• -Principe actif: Agalsidase alfa.
• -Excipients: Natrii dihydrogenophosphas monohydricus 3,5 mg, Polysorbatum 20 0,2 µg, Natrii chloridum 8,8 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Concentré pour solution de perfusion: 1 mg/ml.
• -Un flacon contient 3,5 mg d'agalsidase alfa (dans 3,5 ml).
• -Concentré pour perfusion i.v. après dilution (voire «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Principes actifs
• +Agalsidase alfa.
• +Excipients
• +Natrii dihydrogenophosphas monohydricus 3,5 mg, Polysorbatum 20 0,2 µg, Natrii chloridum 8,8 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• -Sujets âgés de plus de 65 ans
• -Aucune étude n'a été menée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ce type de patients, les données de sécurité et d'efficacité n'ayant pas encore été établies.
• -Sujets atteints d'insuffisance hépatique
• +Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes
• +Posologie usuelle
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments produits par les biotechnologies, il est recommandé de noter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Sujets atteints d'insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Population pédiatrique
• +Patients âgés
• +Aucune étude n'a été menée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ce type de patients, les données de sécurité et d'efficacité n'ayant pas encore été établies.
• +Enfants et adolescents
• -Mode d'administration
• +Mode d’administration
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Allaitement
• -Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables constatés chez les 177 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, dont 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale, 17 patients de sexe féminin, ainsi que 24 patients pédiatriques âgés de >7 ans. Les notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing sont également introduites.
• -Les informations sont présentées par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent >1/10; fréquent >1/100, <1/10; occasionnel >1/1000, <1/100).
• +Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables constatés chez les 344 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, dont 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale, 98 patients de sexe féminin, ainsi que 30 patients pédiatriques âgés de £18 ans. Les notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing sont également introduites.
• +Les informations sont présentées par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent >10%; fréquent >1%<10%,; occasionnel >0.1%, >1%).
• -Système immunitaire
• -Occasionnels: Réaction anaphylactique, hypersensibilité.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Occasionnels: réaction anaphylactique.
• -Fréquents: œdème périphérique.
• -Système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (19%).
• -Fréquents: étourdissement, disgueusie, douleurs neuropathiques, tremblements, hypersomnie, hypoesthésie, paresthésie.
• +Très fréquents: œdème périphérique (12,5%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (47,9%), étourdissement (32,8%), douleurs neuropathiques (13,6%), tremblements (11%), hypoesthésie (15,7%), paresthésie (23,8%).
• +Fréquents: dysgueusie, hypersomnie.
• -Troubles oculaires
• -Fréquents: diminution du réflexe cornéen, augmentation de l'activité lacrymale.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquents: acouphène, acouphène aggravé.
• -Troubles cardiaques
• -Fréquents: tachycardie, palpitations.
• -Inconnu: arythmie cardiaque (fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachyarythmie), ischémie myocardique, insuffisance cardiaque.
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquents: bouffées congestives (10,5%).
• -Fréquents: hypertension.
• -Inconnu: hypotension.
• -Organes respiratoires
• -Fréquents: enrouement, resserrement de la gorge, toux, dyspnée, rhinopharyngite, pharyngite, augmentation des sécrétions de la gorge, rhinorrhée.
• -Occasionnels: diminution de la saturation en oxygène.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: nausées (13,7%).
• -Fréquents: diarrhées, vomissements, douleurs/gêne abdominales.
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: acné, érythèmes, prurits, rash, livedo reticularis.
• -Occasionnel: œdème angioneurotique, urticaire.
• -Inconnu: hyperhidrose.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquents: inconfort musculosquelettique, myalgie, douleurs dorsales, douleurs dans les membres, oedeme périphérique, arthralgie, tuméfaction articulaire.
• -Occasionnel: sensation de lourdeur.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Très fréquents: rigidité musculaire (17%), pyrexie (11,8%), douleur et inconfort (11,1%), fatigue (10,5%), réactions liés à la perfusion (13,7%).
• -Fréquents: fatigue aggravée, sensation de chaleur, sensation de froid, asthénie, douleurs thoraciques, oppression thoracique, syndromes grippaux, rash au point d'injection, malaises.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: augmentation de l'activité lacrymale
• +Occasionnels: diminution du réflexe cornéen.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: palpitations (18%).
• +Fréquents: fibrillation auriculaire, tachycardie.
• +Occasionnels: tachyarythmie.
• +Fréquence inconnue: extrasystoles ventriculaires, ischémie myocardique, insuffisance cardiaque.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Très fréquents: acouphènes (11,9%).
• +Fréquents: aggravation d’acouphènes.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, hypotension, bouffées congestives.
• +Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
• +Très fréquents: dyspnée (20,9%), toux (35,4%), rhinopharyngite (25,5%), pharyngite (15,1%).
• +Fréquents: enrouement, resserrement de la gorge, rhinorrhée.
• +Occasionnels: augmentation des sécrétions de la gorge. Diminution de la saturation en oxygène.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: vomissements (33,4%), diarrhées (36,3%), douleurs abdominales (21,8%), nausées (38,6%).
• +Fréquents: gêne abdominale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption (13,6%).
• +Fréquents: urticaire, acné, hyperidrose, érythèmes, prurits.
• +Occasionnels: œdème angioneurotique, livedo réticulé.
• +Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Très fréquents: arthralgie (30,2%), douleurs dans les membres (20,3%), myalgie (16,2%), douleurs dorsales (29,6%).
• +Fréquents: inconfort musculosquelettique, œdèmes périphériques, tuméfaction articulaire.
• +Occasionnels: sensation de lourdeur.
• +Maladies généralisées et troubles sur le site d’administration
• +Très fréquents: douleurs thoraciques (18,9%), rigidité musculaire (14,5%), pyrexie (28,2%), douleurs (17,4%), asthénie (14,8%), fatigue (36,6%), réactions liés à la perfusion (13,7%).
• +Fréquents: fatigue aggravée, sensation de chaleur, sensation de froid, oppression thoracique, syndromes grippaux, malaises.
• +Occasionnels: rash au point d'injection.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Description de certains effets indésirables
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• -Code ATC: A16AB03
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +A16AB03.
• +Mécanisme d’action
• -L'efficacité clinique
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• -Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés: le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
• +Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés : le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
• -Enfants et adolescents
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alfa allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes; à des adultes de sexe féminin, on a administré 0.2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• -Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas significativement différents entre les patients de sexe masculin et féminin. La demi-vie d'élimination du sang était d'environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2.66 ml/min/kg chez les hommes et de 2.10 ml/min/kg chez les femmes. Etant donné la similarité des propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alfa chez l'homme et la femme, on peut s'attendre à ce que sa distribution dans les principaux tissus et organes soit également comparable chez l'homme et la femme.
• -Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne du Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (voir «Pharmacodynamique»).
• +Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas significativement différents entre les patients de sexe masculin et féminin
• +Absorption
• +On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alfa allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes ; à des adultes de sexe féminin, on a administré 0.2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• +Distribution
• +Etant donné la similarité des propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alfa chez l'homme et la femme, on peut s'attendre à ce que sa distribution dans les principaux tissus et organes soit également comparable chez l'homme et la femme.
• +Métabolisme
• -L'agalsidase alfa est une protéine et il peut être supposé que sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle d'autres protéines, p.ex. l'hydrolyse peptidique.
• -L'élimination rénale de l'agalsidase alfa est considérée comme une voie de clairance minime, car les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas affectés par une dégradation de la fonction rénale. Puisqu'il est supposé que le métabolisme se produit par hydrolyse peptidique, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter de façon cliniquement significative les propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alfa.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination du sang était d'environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2.66 ml/min/kg chez les hommes et de 2.10 ml/min/kg chez les femmes. L’agalsidase alfa est une protéine et il peut être supposé que sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle d’autres protéines, p.ex. l’hydrolyse peptidique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Puisqu'il est supposé que le métabolisme se produit par hydrolyse peptidique, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter de façon cliniquement significative les propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alfa.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale de l'agalsidase alfa est considérée comme une voie de clairance minime, car les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas affectés par une dégradation de la fonction rénale.
• +Enfants et adolescents
• +Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne du Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (voir « Pharmacodynamique»).
• -En l'absence d'étude d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Durée de conservation
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage
• -Le médicament doit être conservé dans l'emballage original, au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• -Instruction pour l'utilisation et la manipulation
• +En l'absence d'étude d'incompatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -•Calculez la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires sur la base du poids corporel, par exemple 4 flacons seraient nécessaires pour une perfusion chez un patient de 70 kg.
• -•Diluez le volume total du concentré de Replagal requis dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion (à 0,9%). Vous devez absolument prendre garde de préserver la stérilité des solutions préparées; car Replagal ne contient aucun conservateur ni agent bactériostatique; les mesures aseptiques doivent être respectées. Après avoir dilué la solution, remuez doucement pour la mélanger mais sans l'agiter.
• -•Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion aussi tôt que possible.
• -•Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel permettant de détecter la présence de particules et de déceler une éventuelle opacification ou dyscoloration du produit.
• -•Administrez la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l'aide d'un nécessaire à intraveineuse équipé d'un filtre intégré.
• -•Replagal ne devra pas être associé à d'autres agents dans la même perfusion. La solution est à usage unique: toute solution ou produit non utilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
• +·Calculez la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires sur la base du poids corporel, par exemple 4 flacons seraient nécessaires pour une perfusion chez un patient de 70 kg.
• +·Diluez le volume total du concentré de Replagal requis dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion (à 0,9%). Vous devez absolument prendre garde de préserver la stérilité des solutions préparées; car Replagal ne contient aucun conservateur ni agent bactériostatique; les mesures aseptiques doivent être respectées. Après avoir dilué la solution, remuez doucement pour la mélanger mais sans l'agiter.
• +·Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion aussi tôt que possible.
• +·Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel permettant de détecter la présence de particules et de déceler une éventuelle opacification ou dyscoloration du produit.
• +·Administrez la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l'aide d'un nécessaire à intraveineuse équipé d'un filtre intégré.
• +·Replagal ne devra pas être associé à d'autres agents dans la même perfusion. La solution est à usage unique : toute solution ou produit non utilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -Décembre 2014.
• +Juillet 2020.