• -Agalsidase alfa.
• +Agalsidase alfa*.
• +* L'agalsidase alpha est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine.
• -Natrii dihydrogenophosphas monohydricus 3,5 mg, Polysorbatum 20 0,2 µg, Natrii chloridum 8,8 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, polysorbatum 20, natrii chloridum, natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), aqua ad injectabile.
• +Teneur en sodium par ml: 4,1 mg.
• -Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes
• +Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• -Mode d’administration
• +Mode d'administration
• -Anticorps antiagalsidase alfa
• +Anticorps anti-agalsidase alfa
• -Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement. Après 12 à 54 mois de traitement, 17% des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7% d'entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps. Les 76% restants sont restés négatifs en anticorps tout au long de l'étude. Chez les enfants âgés de >7 ans, 1 patient sur les 17 patients de sexe masculin a été testé positif aux anticorps IgG antiagalsidase alfa au cours de l'étude. Chez les enfants âgés de <7 ans, aucun patient sur les 7 patients de sexe masculin n'a été testé positif aux anticorps IgG antiagalsidase alfa. Dans les études cliniques, on a observé, pour un nombre très limité de patients, des titres positifs douteux en anticorps IgE non associés à une anaphylaxie.
• +Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement. Après 12 à 54 mois de traitement, 17% des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7% d'entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps. Les 76% restants sont restés négatifs en anticorps tout au long de l'étude. Chez les enfants âgés de >7 ans, 1 patient sur les 17 patients de sexe masculin a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa au cours de l'étude. Chez les enfants âgés de <7 ans, aucun patient sur les 7 patients de sexe masculin n'a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa. Dans les études cliniques, on a observé, pour un nombre très limité de patients, des titres positifs douteux en anticorps IgE non associés à une anaphylaxie.
• +Sodium
• +Ce médicament contient 14,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +
• -Grossesse, Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Des données cliniques très limitées concernant des cas de grossesse exposés au Replagal (n= 4) n'ont révélé aucun effet indésirable, ni pour la mère, ni pour le nouveau-né. L'expérimentation chez l'animal avec exposition pendant l'organogenèse n'indique pas d'effet directement ou indirectement dangereux pour la grossesse ou le développement embryonnaire et foetal.
• +Des données cliniques très limitées concernant des cas de grossesse exposés au Replagal (n=4) n'ont révélé aucun effet indésirable, ni pour la mère, ni pour le nouveau-né. L'expérimentation chez l'animal avec exposition pendant l'organogenèse n'indique pas d'effet directement ou indirectement dangereux pour la grossesse ou le développement embryonnaire et fœtal.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune étude portant sur la fertilité chez l'homme. Des études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• -Replagal n'a pas d'influence ou une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Replagal n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Résumé du profil de sécurité
• +
• -Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables constatés chez les 344 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, dont 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale, 98 patients de sexe féminin, ainsi que 30 patients pédiatriques âgés de £18 ans. Les notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing sont également introduites.
• -Les informations sont présentées par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent >10%; fréquent >1%<10%,; occasionnel >0.1%, >1%).
• -Les effets indésirables ayant une fréquence «inconnu» sont issus de notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing.
• +Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables constatés chez les 344 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, dont 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale, 98 patients de sexe féminin, ainsi que 30 patients pédiatriques âgés de ≤18 ans. Les notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing sont également introduites.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Très fréquents: céphalées (47,9%), étourdissement (32,8%), douleurs neuropathiques (13,6%), tremblements (11%), hypoesthésie (15,7%), paresthésie (23,8%).
• +Très fréquents: céphalées (47,9%), vertige (32,8%), douleurs neuropathiques (13,6%), tremblements (11%), hypoesthésie (15,7%), paresthésie (23,8%).
• -Fréquents: aggravation d’acouphènes.
• +Fréquents: aggravation d'acouphènes.
• -Occasionnels: augmentation des sécrétions de la gorge. Diminution de la saturation en oxygène.
• +Occasionnels: augmentation des sécrétions de la gorge, diminution de la saturation en oxygène.
• -Maladies généralisées et troubles sur le site d’administration
• +Maladies généralisées et troubles sur le site d'administration
• -Effets indésirables après commercialisation
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Description de certains effets indésirables
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• -Enfants et adolescents
• +Population pédiatrique
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• -A16AB03.
• -Mécanisme d’action
• +A16AB03
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Pharmacodynamique
• -Par rapport au placebo, une diminution significative de l'intensité des douleurs a pu être démontrée chez les patients après 8 à 16 semaines de traitement. A la fin de l'étude, on a constaté globalement une diminution de l'intensité des douleurs de 31% en moyenne (p= 0,021) chez les patients traités par Replagal, une réduction significative de l'utilisation des médicaments pour le traitement des douleurs dues aux neuropathies chroniques (p= 0,031) ainsi qu'une diminution du nombre de jours avec traitement antalgique (p= 0.028).
• +Par rapport au placebo, une diminution significative de l'intensité des douleurs a pu être démontrée chez les patients après 8 à 16 semaines de traitement. A la fin de l'étude, on a constaté globalement une diminution de l'intensité des douleurs de 31% en moyenne (p=0,021) chez les patients traités par Replagal, une réduction significative de l'utilisation des médicaments pour le traitement des douleurs dues aux neuropathies chroniques (p=0,031) ainsi qu'une diminution du nombre de jours avec traitement antalgique (p=0,028).
• -Après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance, Replagal a amélioré la fonction rénale: on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p= 0,030).
• +Après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance, Replagal a amélioré la fonction rénale: on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p=0,030).
• -Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés : le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
• -En plus, un examen par résonance magnétique (IRM) a démontré une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche (p= 0,041).
• +Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés: le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
• +En plus, un examen par résonance magnétique (IRM) a démontré une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche (p=0,041).
• -Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardiale, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l'épaisseur septale mesurée par échographie. Dans les études conduites, deux patients souffrant d'un bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal.
• +Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardique, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l'épaisseur septale mesurée par échographie. Dans les études conduites, deux patients souffrant d'un bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal.
• -Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Pédiatrie
• -100 patients [patients naïfs de traitement (n= 29) ou patients précédemment traités par agalsidase bêta et passés à Replagal (n= 71)] ont été traités jusqu'à 30 mois par Replagal au cours d'une étude ouverte, non contrôlée. Une analyse a indiqué la survenue d'événements indésirables graves chez 39% des patients passés de l'agalsidase bêta à Replagal, contre 31% des patients naïfs de traitement avant leur inclusion dans l'étude. Les patients passés d'un traitement par agalsidase bêta à un traitement par Replagal présentaient un profil de tolérance cohérent avec celui décrit au cours d'autres études cliniques. Des réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 patients de la population naïve, soit 31%, contre 27 patients de la population ayant changé de traitement, soit 38%.
• +100 patients [patients naïfs de traitement (n=29) ou patients précédemment traités par agalsidase bêta et passés à Replagal (n=71)] ont été traités jusqu'à 30 mois par Replagal au cours d'une étude ouverte, non contrôlée. Une analyse a indiqué la survenue d'événements indésirables graves chez 39% des patients passés de l'agalsidase bêta à Replagal, contre 31% des patients naïfs de traitement avant leur inclusion dans l'étude. Les patients passés d'un traitement par agalsidase bêta à un traitement par Replagal présentaient un profil de tolérance cohérent avec celui décrit au cours d'autres études cliniques. Des réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 patients de la population naïve, soit 31%, contre 27 patients de la population ayant changé de traitement, soit 38%.
• -Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas significativement différents entre les patients de sexe masculin et féminin
• +Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas significativement différents entre les patients de sexe masculin et féminin.
• -On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alfa allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes ; à des adultes de sexe féminin, on a administré 0.2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• +On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alfa allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes; à des adultes de sexe féminin, on a administré 0,2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• -La demi-vie d'élimination du sang était d'environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2.66 ml/min/kg chez les hommes et de 2.10 ml/min/kg chez les femmes. L’agalsidase alfa est une protéine et il peut être supposé que sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle d’autres protéines, p.ex. l’hydrolyse peptidique.
• +La demi-vie d'élimination du sang était d'environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2,66 ml/min/kg chez les hommes et de 2,10 ml/min/kg chez les femmes. L'agalsidase alfa est une protéine et il peut être supposé que sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle d'autres protéines, p.ex. l'hydrolyse peptidique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +
• -Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne du Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (voir « Pharmacodynamique»).
• +Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne du Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• -Réalisées sur la femelle du rat et du lapin, des études toxicologiques sur la reproduction n'ont révélé aucun effet sur la gestation ou sur le développement du foetus. Aucune étude n'a été menée concernant la parturition ou le développement périnatal/post-natal. On ne sait pas si Replagal passe dans le placenta.
• +Réalisées sur la femelle du rat et du lapin, des études toxicologiques sur la reproduction n'ont révélé aucun effet sur la gestation ou sur le développement du fœtus. Aucune étude n'a été menée concernant la parturition ou le développement périnatal/post-natal. On ne sait pas si Replagal passe dans le placenta.
• -En l'absence d'étude d'incompatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion après dilution a été démontrée pour une période de 24 heures à température ambiante (25°C). Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, elle devrait être utilisée aussi tôt que possible après la dilution.
• -Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• -·Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel permettant de détecter la présence de particules et de déceler une éventuelle opacification ou dyscoloration du produit.
• +·Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel permettant de détecter la présence de particules et de déceler une éventuelle opacification ou décoloration du produit.
• -·Replagal ne devra pas être associé à d'autres agents dans la même perfusion. La solution est à usage unique : toute solution ou produit non utilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
• -La stabilité physique et chimique de la solution après dilution a été montrée pour une période de 24 heures à température ambiante (25 °C). Etant donné que la solution ne contient pas de conservateur, l'emploi devrait commencer aussi tôt que possible suivant la dilution.
• -
• +·Replagal ne devra pas être associé à d'autres agents dans la même perfusion. La solution est à usage unique: toute solution ou produit non utilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• -Juillet 2020.
• +Février 2022.