests par audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pas augmenté au fur et à mesure des cycles d'exposition à TOBI. Le nombre de patients ayant rapporté des effets indésirables vestibulaires comme par ex. des vertiges était similaire dans les groupes TOBI et placebo. Dans le cadre de l'expérience postmarketing, des patients ayant reçu TOBI ont rapporté une perte auditive. Certaines notifications concernaient des patients traités antérieurement ou simultanément par des aminoglucosides systémiques. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes.
• +Au cours des essais cliniques contrôlés, les dysphonies et les acouphènes étaient les seuls effets indésirables nettement plus fréquents chez les patients traités par TOBI que chez les patients du groupe de contrôle (respectivement 13% des patients sous TOBI contre 7% sous placebo et 3% sous TOBI contre 0% sous placebo). Ces épisodes d'acouphènes étaient passagers et ont disparu sans qu'il soit nécessaire d'interrompre le traitement par TOBI. Chez ces patients, ils n'ont pas entraîné de perte auditive permanente comme l'ont révélé les tests par audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pas augmenté au fur et à mesure des cycles d'exposition à TOBI. Le nombre de patients ayant rapporté des effets indésirables vestibulaires comme p.ex. des vertiges était similaire dans les groupes TOBI et placebo. Dans le cadre de l'expérience postmarketing, des patients ayant reçu TOBI ont rapporté une perte auditive. Certaines notifications concernaient des patients traités antérieurement ou simultanément par des aminoglycosides systémiques. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes.
• -Les événements indésirables suivants ont également été observés:
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très rare: hypersensibilité
• -Troubles du système nerveux
• -Rare: dysgueusie
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Rare: ulcère buccal
• +Les effets indésirables suivants ont également été observés.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rare: hypersensibilité.
• +Affections du système nerveux
• +Rare: dysgueusie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rare: ulcère buccal.
• -Les effets médicamenteux indésirables enregistrés dans les études cliniques sont présentés en respectant les classes d'organes selon le schéma MedDRA. Dans chaque classe d'organe, les effets médicamenteux indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissant. Dans chaque classe de fréquence, les effets médicamenteux indésirables sont ensuite classés par ordre de gravité décroissant. De plus, pour chaque effet médicamenteux indésirable la catégorie de fréquence est définie selon les critères suivants(convention CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000, y compris les cas isolés).
• -Classes d'organes selon le schéma MedDRA Effet médicamenteux indésirable (MedDRA PT; V12.1) TOBI Etudes contrôlées par placebo avec groupes parallèles (PC-TNDS-002/PC-TNDS-003) Fréquence
• -TOBI (n=258) % des patients Placebo (n=262) % des patients
• -Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux) Affection pulmonaire 31.4% 31.3% Très fréquent
• -Rhinite 34.5% 33.6% Très fréquent
• -Dysphonie 12.8% 6.5% Très fréquent
• -Changement de couleur des expectorations 21.3% 19.8% Très fréquent
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Malaise 6.2% 5.3% Fréquent
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif Acouphènes 3.1% 0% Fréquent
• -Troubles musculosqueletti-ques, du tissu conjonctif et des os Myalgie 4.7% 2.7% Fréquent
• -Infections et infestations Laryngite 4.3% 3.3% Fréquent
• +Les effets médicamenteux indésirables enregistrés dans les études cliniques sont présentés en respectant les classes d'organes selon le schéma MedDRA. Dans chaque classe d'organe, les effets médicamenteux indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissant. Dans chaque classe de fréquence, les effets médicamenteux indésirables sont ensuite classés par ordre de gravité décroissant. De plus, pour chaque effet médicamenteux indésirable la catégorie de fréquence est définie selon les critères suivants (convention CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000, y compris les cas isolés).
• +Classes d'organes selon le schéma MedDRA Effet médicamenteux indésirable TOBI Etudes contrôlées par placebo avec groupes parallèles (PC-TNDS-002 / PC-TNDS-003) Fréquence
• +TOBI (n=258) % des patients Placebo (n=262) % des patients
• +Infections et infestations Laryngite 4,3% 3,3% Fréquent
• +Affections de l'oreille et du conduit auditif Acouphènes 3,1% 0% Fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affection pulmonaire 31,4% 31,3% Très fréquent
• +Rhinite 34,5% 33,6% Très fréquent
• +Dysphonie 12,8% 6,5% Très fréquent
• +Changement de couleur des expectorations 21,3% 19,8% Très fréquent
• +Affections musculo-squelettiques et systèmiques Myalgie 4,7% 2,7% Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Malaise 6,2% 5,3% Fréquent
• -Dans les deux études avec extension en ouvert , l'augmentation de la durée d'exposition à TOBI semblait entrainer une incidence plus élevée d'épisodes de toux avec expectorations et un nombre plus grand de péjorations des test de fonction pulmonaire alors que l'incidence de la dysphonie avait, elle, tendance à diminuer. Dans l'ensemble, avec l'exposition croissante au médicament, l'incidence des effets médicamenteux indésirables a diminué dans les classes d'organes selon le schema MedDRA: organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux), troubles gastro-intestinaux, troubles généraux et accidents liés au site d'administration.
• +Dans les deux études avec extension en ouvert, l'augmentation de la durée d'exposition à TOBI semblait entrainer une incidence plus élevée d'épisodes de toux avec expectorations et un nombre plus grand de péjorations des test de fonction pulmonaire alors que l'incidence de la dysphonie avait, elle, tendance à diminuer. Dans l'ensemble, avec l'exposition croissante au médicament, l'incidence des effets médicamenteux indésirables a diminué dans les classes d'organes selon le schema MedDRA: affections respiratoires, thoraciques et médiastinales, affections gastro-intestinales, troubles généraux et anomalies au site d'administration.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +
• -Les effets indésirables suivants sont tirés d’expériences avec TOBI après la mise sur le marché d’après des notifications spontanées et des cas tirés de la littérature. Étant donné que ces effets ont été signalés pour une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’évaluer de manière fiable leur fréquence. C’est pourquoi celle-ci est considérée comme inconnue. Les effets indésirables sont classés par discipline médicale selon la terminologie MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les EIM sont rangés par ordre décroissant de gravité.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Perte auditive.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Prurit, urticaire, éruption cutanée.
• -Troubles du sysème nerveux
• +Les effets indésirables suivants sont tirés d'expériences avec TOBI après la mise sur le marché d'après des notifications spontanées et des cas tirés de la littérature. Étant donné que ces effets ont été signalés pour une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'évaluer de manière fiable leur fréquence. C'est pourquoi celle-ci est considérée comme inconnue. Les effets indésirables sont classés par discipline médicale selon la terminologie MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les EIM sont rangés par ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système nerveux
• -Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Perte auditive.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Affections gastrointestinales
• -Perte d’appétit.
• +Affections gastro-intestinales
• +Perte d'appétit.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Prurit, urticaire, éruption cutanée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -En cas d'ingestion accidentelle de TOBI, les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée dans un tractus gastro-intestinal intact.
• -En cas d'administration par inadvertance de TOBI par voie intraveineuse (i.v.), les signes et symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles sont entre autres: somnolence, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.
• -En cas de toxicité aiguë, interrompre immédiatement le traitement et effectuer les tests de base de la fonction rénale. La détermination des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'état du patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles susceptibles de modifier l'élimination du médicament.
• -L'hémodialyse peut être utile car elle contribue à éliminer la tobramycine du corps.
• +Il est peu probable que la prise accidentelle de capsules de TOBI entraîne des manifestations toxiques, car la tobramycine n'est que faiblement absorbée dans un tractus gastro-intestinal intact.
• +En cas d'administration accidentelle de TOBI par voie intraveineuse (i.v.), les signes et symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles sont entre autres: somnolence, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.
• +Une toxicité aiguë nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'évaluation de la fonction rénale par rapport au début du traitement (baseline). La détermination des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour la surveillance en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles susceptibles de modifier l'élimination du médicament.
• +L'hémodialyse peut être utile pour éliminer la tobramycine de l'organisme.
• -Code ATC: J01GB01
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +J01GB01
• +Mécanisme d'action
• +La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminoglycosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire et enfin la mort de la cellule.
• +In vitro, la tobramycine est efficace contre une gamme importante de microorganismes gram-négatifs, y compris P. aeruginosa. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures à la concentration inhibitrice.
• -La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminoglucosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse protéique, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis finalement la mort de la cellule.
• -In vitro, la tobramycine est efficace contre une gamme importante de microorganismes gram-négatifs, y compris P. aeruginosa. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.
• +Pharmacodynamique
• -Deux essais cliniques (essai 1 et essai 2) dont les protocoles étaient identiques, tous les deux en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo, ont été réalisés pendant 24 semaines dans un total de 69 cliniques de la mucoviscidose aux Etats-Unis. Ils incluaient des patients atteints de mucoviscidose avec des infections dues à Pseudomonas aeruginosa. Les patients âgés de moins de 6 ans avec des taux initiaux de créatinine >2 mg/dl et des patients chez qui Burkholderia cepacia avait été isolé des expectorations avaient été exclus. Chez tous les patients, les valeurs initiales calculées du VEMS se situaient dans la gamme de 25% - 75%. Dans le cadre de ces essais, 258 patients en ambulatoire ont reçu un traitement par TOBI au moyen du nébulisateur à main réutilisable PARI LC PLUS et du compresseur DeVilBiss Pulmo-Aide.
• -Les patients ont reçu soit du TOBI soit du placebo (solution salée contenant 1.25 mg de quinine en tant qu'aromatisant) en même temps que le traitement standard de la mucoviscidose, tel qu'un traitement oral et parentéral anti-pseudomonas, des agonistes β2, de l'acide cromoglicinique, des stéroïdes par inhalation et d'autres moyens de libérer les voies aériennes. Par ailleurs, près de 77% des patients ont reçu concomitamment de la dornase alfa (Pulmozyme®). Lors de ces essais, TOBI a été administré en trois cycles. Chaque cycle comprenait la prise de TOBI 300 mg deux fois par jour (ou du placebo) pendant 28 jours, suivi d'une période de 28 jours sans traitement.
• -Au cours des deux essais, la fonction pulmonaire des patients sous TOBI s'était nettement améliorée. L'amélioration dans le groupe sous TOBI de l'essai 1 s'est manifestée sous forme d'une augmentation moyenne calculée du VEMS d'environ 11% par rapport aux valeurs initiales (à la semaine 0) pendant 24 semaines alors qu'il n'y avait pas d'amélioration comparable en moyenne dans le groupe sous placebo. Dans le cadre de l'essai 2, l'augmentation moyenne était de 7% chez les patients sous TOBI comparé à une diminution moyenne d'environ 1% dans le groupe sous placebo.
• +Deux essais cliniques (essai 1 et essai 2) dont les protocoles étaient identiques, tous les deux en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo, ont été réalisés pendant 24 semaines dans un total de 69 cliniques de la mucoviscidose aux Etats-Unis. Ils incluaient des patients atteints de mucoviscidose avec des infections dues à Pseudomonas aeruginosa. Les patients âgés de moins de 6 ans avec des taux initiaux de créatinine >2 mg/dl et des patients chez qui Burkholderia cepacia avait été isolé des expectorations avaient été exclus. Chez tous les patients, les valeurs initiales calculées du VEMS se situaient dans la gamme de 25%-75%. Dans le cadre de ces essais, 258 patients en ambulatoire ont reçu un traitement par TOBI au moyen du nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS® et du compresseur DeVilBiss Pulmo-Aide.
• +Les patients ont reçu soit du TOBI soit du placebo (solution salée contenant 1,25 mg de quinine en tant qu'aromatisant) en même temps que le traitement standard de la mucoviscidose, tel qu'un traitement oral et parentéral anti-pseudomonas, des agonistes β2, de l'acide cromoglicinique, des stéroïdes par inhalation et d'autres moyens de libérer les voies aériennes. Par ailleurs, près de 77% des patients ont reçu concomitamment de la dornase alfa (Pulmozyme®). Lors de ces essais, TOBI a été administré en trois cycles. Chaque cycle comprenait la prise de TOBI 300 mg deux fois par jour (ou du placebo) pendant 28 jours, suivi d'une période de 28 jours sans traitement.
• +Au cours des deux essais, la fonction pulmonaire des patients sous TOBI s'était nettement améliorée. L'amélioration dans le groupe sous TOBI de l'essai 1 s'est manifestée sous forme d'une augmentation moyenne du VEMS d'environ 11% par rapport aux valeurs initiales (à la semaine 0) pendant 24 semaines alors qu'il n'y avait pas d'amélioration comparable en moyenne dans le groupe sous placebo. Dans le cadre de l'essai 2, l'augmentation moyenne était de 7% chez les patients sous TOBI comparé à une diminution moyenne d'environ 1% dans le groupe sous placebo.
• -Les patients sous traitement par TOBI furent hospitalisés pendant 5.1 jours en moyenne comparé aux 8.1 jours dans le cas des patients sous placebo. Les patients sous TOBI nécessitaient une antibiothérapie anti-pseudomonas de 9.6 jours en moyenne comparé à 14.1 jours pour les patients sous placebo. Pendant le traitement de 6 mois, 40% des patients sous TOBI et 53% des patients sous placebo avaient reçu des antibiotiques anti-pseudomonas parentéraux.
• +Les patients sous traitement par TOBI furent hospitalisés pendant 5,1 jours en moyenne comparé aux 8,1 jours dans le cas des patients sous placebo. Les patients sous TOBI nécessitaient une antibiothérapie anti-pseudomonas de 9,6 jours en moyenne comparé à 14,1 jours pour les patients sous placebo. Pendant le traitement de 6 mois, 40% des patients sous TOBI et 53% des patients sous placebo avaient reçu des antibiotiques anti-pseudomonas parentéraux.
• -Les limites de sensibilité standard pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par inhalation du médicament. Il n'existe pas de corrélation directe entre la sensibilitéin vitro et la réponse clinique au traitement par TOBI. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminoglucosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine dans les expectorations doivent être 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour permettre le blocage de la croissance de P. aeruginosa ou l'activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations de tobramycine égales à 10 fois la CMI des cultures de P. aeruginosa ; 95% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations 25 fois la CMI la plus élevée. Même chez les patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a été noté dans certaines circonstances.
• +Les limites de sensibilité standard pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par inhalation du médicament. Il n'existe pas de corrélation directe entre la sensibilité in vitro et la réponse clinique au traitement par TOBI. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminoglycosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine dans les expectorations doivent être 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour permettre le blocage de la croissance de P. aeruginosa ou l'activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations de tobramycine égales à 10 fois la CMI des cultures de P. aeruginosa; 95% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations 25 fois la CMI la plus élevée. Même chez les patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a été noté dans certaines circonstances.
• -Sur la base de données in vitro et d'expériences cliniques, on s'attend à ce que les organismes associés à des infections pulmonaires dans le cadre de la mucoviscidose répondent de la façon ci-après à un traitement à TOBI:
• +Sur la base de données in vitro et d'expériences cliniques, on s'attend à ce que les organismes associés à des infections pulmonaires dans le cadre de la mucoviscidose répondent de la façon ci-après à un traitement à TOBI.
• -Les essais cliniques avec TOBI ont mis en évidence un accroissement léger mais significatif des concentrations minimales inhibitrices de tobramycine, amikacine et gentamicine sur les prélèvements de P. aeruginosa testés. Chaque 6 mois de traitement supplémentaire avait mis en évidence une augmentation supplémentaire des CMI requises similaire à celle observée pendant les essais contrôlés de 6 mois. Le principal mécanisme de résistance aux aminoglucosides constaté sur les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité. Il a également été démontré que les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose présentaient un type de résistance aux aminoglucosides dû à l'adaptabilité de la molécule qui se caractérise par un retour à la sensibilité après l'arrêt de l'antibiotique.
• -Autres informations
• +Les essais cliniques avec TOBI ont mis en évidence un accroissement léger mais significatif des concentrations minimales inhibitrices de tobramycine, amikacine et gentamicine sur les prélèvements de P. aeruginosa testés. Chaque 6 mois de traitement supplémentaire avait mis en évidence une augmentation supplémentaire des CMI requises similaire à celle observée pendant les essais contrôlés de 6 mois. Le principal mécanisme de résistance aux aminoglycosides constaté sur les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité. Il a également été démontré que les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose présentaient un type de résistance aux aminoglycosides dû à l'adaptabilité de la molécule qui se caractérise par un retour à la sensibilité après l'arrêt de l'antibiotique.
• +Informations complémentaires
• -Dans les essais cliniques réalisés avec le nébulisateur PARI LC PLUS la biodisponibilité systémique de la tobramycine inhalée à été évaluée à environ 12% d'une dose de 300 mg. Cependant, cette valeur peut varier en raison des différences interindividuelles de l'état de la maladie (c. à d., pathologie et anatomie endobronchiale, effets de fixation des expectorations, concentrations ioniques locales). Après l'administration de TOBI, des concentrations élevées de tobramycine ont été atteintes dans les expectorations (en moyenne 1237 µg/g), ce qui indique un passage efficace de la tobramycine dans les voies respiratoires. La liaison de la tobramycine aux protéines sériques est minime.
• -Concentrations dans les expectorations: 10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1'237 µg/g (gamme: 35 à 7'414 µg/g). La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; au bout de 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations 10 minutes après l'inhalation était de 1'154 µg/g (gamme: 39 à 8'085 µg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations avaient diminué, passant à environ 14% des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.
• -Concentrations sériques: la concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0.95 µg/ml. Au bout de 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1.05 µg/ml.
• +Dans les essais cliniques réalisés avec le nébuliseur PARI LC PLUS® la biodisponibilité systémique de la tobramycine inhalée à été évaluée à environ 12% d'une dose de 300 mg. Cependant, cette valeur peut varier en raison des différences interindividuelles de l'état de la maladie (c.-à-d., pathologie et anatomie endobronchiale, effets de fixation des expectorations, concentrations ioniques locales). Après l'administration de TOBI, des concentrations élevées de tobramycine ont été atteintes dans les expectorations (en moyenne 1237 µg/g), ce qui indique un passage efficace de la tobramycine dans les voies respiratoires. La liaison de la tobramycine aux protéines sériques est minime.
• +Concentrations dans les expectorations: 10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1237 µg/g (gamme: 35 à 7414 µg/g).
• +La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; au bout de 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations 10 minutes après l'inhalation était de 1154 µg/g (gamme: 39 à 8085 µg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations avaient diminué, passant à environ 14% des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.
• +Concentrations sériques: La concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,95 µg/ml. Au bout de 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 µg/ml.
• -Elimination
• +Élimination
• -Des données précliniques ont montré, sur la base de la sécurité pharmacologique, de tests répétés de toxicité, de génotoxicité et de toxicité de reproduction, que le risque le plus élevé est celui de toxicité rénale et d'ototoxicité.
• -Toxicologie de reproduction
• +Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité de reproduction ont révélé que les principaux risques pour l'être humain sont une néphrotoxicité et une ototoxicité.
• +Toxicologie sur la reproduction
• -TOBI ne doit pas être dilué ou mélangé avec d'autres médicaments dans le nébulisateur.
• -Durée de conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à une température située entre 2 et 8 °C, afin de protéger le contenu de la lumière.
• +TOBI ne doit pas être dilué ou mélangé avec d'autres médicaments dans le nébuliseur.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -55699 (Swissmedic).
• +55699 (Swissmedic)
• -Le carton d'emballage contient 4 de ces poches métallisées (56 ampoules unidoses). (A)
• +Le carton d'emballage contient 4 de ces poches métallisées (56 ampoules unidoses à 5 ml). [A]
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Août 2015.
• +Mars 2023
• +Version 101 F